期臨床試驗方法探討課件

1探討的主要內(nèi)容：獲得I期臨床試驗批件的必需資料；I期臨床試驗方案設(shè)計必需背景資料；I期臨床試驗設(shè)計的一般原則；I期臨床試驗設(shè)計舉例；建設(shè)I期臨床基地新思路。1探討的主要內(nèi)容：獲得I期臨床試驗批件的必需資料；2獲得I期臨床試驗批件的必需資料總體原則：工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可控、臨床前安全性評價符合要求（安全劑量、DLT）。國外情況：企業(yè)自主性強、批件易得，對藥效學、藥動學資料要求不一定全。國內(nèi)情況：企業(yè)無自主性、批件難得、對所有資料要求均較全面。2獲得I期臨床試驗批件的必需資料總體原則：工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可控3申報資料SFDA要求FDA要求原料、制劑工藝中試規(guī)模，工藝穩(wěn)定工藝穩(wěn)定原料、制劑質(zhì)量標準質(zhì)量可控質(zhì)量可控藥效學研究資料機制清楚、有效機制清楚藥動學研究資料滿足I期臨床要求滿足I期臨床要求安全性評價資料滿足上市要求滿足I期臨床要求綜述資料要求高，水平低水平高臨床試驗方案要求低，可以修改。要求高，不能修改。3申報資料SFDA要求FDA要求原料、制劑工藝中試規(guī)模，工藝4I期臨床試驗方案設(shè)計必需資料藥物的綜述資料（理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、同類藥物）；臨床前藥效學資料（藥理作用）；臨床前藥動學資料（參數(shù)、代謝機制）；安全性評價資料（NOAEL、DLT等）；研究者手冊；申報的臨床試驗方案。4I期臨床試驗方案設(shè)計必需資料藥物的綜述資料（理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)5I期臨床試驗方案設(shè)計主要內(nèi)容劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐受劑量或者適合臨床給藥的安全劑量范圍；接近最大耐受劑量的多次給藥耐受性；安全劑量范圍內(nèi)的單次給藥藥動學試驗；接近臨床給藥劑量的多次給藥藥動學試驗；接近臨床給藥劑量的食物影響試驗。5I期臨床試驗方案設(shè)計主要內(nèi)容劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐受6耐受性試驗劑量爬坡起始劑量確定2006年，TGN1412Ⅰ期臨床試驗災難性意外：與T細胞上CD28受體結(jié)合,并能夠單獨激活T細胞,使T細胞增殖分化,進一步激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)。該藥物擬應用于類風濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病及白血病的治療。6名接受藥物注射的志愿者,注射后90分鐘內(nèi)都出現(xiàn)嚴重的全身炎癥反應,在輸注藥物12~16小時內(nèi)病情加重,出現(xiàn)多器官功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血而全部被轉(zhuǎn)入ICU接受治療。在接受藥物注射24小時內(nèi),志愿者們出現(xiàn)意想不到的淋巴細胞和單核細胞耗竭。6耐受性試驗劑量爬坡起始劑量確定2006年，TGN1412Ⅰ7經(jīng)搶救,6名志愿者無一例死亡,但反應最嚴重的RyanWilson,在ICU住院治療3個多月后,導致全部足趾和3個手指部分切除術(shù)。所有受試者變成大“象”人。7經(jīng)搶救,6名志愿者無一例死亡,但反應最嚴重的RyanWi單次藥動學試驗、食物影響試驗：尿酸氧化酶I期臨床試驗；病因：皮脂腺功能亢進；Cmax/μg·L-1安全性評價資料（NOAEL、DLT等）；多次給藥耐受性：1500mg，QD,7d。為什么不設(shè)計單次給藥耐受性？傳統(tǒng)起始劑量確定方法：藥動學試驗：給藥方法為每3小時1次，每次1滴，雙眼給藥，上午8：00開始給藥，共給藥5次。400mg單次給藥與多次給藥藥時曲線基本原則：綜合考慮起始劑量與藥理學活性劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動力學特征等因素；試驗餐配方：雞蛋2個，牛奶250ml，面包100g，至少1個但不限于1個劑量組；臨床前的研究表明，左旋體和外消旋體毒性接近，綜合考慮，選擇2000mg作為最大劑量。(2)在劑量di下重新評估另外3個病人該藥物擬應用于類風濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病及白血病的治療。臨床前的研究表明，左旋體和外消旋體毒性接近，綜合考慮，選擇2000mg作為最大劑量。從臨床批件解析研究目的NifeiweiluoDose8米芬維回憶道，“但是尼諾對我說‘別擔心，不會有什么事的。我去試驗這種藥，對那些患白血病的人是一種幫助’”。尼諾：“我的頭開始變得沉重起來，就像里面塞滿了石頭，很快出現(xiàn)了幻覺：各種顏色不斷地閃過，當時好像在與一個想像中的人聊天，討論一個非常美好的世界?！眴未嗡巹訉W試驗、食物影響試驗：8米芬維回憶道，“但是尼諾對我9試驗劑量僅為獼猴安全劑量的1/500；人體的記憶T細胞可能是造成TGN1412Ⅰ期臨床試驗志愿者多器官功能衰竭的關(guān)鍵因素；將記憶T細胞的表面分子CD28激活后注射到健康小鼠體內(nèi),這些細胞馬上從血液游走到多個器官內(nèi),包括腎臟、心臟和腸道。9試驗劑量僅為獼猴安全劑量的1/500；10傳統(tǒng)起始劑量確定方法：改良的Blackwell方法計算:2種動物急性毒性試驗LD50的1/600，2種動物亞急性毒性試驗中出現(xiàn)毒性劑量的1/60。以上述4種劑量中的最小劑量作為人用初試劑量(按kg體重折算)。Dollery法:采用最敏感動物最小有效量的1%～2%或同類藥物臨床治療劑量的1/10。改良的Fibonacci法:一般用于可接受一定毒性藥物的臨床試驗（如抗腫瘤藥物）以小鼠急性毒性LD50的1/100,或大動物最低毒性劑量的1/40～1/30。10傳統(tǒng)起始劑量確定方法：抗體產(chǎn)生及消失：第7、14天早上采集血樣5ml，用于測定抗尿酸氧化酶抗體。單次給藥耐受性試驗(起始劑量、遞增方案、MTD)：800mg未出現(xiàn)DLT。藥理作用：ALA-PDT同時具有有效的抑制皮脂腺的分泌、抑制毛囊口上皮細胞的角質(zhì)化、殺死毛囊內(nèi)痤瘡病原微生物等三個方面的作用。單次藥動學試驗、食物影響試驗：3n、5n、7n,此后以33%遞增；ALA-PDTⅠ期臨床試驗考慮非線性動力學時的特殊情況；根據(jù)臨床前毒性試驗數(shù)據(jù)來確定NOAEL；傳統(tǒng)起始劑量確定方法：I期臨床試驗方案設(shè)計主要內(nèi)容3n、5n、7n,此后以33%遞增；基本原則：綜合考慮起始劑量與藥理學活性劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動力學特征等因素；NifeiweiluoDose左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液I期臨床試驗；光敏劑在病灶部位的聚集、最佳起始光照時間及搽劑濃度的考察:(5%、10%、20%，給藥后不同時間，417±10nm照射下采集用藥部位的熒光圖像)。ALA-PDTⅠ期臨床試驗選擇最佳動物種屬的NOAEL；全身安全性：給藥劑量遠低于口服給藥劑量。400mg單次給藥與多次給藥藥時曲線建設(shè)I期臨床基地新思路。OSI-930I期臨床試驗。接近最大耐受劑量的多次給藥耐受性；11根據(jù)NOAEL計算人體起始劑量：根據(jù)臨床前毒性試驗數(shù)據(jù)來確定NOAEL；選擇最佳動物種屬的NOAEL；將NOAEL換算成人等效劑量(HED)；利用安全系數(shù)計算最大推薦起始劑量(MRSD)：MRSD=HED/SF,SF一般取值為10，但可根據(jù)不同的情況增加或降低。綜合考慮藥理學作用，修訂MRSD?？贵w產(chǎn)生及消失：第7、14天早上采集血樣5ml，用于測定抗尿12高風險產(chǎn)品的人體起始劑量的計算：確定MABEL（MinimalAnticipatedBiologicalLevel）；選擇更加保險的安全因子；與NOAEL法確定的MRSD進行比較；選擇最低的劑量水平。

12高風險產(chǎn)品的人體起始劑量的計算：13抗腫瘤藥物的人體起始劑量的計算：綜合考慮非臨床藥效、毒理、和藥動學/毒動學的研究結(jié)果；保證給藥劑量大于有效劑量，低于中毒劑量；盡量不要使過多的受試者長時間暴露于無效劑量。

13抗腫瘤藥物的人體起始劑量的計算：14劑量遞增方案Fibonacci法基本原則：綜合考慮起始劑量與藥理學活性劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動力學特征等因素；遞增方案：1n、2n、3.3n、5n、7n,此后以33%遞增；最大劑量的估計：(1)動物長期毒性試驗中毒劑量的的l/10。(2)動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/5～l/2。注意點：（1）從小劑量組到大劑量組逐步進行（2）每位受試者只用一種劑量。14劑量遞增方案Fibonacci法15MTD確定傳統(tǒng)3+3法：將選定劑量組中的最低劑量di作為試驗起始劑量,每次安排3個病人進入試驗,并按下面方式進行劑量的增加:(1)評估劑量di下的3個病人如果沒有出現(xiàn)中毒現(xiàn)象,則增加到下一個劑量di+1

。如果出現(xiàn)中毒現(xiàn)象,但中毒人數(shù)≤1人,則執(zhí)行第2步;否則,停止試驗且推薦di-1為MTD.(2)在劑量di下重新評估另外3個病人如果總中毒人數(shù)≤2人,則增加到下一個劑量di+1;否則,停止試驗且推薦di-1為MTD.15MTD確定傳統(tǒng)3+3法：16多次給藥耐受性試驗設(shè)計考慮接近MTD劑量；考慮預計的II期臨床最大給藥劑量；考慮藥動學的線性范圍。ParametersNifeiweiluoDose200mg400mg800mgCmax/μg·L-174.44±55.05213.26±115.40901.98±542.23t1/2/h3.85±1.625.99±3.417.36±2.62AUC0-t/μg·h·L-1286.53±235.31893.28±618.684329.30±2979.24MRT0-∞/h4.49±1.326.31±2.796.96±1.61Ke/h-10.216±0.0980.169±0.1250.104±0.0316多次給藥耐受性試驗設(shè)計考慮接近MTD劑量；Paramet17200mg單次給藥與多次給藥藥時曲線17200mg單次給藥與多次給藥藥時曲線18400mg單次給藥與多次給藥藥時曲線18400mg單次給藥與多次給藥藥時曲線19單次給藥藥動學試驗設(shè)計劑量范圍包含預計的II期臨床試驗劑量范圍，最大劑量接近MTD；以1、2、3或者1、2、4遞增劑量，最少3個劑量組，但不限于3個劑量組；參考耐受性試驗中的藥動學預試結(jié)果；考慮劑量范圍內(nèi)線性動力學評價。19單次給藥藥動學試驗設(shè)計劑量范圍包含預計的II期臨床試驗劑20多次給藥藥動學試驗考慮與預計的II期臨床試驗劑量及給藥方法相適應；至少1個但不限于1個劑量組；考慮非線性動力學時的特殊情況；考慮導致藥動學參數(shù)可能與單次給藥藥動學參數(shù)差異的因素。20多次給藥藥動學試驗考慮與預計的II期臨床試驗劑量及給藥方21食物影響試驗及其他考慮與預計的II期臨床試驗劑量及給藥方法相適應；考慮藥物的BCS；考慮對II期臨床試驗藥動學的建議。考慮試驗餐與標準餐；21食物影響試驗及其他考慮與預計的II期臨床試驗劑量及給藥方受試者入選問題（人群：為什么I期沒有選擇化療后高尿酸血癥患者？排除高敏體質(zhì)）；多次給藥耐受性：1500mg，QD,7d。最大劑量的估計：(1)動物長期毒性試驗中毒劑量的的l/10。藥動學：靜脈注射給藥前以及給藥后1、2、4、6、8、14、16、24小時，第2、3天每天早上8時及晚上20時采集血樣5mL，用于測定血漿尿酸及尿酸氧化酶活性。藥動學試驗：給藥方法為每3小時1次，每次1滴，雙眼給藥，上午8：00開始給藥，共給藥5次。機制：ALA進入毛囊，轉(zhuǎn)變?yōu)樵策鳬X，在與皮脂有親和力聚集，在合適的光照下，產(chǎn)生新生態(tài)氧。注意點：（1）從小劑量組到大劑量組逐步進行（2）每位受試者只用一種劑量。Cmax/μg·L-1劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐受劑量或者適合臨床給藥的安全劑量范圍；最大劑量的估計：(1)動物長期毒性試驗中毒劑量的的l/10。將選定劑量組中的最低劑量di作為試驗起始劑量,每次安排3個病人進入試驗,并按下面方式進行劑量的增加:OSI-930I期臨床試驗。病因：皮脂腺功能亢進；0h、3h采集血樣6ml。光照波長（不同波長光，穿透力不同）？AUC0-t/μg·h·L-1高風險產(chǎn)品的人體起始劑量的計算：用藥后避光時間的考察：給藥后，病灶部位及血液中原卟啉濃度回到正常水平時間。微生物的異常生長引起炎癥反應，導致紅腫化膿等現(xiàn)象。病因：皮脂腺功能亢進；多次給藥耐受性試驗設(shè)計微生物的異常生長引起炎癥反應，導致紅腫化膿等現(xiàn)象。22餐名配方1配方2配方3早餐雞蛋1個肉絲面100g（干）小白菜100g雞蛋1個肉絲粉100g（干）大白菜100g雞蛋1個肉絲面100g（干）菠菜100g午餐烤雞翅100g青椒炒肉100g家常豆腐100g炒包菜100g米飯100g（干）紅燒魚塊100g花菜炒肉100g芹菜香干100g炒小白菜100g米飯100g（干）燒雞腿100g雪里紅炒肉100g雞蛋西紅柿100炒大白菜100g米飯100g（干）晚餐紅燒牛肉100g花菜炒肉100g醋熘土豆絲100g清炒小白菜100g米飯100g（干）紅燒雞塊100g芹菜炒肉100g炒大白菜100g炒四季豆100g米飯100g（干）紅燒魚塊100g青椒炒肉100g紅燒豆腐100g醋熘藕片100g米飯100g（干）試驗餐配方：雞蛋2個，牛奶250ml，面包100g，標準餐配方表：受試者入選問題（人群：為什么I期沒有選擇化療后高尿酸血癥患者23I期臨床試驗設(shè)計舉例尼非韋羅I期臨床試驗；左奧硝唑片I期臨床試驗；注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉I期臨床試驗；左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液I期臨床試驗；鹽酸氨基乙酰丙酸搽劑光動力療法Ⅰ期臨床試驗；尿酸氧化酶I期臨床試驗；OSI-930I期臨床試驗。23I期臨床試驗設(shè)計舉例尼非韋羅I期臨床試驗；24尼非韋羅I期臨床試驗單次給藥耐受性試驗(起始劑量、遞增方案、MTD)：800mg未出現(xiàn)DLT。藥動學預試驗：800mg組在給藥前和后0.5,1,2,3,4h抽取靜脈血3mL。24尼非韋羅I期臨床試驗單次給藥耐受性試驗(起始劑量、遞增方25單次藥動學試驗、食物影響試驗：25單次藥動學試驗、食物影響試驗：26多次給藥耐受性及藥動學試驗：DLT為：心臟毒性（心電圖異常改變）、肝臟毒性（ALT、AST升高）、高甘油三酯血癥（血甘油三酯升高）。400mg組，5人6次心電圖異常，為DLT，且藥物累積超過800mg單次給藥。結(jié)束試驗。

400mg單次給藥與多次給藥藥時曲線200mg單次給藥與多次給藥藥時曲線26多次給藥耐受性及藥動學試驗：400mg單次給藥與多次給27左奧硝唑片I期臨床試驗單次給藥耐受性試驗：組號12345遞增比例起始量100%100%50%33%每人單次劑量（mg）250500100015002000受試者數(shù)68886奧硝唑的臨床用量單次口服可達1.5g，靜滴每次可達0.5-1.0g，每12小時1次，治療嚴重阿米巴痢疾和阿米巴朧腫：成人口服，每日1g，連用5－60日不等，由此可知，奧硝唑的安全性較好。臨床前的研究表明，左旋體和外消旋體毒性接近，綜合考慮，選擇2000mg作為最大劑量。27左奧硝唑片I期臨床試驗單次給藥耐受性試驗：組號1234528多次給藥耐受性：1500mg，QD,7d。單次給藥藥動學試驗：多次給藥藥動學試驗：500mg28多次給藥耐受性：1500mg，QD,7d。500mg29食物影響試驗：29食物影響試驗：30注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉I期臨床試驗單次給藥耐受性試驗多次給藥耐受性試驗組號1234多次遞增比例起始量100%100%33%每人單次劑量（g）12343受試者數(shù)8+28+28+28+28+230注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉I期臨床試驗單次給藥耐受性試驗31藥動學試驗單次給藥CTX多次給藥CTX31藥動學試驗單次給藥CTX多次給藥CTX32單次給藥TAZ多次給藥TAZ32單次給藥TAZ多次給藥TAZ33食物影響試驗（未設(shè)計）藥物相互作用試驗33食物影響試驗（未設(shè)計）藥物的綜述資料（理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、同類藥物）；尿酸氧化酶I期臨床試驗盡量不要使過多的受試者長時間暴露于無效劑量。光照波長（不同波長光，穿透力不同）？劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐受劑量或者適合臨床給藥的安全劑量范圍；高風險產(chǎn)品的人體起始劑量的計算：考慮非線性動力學時的特殊情況；考慮藥動學的線性范圍。為什么沒有劑量遞增（劑量或者給藥次數(shù)遞增）？毛囊皮脂腺導管角化過度，毛囊口變小或堵塞，皮脂分泌排泄不暢淤積在毛囊口，形成粉刺；抗體產(chǎn)生及消失：第7、14天早上采集血樣5ml，用于測定抗尿酸氧化酶抗體。Dollery法:采用最敏感動物最小有效量的1%～2%或同類藥物臨床治療劑量的1/10。尿酸氧化酶I期臨床試驗；機制：ALA進入毛囊，轉(zhuǎn)變?yōu)樵策鳬X，在與皮脂有親和力聚集，在合適的光照下，產(chǎn)生新生態(tài)氧?？紤]劑量范圍內(nèi)線性動力學評價。(2)在劑量di下重新評估另外3個病人病因：皮脂腺功能亢進；MTD確定：傳統(tǒng)3+3，國外相同產(chǎn)品臨床給藥劑量的2倍預設(shè)為MTD。多次給藥耐受性：1500mg，QD,7d。確定MABEL（MinimalAnticipatedBiologicalLevel）；病因：皮脂腺功能亢進；最大劑量的估計：(1)動物長期毒性試驗中毒劑量的的l/10。34左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液I期臨床試驗從臨床批件解析研究目的藥物的綜述資料（理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、同類藥物）；34左氧氟沙星氯35如何保證安全有效性全身安全性：給藥劑量遠低于口服給藥劑量。局部刺激性：需要重點考察。局部無關(guān)藥理作用：激素的升眼壓作用。全身藥理作用：眼部吸收可否達到足夠的全身藥理作用濃度。35如何保證安全有效性36耐受性試驗：單眼給藥。給藥方法為每3小時1次，每次1滴，單眼給藥，另一側(cè)給予安慰劑，上午8：00開始給藥，共給藥5次。連續(xù)給藥7天。記錄眼部刺激反應及生命體征，每天最后一次給藥后利用非接觸性眼壓計測定眼壓。為什么沒有劑量遞增（劑量或者給藥次數(shù)遞增）？為什么不設(shè)計單次給藥耐受性？為什么連續(xù)給藥7天？為什么要測眼壓？36耐受性試驗：單眼給藥。給藥方法為每3小時1次，每次1滴，37藥動學試驗：給藥方法為每3小時1次，每次1滴，雙眼給藥，上午8：00開始給藥，共給藥5次。連續(xù)給藥7天。第7天每次給藥前采集血樣6ml，最后1次給藥后0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、3h采集血樣6ml。記錄眼部刺激反應及生命體征，每天最后一次給藥后利用非接觸性眼壓計測定眼壓。為什么藥動學設(shè)計與其他藥物不同？為什么要雙眼給藥？

37藥動學試驗：給藥方法為每3小時1次，每次1滴，雙眼給藥，38ALA-PDTⅠ期臨床試驗治療痤瘡基本原理：病因：皮脂腺功能亢進；毛囊皮脂腺導管角化過度，毛囊口變小或堵塞，皮脂分泌排泄不暢淤積在毛囊口，形成粉刺；微生物的異常生長引起炎癥反應，導致紅腫化膿等現(xiàn)象。藥理作用：ALA-PDT同時具有有效的抑制皮脂腺的分泌、抑制毛囊口上皮細胞的角質(zhì)化、殺死毛囊內(nèi)痤瘡病原微生物等三個方面的作用。機制：ALA進入毛囊，轉(zhuǎn)變?yōu)樵策鳬X，在與皮脂有親和力聚集，在合適的光照下，產(chǎn)生新生態(tài)氧。38ALA-PDTⅠ期臨床試驗治療痤瘡基本原理：393940ALA-PDTⅠ期臨床試驗批件解析：40ALA-PDTⅠ期臨床試驗批件解析：考慮導致藥動學參數(shù)可能與單次給藥藥動學參數(shù)差異的因素。0h、3h采集血樣6ml。光敏劑在病灶部位的聚集、最佳起始光照時間及搽劑濃度的考察:(5%、10%、20%，給藥后不同時間，417±10nm照射下采集用藥部位的熒光圖像)。微生物的異常生長引起炎癥反應，導致紅腫化膿等現(xiàn)象。藥動學試驗：給藥方法為每3小時1次，每次1滴，雙眼給藥，上午8：00開始給藥，共給藥5次。接近臨床給藥劑量的食物影響試驗。左奧硝唑片I期臨床試驗；注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉I期臨床試驗；(2)動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/5～l/2。400mg單次給藥與多次給藥藥時曲線受試者入選問題（人群：為什么I期沒有選擇化療后高尿酸血癥患者？排除高敏體質(zhì)）；安全劑量范圍內(nèi)的單次給藥藥動學試驗；抗腫瘤藥物的人體起始劑量的計算：基本原則：綜合考慮起始劑量與藥理學活性劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動力學特征等因素；起始劑量及遞增方案：0.病因：皮脂腺功能亢進；考慮藥動學的線性范圍。為什么不設(shè)計單次給藥耐受性？考慮導致藥動學參數(shù)可能與單次給藥藥動學參數(shù)差異的因素。人體的記憶T細胞可能是造成TGN1412Ⅰ期臨床試驗志愿者多器官功能衰竭的關(guān)鍵因素；注意點：（1）從小劑量組到大劑量組逐步進行（2）每位受試者只用一種劑量。3n、5n、7n,此后以33%遞增；41擬解決問題：給藥劑量安全性問題：產(chǎn)生毒性原因。光照波長（不同波長光，穿透力不同）？如何搽藥（搽藥濃度、搽藥時間、避光時間）？治療時光劑量問題（什么強度的光強度刺激性小，但是療效好）？考慮導致藥動學參數(shù)可能與單次給藥藥動學參數(shù)差異的因素。41擬42試驗設(shè)計：光敏劑在病灶部位的聚集、最佳起始光照時間及搽劑濃度的考察:(5%、10%、20%，給藥后不同時間，417±10nm照射下采集用藥部位的熒光圖像)。用藥后避光時間的考察：給藥后，病灶部位及血液中原卟啉濃度回到正常水平時間。ALA-PDT治療的安全性、耐受性評價及初步療效評價：照射總劑量分別為20J/cm2（8例）、40J/cm2（8例）、60J/cm2（8例）、80J/cm2（8例），每2周照射1次，共4次。42試驗設(shè)計：434344444545464647尿酸氧化酶I期臨床試驗批件解析：47尿酸氧化酶I期臨床試驗批件解析：48受試者入選問題（人群：為什么I期沒有選擇化療后高尿酸血癥患者？排除高敏體質(zhì)）；藥效評判標準（酶活性、血尿酸濃度、尿尿酸濃度）；抗體產(chǎn)生；注意事項（過敏問題）。48受試者入選問題（人群：為什么I期沒有選擇化療后高尿酸血癥49單次給藥耐受性：健康自愿者；起始劑量及遞增方案：0.05mg/kg（1/6治療劑量）、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg及0.4mg/kg；MTD確定：傳統(tǒng)3+3，國外相同產(chǎn)品臨床給藥劑量的2倍預設(shè)為MTD。

多次給藥耐受性：沒有設(shè)計。49單次給藥耐受性：50單次給藥藥動學試驗：藥動學：單次給藥前以及給藥后1、2、4、6、8、14、16、24小時，第2、3天每天早上8時及晚上20時采集血樣5mL，用于測定血漿尿酸及尿酸氧化酶活性；抗體產(chǎn)生及消失：第7、14天早上采集血樣5ml，用于測定抗尿酸氧化酶抗體。

多次給藥藥動學：沒有設(shè)計。50單次給藥藥動學試驗：51患者單次給藥耐受性試驗及初步療效評價：受試者：6例腫瘤化療后高尿酸患者參與試驗。劑量設(shè)計:給藥劑量為健康自愿者試驗中無DLT最高劑量。藥動學：靜脈注射給藥前以及給藥后1、2、4、6、8、14、16、24小時，第2、3天每天早上8時及晚上20時采集血樣5mL，用于測定血漿尿酸及尿酸氧化酶活性?？贵w產(chǎn)生及消失：第7、14天早上采集血樣5ml，用于測定抗尿酸氧化酶抗體。

51患者單次給藥耐受性試驗及初步療效評價：52I期臨床試驗方案設(shè)計主要內(nèi)容劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐受劑量或者適合臨床給藥的安全劑量范圍；接近最大耐受劑量的多次給藥耐受性；安全劑量范圍內(nèi)的單次給藥藥動學試驗；接近臨床給藥劑量的多次給藥藥動學試驗；接近臨床給藥劑量的食物影響試驗。52I期臨床試驗方案設(shè)計主要內(nèi)容劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐注意點：（1）從小劑量組到大劑量組逐步進行（2）每位受試者只用一種劑量。至少1個但不限于1個劑量組；最大劑量的估計：(1)動物長期毒性試驗中毒劑量的的l/10。多次給藥耐受性試驗設(shè)計考慮非線性動力學時的特殊情況；考慮非線性動力學時的特殊情況；劑量設(shè)計:給藥劑量為健康自愿者試驗中無DLT最高劑量。安全劑量范圍內(nèi)的單次給藥藥動學試驗；光敏劑在病灶部位的聚集、最佳起始光照時間及搽劑濃度的考察:(5%、10%、20%，給藥后不同時間，417±10nm照射下采集用藥部位的熒光圖像)。最大劑量的估計：(1)動物長期毒性試驗中毒劑量的的l/10?？紤]藥動學的線性范圍。與NOAEL法確定的MRSD進行比較；基本原則：綜合考慮起始劑量與藥理學活性劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動力學特征等因素；尿酸氧化酶I期臨床試驗；最大劑量的估計：(1)動物長期毒性試驗中毒劑量的的l/10。安全性評價資料（NOAEL、DLT等）；多次給藥耐受性：1500mg，QD,7d?？紤]藥動學的線性范圍。病因：皮脂腺功能亢進；該藥物擬應用于類風濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病及白血病的治療。基本原則：綜合考慮起始劑量與藥理學活性劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動力學特征等因素；高風險產(chǎn)品的人體起始劑量的計算：53劑量遞增方案Fibonacci法基本原則：綜合考慮起始劑量與藥理學活性劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動力學特征等因素；遞增方案：1n、2n、3.3n、5n、7n,此后以33%遞增；最大劑量的估計：(1)動物長期毒性試驗中毒劑量的的l/10。(2)動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/5～l/2。注意點：（1）從小劑量組到大劑量組逐步進行（2）每位受試者只用一種劑量。注意點：（1）從小劑量組到大劑量組逐步進行（2）每位受試54多次給藥耐受性試驗設(shè)計考慮接近MTD劑量；考慮預計的II期臨床最大給藥劑量；考慮藥動學的線性范圍。ParametersNifeiweiluoDose200mg400mg800mgCmax/μg·L-174.44±55.05213.26±115.40901.98±542.23t1/2/h3.85±1.625.99±3.417.36±2.62AUC0-t/μg·h·L-1286.53±235.31893.28±618.684329.30±2979.24MRT0-∞/h4.49±1.326.31±2.796.96±1.61Ke/h-10.216±0.0980.169±0.1250.104±0.0354多次給藥耐受性試驗設(shè)計考慮接近MTD劑量；Paramet55多次給藥藥動學試驗考慮與預計的II期臨床試驗劑量及給藥方法相適應；至少1個但不限于1個劑量組；考慮非線性動力學時的特殊情況；考慮導致藥動學參數(shù)可能與單次給藥藥動學參數(shù)差異的因素。55多次給藥藥動學試驗考慮與預計的II期臨床試驗劑量及給藥方56I期臨床試驗設(shè)計舉例尼非韋羅I期臨床試驗；左奧硝唑片I期臨床試驗；注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉I期臨床試驗；左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液I期臨床試驗；鹽酸氨基乙酰丙酸搽劑光動力療法Ⅰ期臨床試驗；尿酸氧化酶I期臨床試驗；OSI-930I期臨床試驗。56I期臨床試驗設(shè)計舉例尼非韋羅I期臨床試驗；57單次給藥TAZ多次給藥TAZ57單次給藥TAZ多次給藥TAZ58ALA-PDTⅠ期臨床試驗治療痤瘡基本原理：病因：皮脂腺功能亢進；毛囊皮脂腺導管角化過度，毛囊口變小或堵塞，皮脂分泌排泄不暢淤積在毛囊口，形成粉刺；微生物的異常生長引起炎癥反應，導致紅腫化膿等現(xiàn)象。藥理作用：ALA-PDT同時具有有效的抑制皮脂腺的分泌、抑制毛囊口上皮細胞的角質(zhì)化、殺死毛囊內(nèi)痤瘡病原微生物等三個方面的作用。機制：ALA進入毛囊，轉(zhuǎn)變?yōu)樵策鳬X，在與皮脂有親和力聚集，在合適的光照下，產(chǎn)生新生態(tài)氧。58ALA-PDTⅠ期臨床試驗治療痤瘡基本原理：將記憶T細胞的表面分子CD28激活后注射到健康小鼠體內(nèi),這些細胞馬上從血液游走到多個器官內(nèi),包括腎臟、心臟和腸道。試驗餐配方：雞蛋2個，牛奶250ml，面包100g，(2)動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/5～l/2。改良的Blackwell方法計算:2種動物急性毒性試驗LD50的1/600，2種動物亞急性毒性試驗中出現(xiàn)毒性劑量的1/60。該藥物擬應用于類風濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病及白血病的治療。病因：皮脂腺功能亢進；將NOAEL換算成人等效劑量(HED)；尼諾：“我的頭開始變得沉重起來，就像里面塞滿了石頭，很快出現(xiàn)了幻覺：各種顏色不斷地閃過，當時好像在與一個想像中的人聊天，討論一個非常美好的世界。機制：ALA進入毛囊，轉(zhuǎn)變?yōu)樵策鳬X，在與皮脂有親和力聚集，在合適的光照下，產(chǎn)生新生態(tài)氧。NifeiweiluoDose起始劑量及遞增方案：0.多次給藥耐受性：1500mg，QD,7d。OSI-930I期臨床試驗。Fibonacci法藥動學預試驗：800mg組在給藥前和后0.考慮非線性動力學時的特殊情況；米芬維回憶道，“但是尼諾對我說‘別擔心，不會有什么事的。單次給藥耐受性試驗(起始劑量、遞增方案、MTD)：800mg未出現(xiàn)DLT。尿酸氧化酶I期臨床試驗；5,1,2,3,4h抽取靜脈血3mL。0h、3h采集血樣6ml?？紤]非線性動力學時的特殊情況；考慮藥動學的線性范圍。Cmax/μg·L-1與NOAEL法確定的MRSD進行比較；NifeiweiluoDose劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐受劑量或者適合臨床給藥的安全劑量范圍；光敏劑在病灶部位的聚集、最佳起始光照時間及搽劑濃度的考察:(5%、10%、20%，給藥后不同時間，417±10nm照射下采集用藥部位的熒光圖像)。微生物的異常生長引起炎癥反應，導致紅腫化膿等現(xiàn)象。光敏劑在病灶部位的聚集、最佳起始光照時間及搽劑濃度的考察:(5%、10%、20%，給藥后不同時間，417±10nm照射下采集用藥部位的熒光圖像)?？紤]藥動學的線性范圍。NifeiweiluoDose高風險產(chǎn)品的人體起始劑量的計算：試驗餐配方：雞蛋2個，牛奶250ml，面包100g，微生物的異常生長引起炎癥反應，導致紅腫化膿等現(xiàn)象。第7天每次給藥前采集血樣6ml，最后1次給藥后0.I期臨床試驗方案設(shè)計主要內(nèi)容用藥后避光時間的考察：給藥后，病灶部位及血液中原卟啉濃度回到正常水平時間。病因：皮脂腺功能亢進；抗腫瘤藥物的人體起始劑量的計算：多次給藥耐受性試驗設(shè)計Fibonacci法最大劑量的估計：(1)動物長期毒性試驗中毒劑量的的l/10?；驹瓌t：綜合考慮起始劑量與藥理學活性劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動力學特征等因素；微生物的異常生長引起炎癥反應，導致紅腫化膿等現(xiàn)象?；驹瓌t：綜合考慮起始劑量與藥理學活性劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動力學特征等因素；尿酸氧化酶I期臨床試驗；Cmax/μg·L-1光照波長（不同波長光，穿透力不同）？注意點：（1）從小劑量組到大劑量組逐步進行（2）每位受試者只用一種劑量。NifeiweiluoDose抗體產(chǎn)生及消失：第7、14天早上采集血樣5ml，用于測定抗尿酸氧化酶抗體。光敏劑在病灶部位的聚集、最佳起始光照時間及搽劑濃度的考察:(5%、10%、20%，給藥后不同時間，417±10nm照射下采集用藥部位的熒光圖像)。最大劑量的估計：(1)動物長期毒性試驗中毒劑量的的l/10?？紤]與預計的II期臨床試驗劑量及給藥方法相適應；AUC0-t/μg·h·L-1光照波長（不同波長光，穿透力不同）？將NOAEL換算成人等效劑量(HED)；機制：ALA進入毛囊，轉(zhuǎn)變?yōu)樵策鳬X，在與皮脂有親和力聚集，在合適的光照下，產(chǎn)生新生態(tài)氧。將NOAEL換算成人等效劑量(HED)；Fibonacci法抗體產(chǎn)生及消失：第7、14天早上采集血樣5ml，用于測定抗尿酸氧化酶抗體。確定MABEL（MinimalAnticipatedBiologicalLevel）；保證給藥劑量大于有效劑量，低于中毒劑量；ALA-PDTⅠ期臨床試驗OSI-930I期臨床試驗。59試驗設(shè)計：光敏劑在病灶部位的聚集、最佳起始光照時間及搽劑濃度的考察:(5%、10%、20%，給藥后不同時間，417±10nm照射下采集用藥部位的熒光圖像)。用藥后避光時間的考察：給藥后，病灶部位及血液中原卟啉濃度回到正常水平時間。ALA-PDT治療的安全性、耐受性評價及初步療效評價：照射總劑量分別為20J/cm2（8例）、40J/cm2（8例）、60J/cm2（8例）、80J/cm2（8例），每2周照射1次，共4次。將記憶T細胞的表面分子CD28激活后注射到健康小鼠體內(nèi),這些60探討的主要內(nèi)容：獲得I期臨床試驗批件的必需資料；I期臨床試驗方案設(shè)計必需背景資料；I期臨床試驗設(shè)計的一般原則；I期臨床試驗設(shè)計舉例；建設(shè)I期臨床基地新思路。1探討的主要內(nèi)容：獲得I期臨床試驗批件的必需資料；61獲得I期臨床試驗批件的必需資料總體原則：工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可控、臨床前安全性評價符合要求（安全劑量、DLT）。國外情況：企業(yè)自主性強、批件易得，對藥效學、藥動學資料要求不一定全。國內(nèi)情況：企業(yè)無自主性、批件難得、對所有資料要求均較全面。2獲得I期臨床試驗批件的必需資料總體原則：工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可控62申報資料SFDA要求FDA要求原料、制劑工藝中試規(guī)模，工藝穩(wěn)定工藝穩(wěn)定原料、制劑質(zhì)量標準質(zhì)量可控質(zhì)量可控藥效學研究資料機制清楚、有效機制清楚藥動學研究資料滿足I期臨床要求滿足I期臨床要求安全性評價資料滿足上市要求滿足I期臨床要求綜述資料要求高，水平低水平高臨床試驗方案要求低，可以修改。要求高，不能修改。3申報資料SFDA要求FDA要求原料、制劑工藝中試規(guī)模，工藝63I期臨床試驗方案設(shè)計必需資料藥物的綜述資料（理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、同類藥物）；臨床前藥效學資料（藥理作用）；臨床前藥動學資料（參數(shù)、代謝機制）；安全性評價資料（NOAEL、DLT等）；研究者手冊；申報的臨床試驗方案。4I期臨床試驗方案設(shè)計必需資料藥物的綜述資料（理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)64I期臨床試驗方案設(shè)計主要內(nèi)容劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐受劑量或者適合臨床給藥的安全劑量范圍；接近最大耐受劑量的多次給藥耐受性；安全劑量范圍內(nèi)的單次給藥藥動學試驗；接近臨床給藥劑量的多次給藥藥動學試驗；接近臨床給藥劑量的食物影響試驗。5I期臨床試驗方案設(shè)計主要內(nèi)容劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐受65耐受性試驗劑量爬坡起始劑量確定2006年，TGN1412Ⅰ期臨床試驗災難性意外：與T細胞上CD28受體結(jié)合,并能夠單獨激活T細胞,使T細胞增殖分化,進一步激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)。該藥物擬應用于類風濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病及白血病的治療。6名接受藥物注射的志愿者,注射后90分鐘內(nèi)都出現(xiàn)嚴重的全身炎癥反應,在輸注藥物12~16小時內(nèi)病情加重,出現(xiàn)多器官功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血而全部被轉(zhuǎn)入ICU接受治療。在接受藥物注射24小時內(nèi),志愿者們出現(xiàn)意想不到的淋巴細胞和單核細胞耗竭。6耐受性試驗劑量爬坡起始劑量確定2006年，TGN1412Ⅰ66經(jīng)搶救,6名志愿者無一例死亡,但反應最嚴重的RyanWilson,在ICU住院治療3個多月后,導致全部足趾和3個手指部分切除術(shù)。所有受試者變成大“象”人。7經(jīng)搶救,6名志愿者無一例死亡,但反應最嚴重的RyanWi單次藥動學試驗、食物影響試驗：尿酸氧化酶I期臨床試驗；病因：皮脂腺功能亢進；Cmax/μg·L-1安全性評價資料（NOAEL、DLT等）；多次給藥耐受性：1500mg，QD,7d。為什么不設(shè)計單次給藥耐受性？傳統(tǒng)起始劑量確定方法：藥動學試驗：給藥方法為每3小時1次，每次1滴，雙眼給藥，上午8：00開始給藥，共給藥5次。400mg單次給藥與多次給藥藥時曲線基本原則：綜合考慮起始劑量與藥理學活性劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動力學特征等因素；試驗餐配方：雞蛋2個，牛奶250ml，面包100g，至少1個但不限于1個劑量組；臨床前的研究表明，左旋體和外消旋體毒性接近，綜合考慮，選擇2000mg作為最大劑量。(2)在劑量di下重新評估另外3個病人該藥物擬應用于類風濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病及白血病的治療。臨床前的研究表明，左旋體和外消旋體毒性接近，綜合考慮，選擇2000mg作為最大劑量。從臨床批件解析研究目的NifeiweiluoDose67米芬維回憶道，“但是尼諾對我說‘別擔心，不會有什么事的。我去試驗這種藥，對那些患白血病的人是一種幫助’”。尼諾：“我的頭開始變得沉重起來，就像里面塞滿了石頭，很快出現(xiàn)了幻覺：各種顏色不斷地閃過，當時好像在與一個想像中的人聊天，討論一個非常美好的世界?！眴未嗡巹訉W試驗、食物影響試驗：8米芬維回憶道，“但是尼諾對我68試驗劑量僅為獼猴安全劑量的1/500；人體的記憶T細胞可能是造成TGN1412Ⅰ期臨床試驗志愿者多器官功能衰竭的關(guān)鍵因素；將記憶T細胞的表面分子CD28激活后注射到健康小鼠體內(nèi),這些細胞馬上從血液游走到多個器官內(nèi),包括腎臟、心臟和腸道。9試驗劑量僅為獼猴安全劑量的1/500；69傳統(tǒng)起始劑量確定方法：改良的Blackwell方法計算:2種動物急性毒性試驗LD50的1/600，2種動物亞急性毒性試驗中出現(xiàn)毒性劑量的1/60。以上述4種劑量中的最小劑量作為人用初試劑量(按kg體重折算)。Dollery法:采用最敏感動物最小有效量的1%～2%或同類藥物臨床治療劑量的1/10。改良的Fibonacci法:一般用于可接受一定毒性藥物的臨床試驗（如抗腫瘤藥物）以小鼠急性毒性LD50的1/100,或大動物最低毒性劑量的1/40～1/30。10傳統(tǒng)起始劑量確定方法：抗體產(chǎn)生及消失：第7、14天早上采集血樣5ml，用于測定抗尿酸氧化酶抗體。單次給藥耐受性試驗(起始劑量、遞增方案、MTD)：800mg未出現(xiàn)DLT。藥理作用：ALA-PDT同時具有有效的抑制皮脂腺的分泌、抑制毛囊口上皮細胞的角質(zhì)化、殺死毛囊內(nèi)痤瘡病原微生物等三個方面的作用。單次藥動學試驗、食物影響試驗：3n、5n、7n,此后以33%遞增；ALA-PDTⅠ期臨床試驗考慮非線性動力學時的特殊情況；根據(jù)臨床前毒性試驗數(shù)據(jù)來確定NOAEL；傳統(tǒng)起始劑量確定方法：I期臨床試驗方案設(shè)計主要內(nèi)容3n、5n、7n,此后以33%遞增；基本原則：綜合考慮起始劑量與藥理學活性劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動力學特征等因素；NifeiweiluoDose左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液I期臨床試驗；光敏劑在病灶部位的聚集、最佳起始光照時間及搽劑濃度的考察:(5%、10%、20%，給藥后不同時間，417±10nm照射下采集用藥部位的熒光圖像)。ALA-PDTⅠ期臨床試驗選擇最佳動物種屬的NOAEL；全身安全性：給藥劑量遠低于口服給藥劑量。400mg單次給藥與多次給藥藥時曲線建設(shè)I期臨床基地新思路。OSI-930I期臨床試驗。接近最大耐受劑量的多次給藥耐受性；70根據(jù)NOAEL計算人體起始劑量：根據(jù)臨床前毒性試驗數(shù)據(jù)來確定NOAEL；選擇最佳動物種屬的NOAEL；將NOAEL換算成人等效劑量(HED)；利用安全系數(shù)計算最大推薦起始劑量(MRSD)：MRSD=HED/SF,SF一般取值為10，但可根據(jù)不同的情況增加或降低。綜合考慮藥理學作用，修訂MRSD。抗體產(chǎn)生及消失：第7、14天早上采集血樣5ml，用于測定抗尿71高風險產(chǎn)品的人體起始劑量的計算：確定MABEL（MinimalAnticipatedBiologicalLevel）；選擇更加保險的安全因子；與NOAEL法確定的MRSD進行比較；選擇最低的劑量水平。

12高風險產(chǎn)品的人體起始劑量的計算：72抗腫瘤藥物的人體起始劑量的計算：綜合考慮非臨床藥效、毒理、和藥動學/毒動學的研究結(jié)果；保證給藥劑量大于有效劑量，低于中毒劑量；盡量不要使過多的受試者長時間暴露于無效劑量。

13抗腫瘤藥物的人體起始劑量的計算：73劑量遞增方案Fibonacci法基本原則：綜合考慮起始劑量與藥理學活性劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動力學特征等因素；遞增方案：1n、2n、3.3n、5n、7n,此后以33%遞增；最大劑量的估計：(1)動物長期毒性試驗中毒劑量的的l/10。(2)動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/5～l/2。注意點：（1）從小劑量組到大劑量組逐步進行（2）每位受試者只用一種劑量。14劑量遞增方案Fibonacci法74MTD確定傳統(tǒng)3+3法：將選定劑量組中的最低劑量di作為試驗起始劑量,每次安排3個病人進入試驗,并按下面方式進行劑量的增加:(1)評估劑量di下的3個病人如果沒有出現(xiàn)中毒現(xiàn)象,則增加到下一個劑量di+1

。如果出現(xiàn)中毒現(xiàn)象,但中毒人數(shù)≤1人,則執(zhí)行第2步;否則,停止試驗且推薦di-1為MTD.(2)在劑量di下重新評估另外3個病人如果總中毒人數(shù)≤2人,則增加到下一個劑量di+1;否則,停止試驗且推薦di-1為MTD.15MTD確定傳統(tǒng)3+3法：75多次給藥耐受性試驗設(shè)計考慮接近MTD劑量；考慮預計的II期臨床最大給藥劑量；考慮藥動學的線性范圍。ParametersNifeiweiluoDose200mg400mg800mgCmax/μg·L-174.44±55.05213.26±115.40901.98±542.23t1/2/h3.85±1.625.99±3.417.36±2.62AUC0-t/μg·h·L-1286.53±235.31893.28±618.684329.30±2979.24MRT0-∞/h4.49±1.326.31±2.796.96±1.61Ke/h-10.216±0.0980.169±0.1250.104±0.0316多次給藥耐受性試驗設(shè)計考慮接近MTD劑量；Paramet76200mg單次給藥與多次給藥藥時曲線17200mg單次給藥與多次給藥藥時曲線77400mg單次給藥與多次給藥藥時曲線18400mg單次給藥與多次給藥藥時曲線78單次給藥藥動學試驗設(shè)計劑量范圍包含預計的II期臨床試驗劑量范圍，最大劑量接近MTD；以1、2、3或者1、2、4遞增劑量，最少3個劑量組，但不限于3個劑量組；參考耐受性試驗中的藥動學預試結(jié)果；考慮劑量范圍內(nèi)線性動力學評價。19單次給藥藥動學試驗設(shè)計劑量范圍包含預計的II期臨床試驗劑79多次給藥藥動學試驗考慮與預計的II期臨床試驗劑量及給藥方法相適應；至少1個但不限于1個劑量組；考慮非線性動力學時的特殊情況；考慮導致藥動學參數(shù)可能與單次給藥藥動學參數(shù)差異的因素。20多次給藥藥動學試驗考慮與預計的II期臨床試驗劑量及給藥方80食物影響試驗及其他考慮與預計的II期臨床試驗劑量及給藥方法相適應；考慮藥物的BCS；考慮對II期臨床試驗藥動學的建議?？紤]試驗餐與標準餐；21食物影響試驗及其他考慮與預計的II期臨床試驗劑量及給藥方受試者入選問題（人群：為什么I期沒有選擇化療后高尿酸血癥患者？排除高敏體質(zhì)）；多次給藥耐受性：1500mg，QD,7d。最大劑量的估計：(1)動物長期毒性試驗中毒劑量的的l/10。藥動學：靜脈注射給藥前以及給藥后1、2、4、6、8、14、16、24小時，第2、3天每天早上8時及晚上20時采集血樣5mL，用于測定血漿尿酸及尿酸氧化酶活性。藥動學試驗：給藥方法為每3小時1次，每次1滴，雙眼給藥，上午8：00開始給藥，共給藥5次。機制：ALA進入毛囊，轉(zhuǎn)變?yōu)樵策鳬X，在與皮脂有親和力聚集，在合適的光照下，產(chǎn)生新生態(tài)氧。注意點：（1）從小劑量組到大劑量組逐步進行（2）每位受試者只用一種劑量。Cmax/μg·L-1劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐受劑量或者適合臨床給藥的安全劑量范圍；最大劑量的估計：(1)動物長期毒性試驗中毒劑量的的l/10。將選定劑量組中的最低劑量di作為試驗起始劑量,每次安排3個病人進入試驗,并按下面方式進行劑量的增加:OSI-930I期臨床試驗。病因：皮脂腺功能亢進；0h、3h采集血樣6ml。光照波長（不同波長光，穿透力不同）？AUC0-t/μg·h·L-1高風險產(chǎn)品的人體起始劑量的計算：用藥后避光時間的考察：給藥后，病灶部位及血液中原卟啉濃度回到正常水平時間。微生物的異常生長引起炎癥反應，導致紅腫化膿等現(xiàn)象。病因：皮脂腺功能亢進；多次給藥耐受性試驗設(shè)計微生物的異常生長引起炎癥反應，導致紅腫化膿等現(xiàn)象。81餐名配方1配方2配方3早餐雞蛋1個肉絲面100g（干）小白菜100g雞蛋1個肉絲粉100g（干）大白菜100g雞蛋1個肉絲面100g（干）菠菜100g午餐烤雞翅100g青椒炒肉100g家常豆腐100g炒包菜100g米飯100g（干）紅燒魚塊100g花菜炒肉100g芹菜香干100g炒小白菜100g米飯100g（干）燒雞腿100g雪里紅炒肉100g雞蛋西紅柿100炒大白菜100g米飯100g（干）晚餐紅燒牛肉100g花菜炒肉100g醋熘土豆絲100g清炒小白菜100g米飯100g（干）紅燒雞塊100g芹菜炒肉100g炒大白菜100g炒四季豆100g米飯100g（干）紅燒魚塊100g青椒炒肉100g紅燒豆腐100g醋熘藕片100g米飯100g（干）試驗餐配方：雞蛋2個，牛奶250ml，面包100g，標準餐配方表：受試者入選問題（人群：為什么I期沒有選擇化療后高尿酸血癥患者82I期臨床試驗設(shè)計舉例尼非韋羅I期臨床試驗；左奧硝唑片I期臨床試驗；注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉I期臨床試驗；左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液I期臨床試驗；鹽酸氨基乙酰丙酸搽劑光動力療法Ⅰ期臨床試驗；尿酸氧化酶I期臨床試驗；OSI-930I期臨床試驗。23I期臨床試驗設(shè)計舉例尼非韋羅I期臨床試驗；83尼非韋羅I期臨床試驗單次給藥耐受性試驗(起始劑量、遞增方案、MTD)：800mg未出現(xiàn)DLT。藥動學預試驗：800mg組在給藥前和后0.5,1,2,3,4h抽取靜脈血3mL。24尼非韋羅I期臨床試驗單次給藥耐受性試驗(起始劑量、遞增方84單次藥動學試驗、食物影響試驗：25單次藥動學試驗、食物影響試驗：85多次給藥耐受性及藥動學試驗：DLT為：心臟毒性（心電圖異常改變）、肝臟毒性（ALT、AST升高）、高甘油三酯血癥（血甘油三酯升高）。400mg組，5人6次心電圖異常，為DLT，且藥物累積超過800mg單次給藥。結(jié)束試驗。

400mg單次給藥與多次給藥藥時曲線200mg單次給藥與多次給藥藥時曲線26多次給藥耐受性及藥動學試驗：400mg單次給藥與多次給86左奧硝唑片I期臨床試驗單次給藥耐受性試驗：組號12345遞增比例起始量100%100%50%33%每人單次劑量（mg）250500100015002000受試者數(shù)68886奧硝唑的臨床用量單次口服可達1.5g，靜滴每次可達0.5-1.0g，每12小時1次，治療嚴重阿米巴痢疾和阿米巴朧腫：成人口服，每日1g，連用5－60日不等，由此可知，奧硝唑的安全性較好。臨床前的研究表明，左旋體和外消旋體毒性接近，綜合考慮，選擇2000mg作為最大劑量。27左奧硝唑片I期臨床試驗單次給藥耐受性試驗：組號1234587多次給藥耐受性：1500mg，QD,7d。單次給藥藥動學試驗：多次給藥藥動學試驗：500mg28多次給藥耐受性：1500mg，QD,7d。500mg88食物影響試驗：29食物影響試驗：89注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉I期臨床試驗單次給藥耐受性試驗多次給藥耐受性試驗組號1234多次遞增比例起始量100%100%33%每人單次劑量（g）12343受試者數(shù)8+28+28+28+28+230注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉I期臨床試驗單次給藥耐受性試驗90藥動學試驗單次給藥CTX多次給藥CTX31藥動學試驗單次給藥CTX多次給藥CTX91單次給藥TAZ多次給藥TAZ32單次給藥TAZ多次給藥TAZ92食物影響試驗（未設(shè)計）藥物相互作用試驗33食物影響試驗（未設(shè)計）藥物的綜述資料（理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、同類藥物）；尿酸氧化酶I期臨床試驗盡量不要使過多的受試者長時間暴露于無效劑量。光照波長（不同波長光，穿透力不同）？劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐受劑量或者適合臨床給藥的安全劑量范圍；高風險產(chǎn)品的人體起始劑量的計算：考慮非線性動力學時的特殊情況；考慮藥動學的線性范圍。為什么沒有劑量遞增（劑量或者給藥次數(shù)遞增）？毛囊皮脂腺導管角化過度，毛囊口變小或堵塞，皮脂分泌排泄不暢淤積在毛囊口，形成粉刺；抗體產(chǎn)生及消失：第7、14天早上采集血樣5ml，用于測定抗尿酸氧化酶抗體。Dollery法:采用最敏感動物最小有效量的1%～2%或同類藥物臨床治療劑量的1/10。尿酸氧化酶I期臨床試驗；機制：ALA進入毛囊，轉(zhuǎn)變?yōu)樵策鳬X，在與皮脂有親和力聚集，在合適的光照下，產(chǎn)生新生態(tài)氧?？紤]劑量范圍內(nèi)線性動力學評價。(2)在劑量di下重新評估另外3個病人病因：皮脂腺功能亢進；MTD確定：傳統(tǒng)3+3，國外相同產(chǎn)品臨床給藥劑量的2倍預設(shè)為MTD。多次給藥耐受性：1500mg，QD,7d。確定MABEL（MinimalAnticipatedBiologicalLevel）；病因：皮脂腺功能亢進；最大劑量的估計：(1)動物長期毒性試驗中毒劑量的的l/10。93左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液I期臨床試驗從臨床批件解析研究目的藥物的綜述資料（理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、同類藥物）；34左氧氟沙星氯94如何保證安全有效性全身安全性：給藥劑量遠低于口服給藥劑量。局部刺激性：需要重點考察。局部無關(guān)藥理作用：激素的升眼壓作用。全身藥理作用：眼部吸收可否達到足夠的全身藥理作用濃度。35如何保證安全有效性95耐受性試驗：單眼給藥。給藥方法為每3小時1次，每次1滴，單眼給藥，另一側(cè)給予安慰劑，上午8：00開始給藥，共給藥5次。連續(xù)給藥7天。記錄眼部刺激反應及生命體征，每天最后一次給藥后利用非接觸性眼壓計測定眼壓。為什么沒有劑量遞增（劑量或者給藥次數(shù)遞增）？為什么不設(shè)計單次給藥耐受性？為什么連續(xù)給藥7天？為什么要測眼壓？36耐受性試驗：單眼給藥。給藥方法為每3小時1次，每次1滴，96藥動學試驗：給藥方法為每3小時1次，每次1滴，雙眼給藥，上午8：00開始給藥，共給藥5次。連續(xù)給藥7天。第7天每次給藥前采集血樣6ml，最后1次給藥后0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、3h采集血樣6ml。記錄眼部刺激反應及生命體征，每天最后一次給藥后利用非接觸性眼壓計測定眼壓。為什么藥動學設(shè)計與其他藥物不同？為什么要雙眼給藥？

37藥動學試驗：給藥方法為每3小時1次，每次1滴，雙眼給藥，97ALA-PDTⅠ期臨床試驗治療痤瘡基本原理：病因：皮脂腺功能亢進；毛囊皮脂腺導管角化過度，毛囊口變小或堵塞，皮脂分泌排泄不暢淤積在毛囊口，形成粉刺；微生物的異常生長引起炎癥反應，導致紅腫化膿等現(xiàn)象。藥理作用：ALA-PDT同時具有有效的抑制皮脂腺的分泌、抑制毛囊口上皮細胞的角質(zhì)化、殺死毛囊內(nèi)痤瘡病原微生物等三個方面的作用。機制：ALA進入毛囊，轉(zhuǎn)變?yōu)樵策鳬X，在與皮脂有親和力聚集，在合適的光照下，產(chǎn)生新生態(tài)氧。38ALA-PDTⅠ期臨床試驗治療痤瘡基本原理：983999ALA-PDTⅠ期臨床試驗批件解析：40ALA-PDTⅠ期臨床試驗批件解析：考慮導致藥動學參數(shù)可能與單次給藥藥動學參數(shù)差異的因素。0h、3h采集血樣6ml。光敏劑在病灶部位的聚集、最佳起始光照時間及搽劑濃度的考察:(5%、10%、20%，給藥后不同時間，417±10nm照射下采集用藥部位的熒光圖像)。微生物的異常生長引起炎癥反應，導致紅腫化膿等現(xiàn)象。藥動學試驗：給藥方法為每3小時1次，每次1滴，雙眼給藥，上午8：00開始給藥，共給藥5次。接近臨床給藥劑量的食物影響試驗。左奧硝唑片I期臨床試驗；注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉I期臨床試驗；(2)動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/5～l/2。400mg單次給藥與多次給藥藥時曲線受試者入選問題（人群：為什么I期沒有選擇化療后高尿酸血癥患者？排除高敏體質(zhì)）；安全劑量范圍內(nèi)的單次給藥藥動學試驗；抗腫瘤藥物的人體起始劑量的計算：基本原則：綜合考慮起始劑量與藥理學活性劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動力學特征等因素；起始劑量及遞增方案：0.病因：皮脂腺功能亢進；考慮藥動學的線性范圍。為什么不設(shè)計單次給藥耐受性？考慮導致藥動學參數(shù)可能與單次給藥藥動學參數(shù)差異的因素。人體的記憶T細胞可能是造成TGN1412Ⅰ期臨床試驗志愿者多器官功能衰竭的關(guān)鍵因素；注意點：（1）從小劑量組到大劑量組逐步進行（2）每位受試者只用一種劑量。3n、5n、7n,此后以33%遞增；100擬解決問題：給藥劑量安全性問題：產(chǎn)生毒性原因。光照波長（不同波長光，穿透力不同）？如何搽藥（搽藥濃度、搽藥時間、避光時間）？治療時光劑量問題（什么強度的光強度刺激性小，但是療效好）？考慮導致藥動學參數(shù)可能與單次給藥藥動學參數(shù)差異的因素。41擬101試驗設(shè)計：光敏劑在病灶部位的聚集、最佳起始光照時間及搽劑濃度的考察:(5%、10%、20%，給藥后不同時間，417±10nm照射下采集用藥部位的熒光圖像)。用藥后避光時間的考察：給藥后，病灶部位及血液中原卟啉濃度回到正常水平時間。ALA-PDT治療的安全性、耐受性評價及初步療效評價：照射總劑量分別為20J/cm2（8例）、40J/cm2（8例）、60J/cm2（8例）、80J/cm2（8例），每2周照射1次，共4次。42試驗設(shè)計：10243103441044510546106尿酸氧化酶I期臨床試驗批件解析：47尿酸氧化酶I期臨床試驗批件解析：107受試者入選問題（人群：為什么I期沒有選擇化療后高尿酸血癥患者？排除高敏體質(zhì)）；藥效評判標準（酶活性、血尿酸濃度、尿尿酸濃度）；抗體產(chǎn)生；注意事項（過敏問題）。48受試者入選問題（人群：為什么I期沒有選擇化療后高尿酸血癥108單次給藥耐受性：健康自愿者；起始劑量及遞增方案：0.05mg/kg（1/6治療劑量）、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg及0.4mg/kg；MTD確定：傳統(tǒng)3+3，國外相同產(chǎn)品臨床給藥劑量的2倍預設(shè)為MTD。

多次給藥耐受性：沒有設(shè)計。49單次給藥耐受性：109單次給藥藥動學試驗：藥動學：單次給藥前以及給藥后1、2、4、6、8、14、16、24小時，第2、3天每天早上8時及晚上20時采集血樣5mL，用于測定血漿尿酸及尿酸氧化酶活性；抗體產(chǎn)生及消失：第7、14天早上采集血樣5ml，用于測定抗尿酸氧化酶抗體。

多次給藥藥動學：沒有設(shè)計。50單次給藥藥動學試驗：110患者單次給藥耐受性試驗及初步療效評價：受試者：6例腫瘤化療后高尿酸患者參與試驗。劑量設(shè)計:給藥劑量為健康自愿者試驗中無DLT最高劑量。藥動學：靜脈注射給藥前以及給藥后1、2、4、6、8、14、16、24小時，第2、3天每天早上8時及晚上20時采集血樣5mL，用于測定血漿尿酸及尿酸氧化酶活性。抗體產(chǎn)生及消失：第7、14天早上采集血樣5ml，用于測定抗尿酸氧化酶抗體。

51患者單次給藥耐受性試驗及初步療效評價：111I期臨床試驗方案設(shè)計主要內(nèi)容劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐受劑量或者適合臨床給藥的安全劑量范圍；接近最大耐受劑量的多次給藥耐受性；安全劑量范圍內(nèi)的單次給藥藥動學試驗；接近臨床給藥劑量的多次給藥藥動學試驗；接近臨床給藥劑量的食物影響試驗。52I期臨床試驗方案設(shè)計主要內(nèi)容劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐注意點：（1）從小劑量組到大劑量組逐步進行（2）每位受試者只用一種劑量。至少1個但不限于1個劑量組；最大劑量的估計：(1)動物長期毒性試驗中毒劑量的的l/10。多次給藥耐受性試驗設(shè)計考慮非線性動力學時的特殊情況；考慮非線性動力學時的特殊情況；劑量設(shè)計:給藥劑量為健康自愿者試驗中無DLT最高劑量。安全劑量范圍內(nèi)的單次給藥藥動學試驗；光敏劑在病灶部位的聚集、最佳起始光照時間及搽劑濃度的考察:(5%、10%、20%，給藥后不同時間，417±10nm照射下采集用藥部位的熒光圖像)。最大劑量的估計：(1)動物長期毒性試驗中毒劑量的的l/10?？紤]藥動學的線性范圍。與NOAEL法確定的MRSD進行比較；基本原則：綜合考慮起始劑量與藥理學活性劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動力學特征等因素；尿酸氧化酶I期臨床試驗；最大劑量的估計：(1)動物長期毒性試驗中毒劑量的的l/10。安全性評價資料（NOAEL、DLT等）；多次給藥耐受性：1500mg，QD,7d?？紤]藥動學的線性范圍。病因：皮脂腺功能亢進；該藥物擬應用于類風濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病及白血病的治療?；驹瓌t：綜合考慮起始劑量與藥理學活性劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動力學特征等因素；高風險產(chǎn)品的人體起始劑量的計算：112劑量遞增方案Fibonacci法基本原則：綜合考慮起始劑量與藥理學活性劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動力學特征等因素；遞增方案：1n、2n、3.3n、5n、7n,此后以33%遞增；最大劑量的估計：(1)動物長期毒性試驗中毒劑量的的l/10。(2)動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/5～l/2。注意點：（1）從小劑量組到大劑量組逐步進行（2）每位受試者只用一種劑量。注意點：（1）從小劑量組到大劑量組逐步進行（2）每位受試113多次給藥耐受性試驗設(shè)計考慮接近MTD劑量；考慮預計的II期臨床最大給藥劑量；考慮藥動學的線性范圍。ParametersNifeiweiluoDose200mg400mg800mgCmax/μg·L-174.44±55.05213.26±115.40901.98±542.23t1/2/h3.85±