新藥研發(fā)中藥理毒理的技術(shù)要求國家審評中心

新藥研發(fā)中藥理

毒理研究的技術(shù)要求

程魯榕

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

（僅代表個人觀點）

一、概述二、資料的基本要求三、問題與對策四、新藥評價的基本思路主要內(nèi)容

一、概述

藥理毒理在新藥研究中的地位藥理毒理與其它研究的關(guān)系新藥研究的特點

一、概述

為藥學(xué)研究提供生物學(xué)支持

為臨床研究提供參考依據(jù)決定進(jìn)入臨床研究的重要依據(jù)之一一、概述藥理毒理在新藥研究中的地位1

用于或擬用于改變或探查生理系統(tǒng)或病理狀態(tài)下，對使用者有利的物質(zhì)或產(chǎn)品?！淠康氖菫榱碎_發(fā)具有治療效益（有效性）和極少副作用（毒性）的新產(chǎn)品。

WHO的藥物定義

藥理、毒理、藥學(xué)、臨床之間的關(guān)系密切藥理毒理與藥學(xué)

建立在藥學(xué)研究的基礎(chǔ)上

藥學(xué)影響因素：純度、理化特性、劑型等質(zhì)量控制：工藝、質(zhì)控和標(biāo)準(zhǔn)等

藥理與毒理

藥理通常先于毒理研究

毒理試驗設(shè)計必須依據(jù)藥效劑量

一、概述藥理毒理與其它研究的關(guān)系2

藥理毒理與臨床

藥理毒理研究必須了解擬臨床用藥情況

-為臨床研究提供必不可少的依據(jù)-可依臨床需要，隨時配合進(jìn)行研究

評價新藥的安全、有效最終在臨床一、概述藥理毒理與其它研究的關(guān)系2

風(fēng)險大、周期長、投入大（藥物、動物、人力等）一、概述新藥研究的特點3

復(fù)雜性和多學(xué)科交叉性動物與人的種屬差異

動物研究的可參考性和局限性對臨床療效和安全的預(yù)測性涉及多學(xué)科的研究

對藥學(xué)、藥理和臨床的了解一、概述新藥研究的特點3根據(jù)臨床床研究進(jìn)進(jìn)程，可可分階段段研究、、申報I-II期臨床床：滿足I期期臨床周周期的急急毒、亞亞急性、、安全藥藥理遺傳毒性性（部分分生殖毒毒性）作用機制制III期期臨床：：支持III期臨臨床研究究周期的的長期毒毒性繼續(xù)II期開始始的生殖殖毒性研研究致癌研究究（大、、小鼠約約3年的的研究））作用機制制一、概述述新藥研究究的特點點3二、申申報資料料的基本要要求基本原則申報藥理理毒理研研究涉及及的項目目新藥評價價的核心心化藥、生生物制品品、中藥藥申報技技術(shù)要點點藥理試驗驗設(shè)計要要點毒理試驗驗設(shè)計要要點資料的整整理二、申報報資料的的基本要要求圍繞新藥藥評價的的核心內(nèi)內(nèi)容盡量提供供能基本本保證受受試者安全有有效或?qū)L(fēng)降到到最低的的試驗資資料二、申申報資料料的基本本要求基本原則則原則16、藥藥理毒理理研究資資料綜述述。17、主主要藥效效學(xué)試驗驗資料及及文獻(xiàn)資資料。18、、一般般藥理理研究究的試試驗資資料及及文獻(xiàn)獻(xiàn)資料料。19、、急性性毒性性試驗驗資料料及文文獻(xiàn)資資料。。20、、長期期毒性性試驗驗資料料及文文獻(xiàn)資資料。。21、、過敏敏性（（局部部、全全身和和光敏敏毒性性）、、溶血血性和和局部部（血血管、、皮膚、、粘膜膜、肌肌肉等等）刺刺激性性等主主要與與局部部、全全身給給藥相相關(guān)的特殊殊安全全性試試驗研研究和和文獻(xiàn)獻(xiàn)資料料。22、、復(fù)方方制劑劑中多多種成成份藥藥效、、毒性性、藥藥代動動力學(xué)學(xué)相互互影響響的試試驗資料料及文文獻(xiàn)資資料。。23、、致突突變試試驗資資料及及文獻(xiàn)獻(xiàn)資料料。24、、生殖殖毒性性試驗驗資料料及文文獻(xiàn)資資料。。25、、致癌癌試驗驗資料料及文文獻(xiàn)資資料。。26、、依賴賴性試試驗資資料及及文獻(xiàn)獻(xiàn)資料料。27、、動物物藥代代動力力學(xué)試試驗資資料及及文獻(xiàn)獻(xiàn)資料料。二、申申報報資料料的基基本要要求-涉涉及的的項目目：化化藥藥理毒毒理研研究申申報資資料項項目〖新新藥評評價的的核心心〗〗↑↑↑↑↑毒理理學(xué)學(xué)藥藥理理學(xué)學(xué)藥學(xué)學(xué)（臨床床安全全性））（（臨床床藥理理學(xué)））安全有效質(zhì)量可可控有效或或高于于有效效是是否否有效效吸吸收劑劑量對對主要要生理理為為何何有效效分分布系系統(tǒng)的的影響響（（協(xié)同同、相相加））轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化、、排泄泄其其它藥藥理作作用量量效關(guān)關(guān)系體體內(nèi)內(nèi)變化化規(guī)律律發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)新用用途時時效關(guān)關(guān)系優(yōu)優(yōu)選選給藥藥方案案毒毒理理研究究參考考作作用用機理理臨臨床合合理用用藥毒毒理研研究參參考藥藥理理毒理理研究究（（組組方的的必要要性））（（指指導(dǎo)與與參考考）藥理學(xué)學(xué)一般/安全全藥理理學(xué)主要藥藥效學(xué)學(xué)藥代動動力學(xué)學(xué)----------------------------------------------------------致癌性性遺傳毒毒性生殖毒毒性局局部部耐受受性、、過敏敏、依賴性性、免免疫毒毒性光敏和和其它它試驗驗等了解毒毒性反反應(yīng)劑劑量、、時間間、強強度、、癥狀狀、靶靶器官官及可可逆性性等，，為臨床床方案案提供供參考考、預(yù)預(yù)測出出現(xiàn)的的毒性性反應(yīng)應(yīng)，制制訂臨臨床防防護(hù)措施、、保證證受試試者用用藥安安全毒理學(xué)學(xué)局部用用藥毒毒性全身用用藥毒毒性急性毒毒性長期毒毒性特殊毒毒性目的法規(guī)的的原則則性指導(dǎo)原原則的的局限限性科學(xué)技技術(shù)發(fā)發(fā)展與與認(rèn)知水平平的提提高二、申申報報資料料的基基本要要求明確共共性與與不同同、避避免漏漏項，，保證證資料料的可可評價價性申報的的種類類中藥、、化學(xué)學(xué)藥品品、新新生物物制品品、新新輔料料藥物的的類別別試驗？？文獻(xiàn)獻(xiàn)資料料？用藥特特點靜脈、、局部部給藥藥特殊情情況考慮藥藥物特特點,依專專業(yè)知知識和和要求求增減減-改改鹽、、改劑劑型、、復(fù)方方、人人群二、申申報報資料料的基基本要要求注意不不同類類別的的某些些技術(shù)術(shù)要點點中藥、、化學(xué)學(xué)藥和和生物物制品品的要要求差差別（（試驗驗/文文獻(xiàn)））需根據(jù)據(jù)具體體情況況要求求-化化藥可可不進(jìn)進(jìn)行試試驗：：不改改變給給藥途途徑的的劑型型：膠膠囊-片劑；；大-小針針（除除注射射劑安安全試試驗））-給給藥途途徑改改變，，如局局部-全身身、肌肌注注-靜靜脈，，可能能需進(jìn)行藥藥代、、毒性性等試試驗-改改變酸酸根、、堿基基、特特殊劑劑型的的毒性性研究究依情情況定定-中中藥局局部外外用，，不含含毒性性藥材材，一一般可可不進(jìn)進(jìn)行長長毒，，但應(yīng)注注意局局部刺刺激、、過敏敏，光光敏。。如果果出現(xiàn)現(xiàn)全身身毒性性、應(yīng)考慮慮長毒毒二、申申報報資料料的基基本要要求二、申申報報資料料的基基本要要求化藥、、生物物制品品、中中藥申報技技術(shù)要要點簡簡介總結(jié)了了藥品品注冊冊管理理的經(jīng)經(jīng)驗借鑒了了國際際藥品品注冊冊管理理要求求針對了了藥品品注冊冊面臨臨的新新問題題結(jié)合了了我國國醫(yī)藥藥發(fā)展展的實實際情情況考慮了了科學(xué)學(xué)性、、可操操作性性、前前瞻性性仍需要要與時時俱進(jìn)進(jìn)新頒布布的藥藥品注注冊管管理辦辦法化學(xué)藥藥品申申報技術(shù)要要點簡簡介二、申申報報資料料的基基本要要求-化化學(xué)藥藥品需要進(jìn)進(jìn)行藥藥理毒毒理試試驗-創(chuàng)創(chuàng)新新藥注冊分分類1：未未在國國內(nèi)外外上市市銷售售的藥藥品（1））通過過合成成或者者半合合成的的方法法制得得的原原料藥藥及其制制劑；；（2））天然然物質(zhì)質(zhì)中提提取或或者通通過發(fā)發(fā)酵提提取的的新的的有效單單體及及其制制劑；；（3））用拆拆分或或者合合成等等方法法制得得的已已知藥藥物中中的光學(xué)學(xué)異構(gòu)構(gòu)體及及其制制劑；；（4））由已已上市市銷售售的多多組份份藥物物制備備為較較少組組份的藥藥物；；（5））新新的復(fù)復(fù)方制制劑。?；瘜W(xué)藥藥品：：以主要要藥效效為例例，了了解基基本思思路主要藥藥效試試驗有有特殊殊說明明-改改途途徑、、改鹽鹽注冊分分類2：改變變給藥藥途徑徑且尚尚未在在國內(nèi)內(nèi)外上上市銷銷售的的制劑劑。注冊分分類4：改變變已上上市銷銷售鹽鹽類藥藥物的的酸根根、堿堿基（（或者者金屬屬元素素），，但不不改變變其藥藥理作作用的的原料料藥及及其制制劑。證明改改變后后藥效效比原原藥品品更具具有優(yōu)優(yōu)越性性--比比較主主要藥藥效學(xué)學(xué)試驗驗化學(xué)藥藥品：：以主要要藥效效為例例，了了解基基本思思路可以用用文獻(xiàn)獻(xiàn)綜述述代替替藥效效試驗驗-有有條件件限制制注冊分分類3：已在在國外外上市市銷售售但尚尚未在在國內(nèi)內(nèi)上市市銷售的的藥品品，包包括：：（1））在國外外上市市銷售售的原原料藥藥及其其制劑劑；（2））在國外外上市市銷售售的復(fù)復(fù)方制制劑；；（3））改變給給藥途途徑并并已在在國外外上市市銷售售的制制劑。。替代的的理由由--制制劑劑完全全仿制制如果輔輔料改改動---有效效和安安全的的影響響（生生物利利用度度，毒毒性））？化學(xué)藥藥品：：以主要要藥效效為例例，了了解基基本思思路不要求求提供供藥效試試驗-有有條件件限制制注冊分分類5：改變變國內(nèi)內(nèi)已上上市銷銷售藥藥品的的劑型型，但但不改改變給給藥途途徑的的制劑劑。注冊分分類6：已有有國家家藥品品標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的原原料藥藥或者者制劑劑。注重考考慮處處方組組成、、安全全范圍圍、工工藝如改變變輔料料？1）生生物利利用度度較低低明明顯顯提高高2）作作用強強度高高的藥藥療療效或或安全全化學(xué)藥藥品：：以主要要藥效效為例例，了了解基基本思思路原則：：創(chuàng)新藥藥物進(jìn)進(jìn)行常常規(guī)的的研究究改變途途徑或或結(jié)構(gòu)構(gòu)，側(cè)側(cè)重比比較研研究屬注冊冊分類類1中中“用用拆分分或合合成等等方法法制得得的已已知藥藥物中中的光光學(xué)異異構(gòu)體體及其其制劑劑”報報送消消旋體體與單單一異異構(gòu)體體比較較研究究屬注冊冊分類類1中中的““新的的復(fù)方方制劑劑”，，需增增加拆拆方比比較研研究有的分分類盡盡管不不要求求試驗驗，但但特殊殊情況況（如如輔料料改變變）建建議進(jìn)進(jìn)行比比較研研究化學(xué)藥藥品：：以主要要藥效效為例例，了了解基基本思思路注冊分分類1：-明明確了了對毒毒代動動力學(xué)學(xué)的要要求-光光學(xué)異異構(gòu)體體：消消旋體體與單單一異異構(gòu)體體的比比較毒毒理學(xué)學(xué)（急急毒））。根根據(jù)消消旋體體安全全可能能需提提供單單一異異構(gòu)體體3個個月內(nèi)內(nèi)或其其它毒毒性（（如生生殖毒毒性））注冊冊分分類類2：：首首創(chuàng)創(chuàng)改改途途徑徑，，必必要要時時與與原原途途徑徑比比較較PK、、局局部部毒毒性性或或長長毒毒注冊冊分分類類3：：境境外外上上市市改改途途徑徑，，應(yīng)應(yīng)重重視視輔輔料料對對吸吸收收或或毒毒性性影影響響，，必必要要時時進(jìn)進(jìn)行行PK或或相相關(guān)關(guān)毒毒性性化藥藥毒毒理理、、藥藥代代研研究究增增加加的的技技術(shù)術(shù)要要求求注冊冊分分類類4：：改酸酸根根、、堿堿基基（（或或者者金金屬屬元元素素））與與已已上上市市藥藥比比較較PK、、一一般般藥藥理理和和急急毒毒，，以以反反映映差差異異；；必必要要時時提提供供長長毒毒和和其其它它藥藥理理毒毒理理研研究究。。注冊冊分分類類5：：速、、緩緩、、控控釋釋制制劑劑應(yīng)應(yīng)與與普普通通制制劑劑（（最最好好為為原原發(fā)發(fā)廠廠家家產(chǎn)產(chǎn)品品））比比較較單單或或多多次次給給藥藥的的PK化藥藥毒毒理理、、藥藥代代研研究究增增加加的的技技術(shù)術(shù)要要求求生物物制制品品藥理理毒毒理理學(xué)學(xué)研研究究的的特殊殊性性與與考考慮慮要要點點二、、申申報報資資料料的的基基本本要要求求-生生物物制制品品（1））多肽肽、、蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)大大分分子子物物質(zhì)質(zhì)（2））產(chǎn)品品結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)與與活活性性（3））生產(chǎn)產(chǎn)的的特特殊殊性性-不同同的的制制備備方方法法（4））質(zhì)質(zhì)量量控控制制的的特特殊殊性性（5））種種屬屬的的特特異異性性與與免免疫疫原原性性（6））生生物物制制品品無無仿仿制制品品種種生物物制制品品某某些些特特殊殊的的考考慮慮基本本原原則則治療療用用生生物物制制品品涉涉及及面面廣廣，，需需個個案案處處理理、、科學(xué)學(xué)設(shè)設(shè)計計，，必必要要時時與與藥藥審審部部門門溝溝通通--涉涉及及15項項分分類類。。--特特殊殊情情況況：：注注冊冊分分類類7、、10、、15：：側(cè)側(cè)重重比比較較研研究究（必必要要時時：：PK））--結(jié)結(jié)合合質(zhì)質(zhì)量量研研究究（（活活性性檢檢測測）），，有有充充分分依依據(jù)據(jù)證證實實一致致可可申申請請減減免免研研究究。。生物物制制品品藥藥理理毒毒理理研研究究的的技技術(shù)術(shù)要要點點主要要藥藥效效學(xué)學(xué)研研究究--15項項分分類類的的急急毒毒、、長長毒毒基基本本要要求求--特特殊殊情情況況：：注冊冊分分類類7、、10、、15（（仿仿已已上上市市或或制制備備方方法法不不同同、、有國國家家標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)））：：一一種種相相關(guān)關(guān)動動物物、、1月月長長毒毒（（含含一一般般藥藥理理））注冊冊分分類類2、、15（（單單抗抗和和有有國國家家標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)））：：視視情情況況注冊冊分分類類8、、13、、14（（微微生生態(tài)態(tài)、、改改劑劑型型、、改改途途徑徑））：：有有條條件件的的申申請請減減免免某某些些項項目目，，應(yīng)應(yīng)結(jié)結(jié)合合其其它它研研究究并并保保證證安安全全。。毒理理研研究究生物物制制品品藥藥理理毒毒理理研研究究的的技技術(shù)術(shù)要要點點中藥藥藥理理毒毒理理學(xué)學(xué)研研究究的的特殊殊性性與與考考慮慮要要點點二、、申申報報資資料料的的基基本本要要求求-中中藥藥藥理理毒毒理理綜綜述述資資料料傳統(tǒng)統(tǒng)中中藥藥復(fù)復(fù)方方制制劑劑可可以以免免藥藥理理毒毒理理局部部用用藥藥、、注注射射制制劑劑安安全全性性藥代代動動力力學(xué)學(xué)強調(diào)調(diào)了了中中藥藥的的多多樣樣性性和和復(fù)復(fù)雜雜性性，，應(yīng)應(yīng)結(jié)結(jié)合合品品種種特特點點進(jìn)進(jìn)行行必必要要的的研研究究。。申申請請減減免免應(yīng)應(yīng)充充分分說說明明理理由由。新增增加加和和明明確確的的中中藥藥管管理理和和技技術(shù)術(shù)內(nèi)內(nèi)容容注冊冊分分類類1““未未在在國國內(nèi)內(nèi)上上市市銷銷售售的的中中藥藥、、天天然然藥藥物物中中提提取取的的有有效效成成分分及及其其制制劑劑””藥理理毒毒理理方方面面要要求求同同化化學(xué)學(xué)一一類類藥藥注冊冊分分類類2“未未在在國國內(nèi)內(nèi)上上市市銷銷售售的的來來源源于于植植物物、、動動物物、、礦礦物物等等藥藥用用物物質(zhì)質(zhì)制制成成的的制制劑劑””和和注注冊冊分分類類4“未未在在國國內(nèi)內(nèi)上上市市銷銷售售的的中中藥藥材材、、新新的的藥藥用用部部位位制制成成的的制制劑劑””與第第1項不不同同的的是是無無需需提提供供藥藥代代動動力力學(xué)學(xué)注冊冊分分類類3“中中藥藥材材的的代代用用品品””未被被法法定定標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)收收載載的的按按2要求求，，應(yīng)應(yīng)與與被被替替代代藥藥材材進(jìn)進(jìn)行行藥藥效效、、毒毒理理的的對對比比試試驗驗；；代代用用品品為為單單一一成成份份應(yīng)應(yīng)提提供供藥藥代代注冊冊分分類類5“未未在在國國內(nèi)內(nèi)上上市市銷銷售售的的從從中中藥藥、、天天然然藥藥物物中中提提取取的的有有效效部部位位制制成成的的制制劑劑””無法法定定標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，，除除常常規(guī)規(guī)藥藥理理毒毒理理，，另另提提供供三三致致試試驗驗中藥藥藥藥理理毒毒理理研研究究的的基基本本技技術(shù)術(shù)要要求求注冊冊分分類類6““未未在在國國內(nèi)內(nèi)上上市市銷銷售售的的由由中中藥藥、、天天然然藥藥物物制制成成的的復(fù)復(fù)方方制制劑劑””三種種情情況況：：傳統(tǒng)統(tǒng)中中藥藥復(fù)復(fù)方方制制劑劑:工藝藝、、處處方方、、功功能能主主治治屬屬傳傳統(tǒng)統(tǒng)，，處處方方中中藥藥材材具具法法定定標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，，且且主主治治病病證證在在國國家家中中成成藥藥標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中中未未收收載載一般可免免藥理、、毒理研研究，但但含法定定毒性及及現(xiàn)代毒毒理證明明為有毒毒藥材，，或含有有十八反反、十九九畏，應(yīng)應(yīng)進(jìn)行毒毒理試驗驗?，F(xiàn)代中藥藥復(fù)方制制劑：主要藥效效、急毒毒和長毒毒。含無無法定標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的藥藥用物質(zhì)質(zhì)，按分分類2要要求。若若方中含含天然藥藥物、有有效成分分或化學(xué)學(xué)藥品，，則應(yīng)研研究其藥藥理、毒毒理相互互作用。。天然藥物物制成的的復(fù)方制制劑：多組分藥藥效、毒毒理相互互影響，，即拆方方研究。。若含無無法定標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的藥藥用物質(zhì)質(zhì)，應(yīng)按按分類2要求。。中藥藥理理毒理研研究的基基本技術(shù)術(shù)要求注冊分類類7“未在國國內(nèi)上市市銷售的的由中藥藥、天然然藥物制制成的制制劑”。。除“中藥藥注射劑劑”外，，包括水水針、粉粉針、大大輸液間間相互改改變。需需提供藥藥效、一一般藥理理、急/長毒、、制劑安安全試驗驗。含非非法定標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的中中藥材、、天然藥藥物--三三致試試驗注冊分類類8“改變國國內(nèi)已上上市銷售售藥品給給藥途徑徑的制劑劑”新的給藥藥途徑的的藥理毒毒理。注冊分類類9和10“改變國國內(nèi)已上上市銷售售藥品劑劑型的制制劑”；“改變國國內(nèi)已上上市銷售售藥品工工藝的制制劑”試驗說明明新制劑劑的特點點。適應(yīng)應(yīng)證原則則上應(yīng)同同原制劑劑。改變劑型型或工藝藝有不同同要求，，如引起起質(zhì)的改改變，應(yīng)應(yīng)比較新新制劑和和原制劑劑的藥理理毒理。。否則可可減免申申報資料料。中藥藥理理毒理研研究的基基本技術(shù)術(shù)要求注冊分類類11、已已有國家家標(biāo)準(zhǔn)的的中成藥藥和天然然藥物制制劑。可不提供供藥理毒毒理資料料其它-補充申請請第6項項改變生生產(chǎn)工藝藝，不應(yīng)應(yīng)導(dǎo)致藥藥用物質(zhì)基礎(chǔ)礎(chǔ)的改變變，必要要時應(yīng)應(yīng)比較藥藥效、急急毒-補充充申請第第20項項完善說說明書的的安全內(nèi)內(nèi)容，應(yīng)應(yīng)提供毒理研研究或文文獻(xiàn)資料料。-增加加新的適適應(yīng)證或或功能主主治，需需延長用用藥周期期或增加劑劑量，應(yīng)應(yīng)提供藥藥效學(xué)和和一般毒毒性。。中藥藥理理毒理研研究的基基本技術(shù)術(shù)要求藥理試驗驗設(shè)計要要點毒理試驗驗設(shè)計要要點二、申申報資料料的基本本要求藥理毒理理試驗設(shè)設(shè)計要點點二、申申報資料料的基本本要求藥理試驗驗藥理試驗驗設(shè)計要要點非臨床藥藥理學(xué)研研究涉及及的內(nèi)容容主要藥效效學(xué)（含含作用機機制）一般（安安全）藥藥理學(xué)藥代動力力學(xué)二、申申報資料料的基本本要求藥理試驗驗主要藥效效學(xué)（含作用用機制））二、申申報資料料的基本本要求藥理-主主要藥效效來源：原原料、制制劑、批批號配制：純純度、含含量（效效價）、、溶媒、、終濃度度、儲存存基本情況況：來源源、種屬屬、品系系、合格格證、飼飼養(yǎng)條件件動物情況況：體重重、性別別、數(shù)量量、實驗環(huán)境境：飼養(yǎng)養(yǎng)和居住住條件、、溫度、、光線基本情況況：儀器器設(shè)備和和試劑來來源、批批號二、申申報資料料的基本本要求藥理-主主要藥效效受試藥物物試驗動物物試驗儀器器動物模型型：選擇擇依據(jù)（（敏感、、專家動動物）給藥途徑徑：擬臨臨床途徑徑給藥時間間：反映映最佳療療效給藥體積積：根據(jù)據(jù)不同動動物的限限量要求求劑量設(shè)計計：體內(nèi)：3個劑量量-量量效關(guān)關(guān)系或測測定ED50值值體外：>5個個劑量-量量效曲線線或IC50值值劑量單位位的表示示二、申申報資料料的基本本要求藥理-主主要藥效效試驗方案案觀察指標(biāo)標(biāo)：針對對特點、、定量或或半定量量指標(biāo)觀察時間間：能反反映發(fā)揮揮藥效的的基本過過程試驗對照照：空白白、模型型、陽性性藥、溶溶媒試驗結(jié)果果：實測測數(shù)據(jù)、、統(tǒng)計計方法試驗結(jié)論論：客觀觀、真實實、專家家分析參考文獻(xiàn)獻(xiàn)：原文文、譯文文二、申申報資料料的基本本要求藥理-主主要藥效效試驗方案案作用機制制的研究究涉及范圍圍與目的的研究階段段研究的方方法研究的結(jié)結(jié)論二、申申報資料料的基本本要求藥理-作作用機機制目的：側(cè)側(cè)重觀察察心血管管、呼吸吸、精神神神經(jīng)系系統(tǒng)，根據(jù)藥物物特點增增加有關(guān)關(guān)系統(tǒng)的的觀察技術(shù)要求求：基本本同藥效效研究劑量設(shè)置置：參考考主要藥藥效劑量量，一一般2-3個劑劑量給藥途徑徑：擬臨臨床途徑徑或在體體研究動物：盡盡量使用用清醒動動物二、申申報資料料的基本本要求藥理-一一般藥藥理一般藥理理基本要要求可考慮免免做安全全性藥理理研究的的藥理作用用較明確確的局部部用藥，，如皮膚膚、眼科科（全身身分布很很少）細(xì)胞毒類類的藥物物用于治治療晚期期癌癥病病人生物技術(shù)術(shù)產(chǎn)品，，有高特特異性結(jié)結(jié)合受體體靶點，，評價安安全性藥藥理學(xué)終終點往往往作為毒毒理學(xué)或或/和藥藥效學(xué)的的一部分分，可減減免。若若為創(chuàng)新新的治療療類型的的生物技技術(shù)產(chǎn)品品和/或或這些產(chǎn)產(chǎn)品沒有有高特異異性受體體結(jié)合的的靶點應(yīng)應(yīng)考慮做做。二、申申報資料料的基本本要求藥理-一一般藥藥理ICH指指南了解藥物物在體內(nèi)內(nèi)的代謝謝和轉(zhuǎn)運運過程了解不同同種屬動動物之間間的差異異解釋藥效效和毒性性作用為毒性試試驗的設(shè)設(shè)計與結(jié)結(jié)果分析析提供依依據(jù)為臨床研研究設(shè)計計提供參參數(shù)評價有效效、安全全的重要要組成部部分之一一二、申申報資料料的基本本要求藥理-藥藥代動力力學(xué)動物藥代代動力學(xué)學(xué)研究的的目的創(chuàng)新藥新制劑（（速、緩緩、控釋釋制劑））改變途徑徑的制劑劑（可能能明顯影影響安全性性和有效效性）改酸根或或堿基二、申申報資料料的基本本要求藥理-藥藥代動力力學(xué)藥代動力力學(xué)涉及及的新藥藥范圍藥代動力力學(xué)的數(shù)數(shù)學(xué)模型型主要動力力學(xué)參數(shù)數(shù)：藥-時曲線線、藥-時曲線線下面積積（AUC）、、吸收速速度（Ka）、、最高血血藥濃度度（Cmax））、達(dá)峰峰時間（（Tmax）、、半衰期期（t1/2）、表觀觀分布容容積（V）、總總清除率率（CLs）、、消除速速度（Ke）等等藥物體內(nèi)內(nèi)吸收、、分布、、代謝和和排泄(ADME)特特征蛋白結(jié)合合或藥物物的相互互影響口服制劑劑-生生物利利用度研研究二、申申報資料料的基本本要求藥理-藥藥代動力力學(xué)藥代動力力學(xué)研究究內(nèi)容動物：要求嚙齒齒類和非非嚙齒類類兩種動動物，至至少一種動物物與藥效效、毒性性試驗一一致盡量在清清醒狀態(tài)態(tài)下試驗驗口服給藥藥不宜用用兔等食食草動物物有些情況況可考慮慮使用一一種動物物二、申申報資料料的基本本要求藥理-藥藥代動力力學(xué)考慮要點點生物樣品品研究與與分析的的基本要要求靈敏度：：至少能能檢測出出3—5個半衰衰期的血血藥濃度度或能檢測測出Cmax的1/10—1/20濃濃度專一性：：內(nèi)源性性物質(zhì)和和代謝物物不應(yīng)干干擾樣品品測定能證明所所測藥物物為原形形藥或其其代謝產(chǎn)產(chǎn)物精密度：：日內(nèi)和和日間的的變異系系數(shù)（RSD〈〈10%）回收率：：藥物的的生物樣樣品回收收率>70%標(biāo)準(zhǔn)曲線線：分別別制備藥藥物在血血、尿、、糞、膽膽汁及組組織勻漿漿中的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)曲線，，求出相相關(guān)系數(shù)數(shù)。生物樣品品的穩(wěn)定定性：樣樣品的予予處理、、貯存、、凍融影影響等內(nèi)源性的的藥物：：注意內(nèi)內(nèi)源性物物質(zhì)的干干擾二、申申報資料料的基本本要求藥理-藥藥代動力力學(xué)血漿蛋白白結(jié)合率率-藥藥物血血漿蛋白白結(jié)合程程度和量量-效關(guān)關(guān)系體外或體體內(nèi)給藥藥后取樣樣的體外外方法動物和人人的血漿漿蛋白結(jié)結(jié)合試驗驗至少設(shè)置置3個濃濃度，每每一濃度度至少3次試驗驗藥物代謝謝的相互互影響探討藥物物對藥物物代謝酶酶的影響響，如對對細(xì)胞色色素P450同同工酶的的誘導(dǎo)或或抑制多種藥物物同時使使用的藥藥物間相相互作用用二、申申報資料料的基本本要求藥理-藥藥代動力力學(xué)結(jié)果與分分析：詳述方法法學(xué)提供數(shù)學(xué)學(xué)模型和和主要藥藥代動力力學(xué)參數(shù)數(shù)、藥代代動力學(xué)學(xué)試驗中中有關(guān)吸吸收,分分布,代代謝和排排泄試驗驗的研究究結(jié)果對出現(xiàn)的的矛盾結(jié)結(jié)果，如如出現(xiàn)高高、中劑劑量的AUC重重疊；不不同動物物或不同同給藥途途徑的參參數(shù)相差差較大的的結(jié)果進(jìn)進(jìn)行分析析。對對臨床給給藥劑量量、給藥藥次數(shù)和和間隔、、給藥途途徑等方方案設(shè)計計提出建建議。二、申申報資料料的基本本要求藥理-藥藥代動力力學(xué)二、申申報資料料的基本本要求毒理試驗驗毒理試驗驗設(shè)計要要點急性（單單次給藥藥）毒性性長期（重重復(fù)給藥藥）毒性性致突變（（遺傳毒毒性）生殖毒性性致癌性其它毒性性（過敏性、、溶血性性、光毒毒性、免免疫毒性性、藥物物依賴性性等試驗驗）二、申申報資料料的基本本要求毒理研究究毒理研究究范圍用藥劑量量大重視預(yù)試試驗：毒毒性范圍圍較窄委托其它它單位研研究-學(xué)科科之間的的銜接-提供供必要的的相關(guān)資資料GLP要要求二、申申報資料料的基本本要求毒理研究究-共性問題題毒理研究究的共性性多大劑量量/暴露露量在動動物上產(chǎn)產(chǎn)生毒性性作用？？多大劑量量/暴露露量在動動物上未未產(chǎn)生毒毒性作用用？所用的動動物相關(guān)關(guān)模型是是否能預(yù)預(yù)示人體體毒性？？毒性反應(yīng)應(yīng)的表現(xiàn)現(xiàn)和持續(xù)續(xù)時間？？單次和多多次給藥藥的作用用是否不不同？毒性反應(yīng)應(yīng)是否可可逆？毒性靶器器官或靶靶系統(tǒng)？？所表現(xiàn)出出的毒性性是否是是該類化化合物可可預(yù)期的的？是否產(chǎn)生生毒性代代謝物？？是否對毒毒性產(chǎn)生生適應(yīng)應(yīng)性調(diào)節(jié)節(jié)？以上答案案構(gòu)成了了支持起起始和后后續(xù)臨床床研究的的毒理學(xué)學(xué)基礎(chǔ)二、申申報資料料的基本本要求毒理研究究-共性問題題根據(jù)臨床床醫(yī)生的的需要，，毒理學(xué)學(xué)研究需需要回答答以下問問題化學(xué)藥品品：原料料、制劑劑生物制品品：制劑劑中藥：原原料、制制劑、浸浸膏一種動物物同藥效效試驗嚙齒類和和非嚙齒齒類兩種種，如大大鼠、犬犬或猴等等。理由充分分，一種種相關(guān)動動物相關(guān)的、、表達(dá)人人受體的的轉(zhuǎn)基因因動物或或同種蛋蛋白二、申申報資料料的基本本要求毒理研究究-共性問題題受試藥物物試驗動物物急性（單單次給藥藥）毒性性二、申申報資料料的基本本要求毒理研究究-急急毒指動物單單次給藥藥后引起起50％％動物死死亡的劑劑量。LD50值的意義義是：LD50越小表示示藥物的的急性毒毒性越大大。動物：小小鼠、大大鼠等動物與分分組：一一般5組組；每組組10只只雌、雄各各半。試試驗前禁禁食給藥途徑徑：臨床床給藥途途徑觀察14天，進(jìn)進(jìn)行大體體解剖觀觀察，如如有改變變-病病理檢檢查二、申申報資料料的基本本要求毒理研究究-急急毒LD50試驗指動物單單次大劑劑量給藥藥或在24小時時內(nèi)接受受多次大大劑量受受試藥物物后，動動物在短短期內(nèi)出出現(xiàn)的與與藥物相相關(guān)的毒毒性反應(yīng)應(yīng)，但是是又不引引起動物物死亡的的最大劑劑量動物：小小鼠、大大鼠、犬犬等動物數(shù)：：小動物物20只只；大動動物4只只雌、雄各各半。試試驗前動動物應(yīng)注注意禁食食給藥途徑徑：臨床床給藥途途徑觀察14天，進(jìn)進(jìn)行大體體解剖觀觀察，如如有改變變-病病理檢檢查二、申申報資料料的基本本要求毒理研究究-急急毒最大大耐耐受受量量試試驗驗該試試驗驗多多用用于于中中藥藥和和毒毒性性較較小小的的其其它它藥藥物物研研究究指藥藥物物以以最最高高濃濃度度和和最最大大容容積積的的給給藥藥，，劑劑量量可可能能并并未未達(dá)達(dá)到到最最大大耐耐受受的的劑劑量量，，所所以以該該劑劑量量被被稱稱為為最最大大給給藥藥量量。。具體體要要求求可可參參照照最最大大耐耐受受量量試試驗驗。。低毒毒藥藥物物，，口口服服給給藥藥：：5g（（或或ml））/kg動物物數(shù)數(shù)一一般般≥≥5只只，，大大鼠鼠禁禁食食一一夜夜，，小小鼠鼠禁禁食食4－－6小小時時，，觀觀察察14天天，，如如無無死死亡亡，，則則無無必必要要進(jìn)進(jìn)行行更更高高劑劑量量如動動物物在在5g/kg出出現(xiàn)現(xiàn)死死亡亡，，可可選選擇擇較較低低劑劑量量二、、申申報報資資料料的的基基本本要要求求毒理理研研究究-急急毒毒最大大給給藥藥量量試試驗驗限量量試試驗驗長期期（（重重復(fù)復(fù)給給藥藥））毒毒性性二、、申申報報資資料料的的基基本本要要求求毒理理研研究究-長長毒毒觀察察動動物物在在給給予予超超過過臨臨床床劑劑量量（（數(shù)數(shù)倍倍或或數(shù)數(shù)十十倍倍））和和用用藥藥周周期期（（3-4倍以以上上））的的情情況況下下所所出出現(xiàn)現(xiàn)的的毒毒性性反反應(yīng)應(yīng)設(shè)法法發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)引引起起毒毒性性反反應(yīng)應(yīng)的的劑劑量量、、劑劑量量與與毒毒性性之之間間的的關(guān)關(guān)系系、、中中毒毒表表現(xiàn)現(xiàn)和和程程度度、、主主要要毒毒性性靶靶器器官官或或組組織織及及可可逆逆程程度度等等預(yù)測測臨臨床床研研究究階階段段可可能能的的安安全全范范圍圍和和毒毒性性，，預(yù)預(yù)先先制制定定防防治治措措施施或或避避免免某某些些有有特特殊殊疾疾病病患患者者的的使使用用，，減減少少臨臨床床可可能能的的風(fēng)風(fēng)險險為臨臨床床試試驗驗初初始始劑劑量量和和指指標(biāo)標(biāo)的的選選擇擇等等提提供供重重要要參參數(shù)數(shù)二、、申申報報資資料料的的基基本本要要求求毒理理研研究究-長長毒毒長期期毒毒性性研研究究目目的的通常常長長毒毒始始于于主主要要藥藥效效、、安安全全藥藥理理、、單單次次給給藥藥毒毒性性、、初初步步藥藥代代動動力力學(xué)學(xué)（（如如果果已已經(jīng)經(jīng)可可獲獲得得））等等試試驗驗之之后后了解解臨臨床床適適應(yīng)應(yīng)證證和和用用藥藥特特點點對對合合理理設(shè)設(shè)置置給給藥藥方方案案也也是是不不可可缺缺少少的的治療療還還是是輔輔助助治治療療藥藥物物根據(jù)據(jù)藥藥物物特特點點，，考考慮慮動動物物的的選選擇擇有些些藥藥物物側(cè)側(cè)重重比比較較毒毒理理學(xué)學(xué)的的研研究究，，如如新新的的劑劑型型、、改改變變酸酸根根或或堿堿基基、、改改變變給給藥藥途途徑徑等等。。二、、申申報報資資料料的的基基本本要要求求毒理理研研究究-長長毒毒試驗驗方方案案設(shè)設(shè)計計-基基本本原原則則l動物物的的種種類類常用用大大鼠鼠和和犬犬或或敏敏感感動動物物。。創(chuàng)創(chuàng)新新藥藥一一般般2種種以以上上，，雌雌雄雄各各半半。。生生物物制制品品多多用用大大鼠鼠和和猴猴（（種種屬屬特特異異性性可可特特殊殊））l動物物的的年年齡齡與與數(shù)數(shù)量量大鼠鼠試試驗驗3月月內(nèi)內(nèi)：：6-8周周齡齡；；>3月月：：5-6周周齡齡犬：：一一般般選選用用性性成成熟熟的的，，6-10月月；；猴猴：：3.5-4.5年年根據(jù)據(jù)試試驗驗周周期期長長短短確確定定每每組組動動物物數(shù)數(shù)。。原則則：：試驗驗結(jié)結(jié)束束時時小小動動物物每每組組動動物物數(shù)數(shù)應(yīng)應(yīng)滿滿足足統(tǒng)統(tǒng)計計學(xué)學(xué)要要求求；；大動動物物的的數(shù)數(shù)應(yīng)應(yīng)滿滿足足毒毒理理學(xué)學(xué)評評價價要要求求；；一般般大大鼠鼠為為10-30只只，，雌雌雄雄各各半半；；犬犬、、猴猴至至少少雌雌、、雄雄各各3只只；；毒毒性性大大、、周周期期長長數(shù)數(shù)量量應(yīng)應(yīng)增增加加，，考考慮慮恢恢復(fù)復(fù)期期數(shù)數(shù)量量。。二、、申申報報資資料料的的基基本本要要求求毒理理研研究究-長長毒毒試驗驗方方案案設(shè)設(shè)計計-試驗驗動動物物給藥藥時時間間與與頻頻率率-臨臨床床給給藥藥周周期期的的3-4倍倍。。反反復(fù)復(fù)、、長長期期或或植植入入的的藥藥，，按最最長長給給藥藥時時間間，，即即嚙嚙齒齒——6月月；；非非嚙嚙齒齒——9月月-連連續(xù)續(xù)給給藥藥、、周周期期短短-每每天天給給藥藥；；>1個個月月-6天天/周周-每每天天給給藥藥時時間間應(yīng)應(yīng)一一致致-保保證證動動物物攝攝入入量量的的準(zhǔn)準(zhǔn)確確性性中藥藥如如給給藥藥體體積積大大，，可可將將藥藥物物分分成成2次次/日日-不不提提倡倡采采用用摻摻食食給給藥藥，，除除非非有有穩(wěn)穩(wěn)定定性性、、均均一一性性二、、申申報報資資料料的的基基本本要要求求毒理理研研究究-長長毒毒試驗驗方方案案設(shè)設(shè)計計-給藥藥方方案案給藥藥途途經(jīng)經(jīng)擬訂訂的的臨臨床床給給藥藥途途徑徑替代代途途徑徑給藥藥劑劑量量與與容容積積給藥藥劑劑量量應(yīng)應(yīng)根根據(jù)據(jù)不不同同毒毒性性的的試試驗驗要要求求根據(jù)據(jù)動動物物體體重重增增長長調(diào)調(diào)整整給藥藥容容積積不不宜宜過過大大，，大大鼠鼠ip<1ml/100g；；iv<0.5ml/100g二、、申申報報資資料料的的基基本本要要求求毒理理研研究究-長長毒毒試驗驗方方案案設(shè)設(shè)計計-給藥藥方方案案給藥藥劑劑量量一般般3個個給給藥藥劑劑量量組組毒性性較較大大，，安安全全范范圍圍較較窄窄：：考考慮慮>3組組原則則：：高劑劑量量-動動物物應(yīng)應(yīng)出出現(xiàn)現(xiàn)毒毒性性和和個個別別死死亡亡（（<20%））低劑劑量量-等等于于或或略略高高于于有有效效劑劑量量，，無無毒毒性性中劑劑量量-介介于于以以上上兩兩者者之之間間，，輕輕微微毒毒性性二、申報資資料的基本要要求毒理研究-長長毒試驗方案設(shè)計計-給藥方案對照組的設(shè)置置-通常給藥藥組和對照組組的動物數(shù)應(yīng)應(yīng)基本相等-對照組可可根據(jù)試驗方方案的具體要要求和研究目目的設(shè)立陰性對照組、、溶媒對照組組、假手術(shù)對對照組觀察指標(biāo)全面、針對特特點一般體征、飲飲食、體重變變化；血尿常常規(guī)、血液及及血液生化指指標(biāo)、心電圖圖，臟器/體體重系數(shù)、重重要組織器官官的肉眼和病病理組織學(xué)觀觀察、死亡情情況。應(yīng)記錄錄毒性癥狀出出現(xiàn)、減輕或或消失的時間間。體重和進(jìn)進(jìn)食量每周測測1-2次。。周期>3月的的，1/3動動物檢查中期期主要指標(biāo)；；如發(fā)現(xiàn)異?？煽蛇m當(dāng)增加檢檢查次數(shù)。二、申報資資料的基本要要求毒理研究-長長毒試驗方案設(shè)計計-給藥方案毒物代謝動力力學(xué)（TK））試驗考慮要要點藥物代謝動力力學(xué)研究在毒毒理學(xué)研究中中的延伸。評價藥物的全全身暴露（Exposure）狀態(tài)態(tài)結(jié)合于長期毒毒性試驗，測測定AUC、、Cmax和和Ct通過了解藥物物暴露時與毒毒性劑量和時時間的關(guān)系：：評價毒理學(xué)的的發(fā)現(xiàn)和這些些發(fā)現(xiàn)與臨床床安全的相關(guān)關(guān)性；結(jié)合毒性發(fā)現(xiàn)現(xiàn)，為進(jìn)一步步的臨床前毒毒性試驗設(shè)計計提供信息；；評價動物的耐耐受量，有助助于解釋不同同動物種類、、劑量和性別別之間毒性的的差異。二、申報資資料的基本要要求毒理研究-毒毒代試驗方案設(shè)計計-給藥方案二、申報資資料的基本要要求毒理研究-致致突變致突變（遺傳傳毒性）致突變（遺傳毒性）目前建立的遺遺傳毒性試驗驗是研究機體體遺傳物質(zhì)受受外源性化學(xué)學(xué)物質(zhì)或其它它環(huán)境因素作作用時對有機機體產(chǎn)生的遺遺傳毒性作用用。該研究方法不不適用于生物物制品。這些些物質(zhì)不會直直接與DNA或其它染色色體發(fā)生相互互作用。遺傳毒性試驗驗包括體外和和體內(nèi)檢測系系統(tǒng)。兩者應(yīng)應(yīng)結(jié)合進(jìn)行研研究。體外檢測系統(tǒng)統(tǒng)包括細(xì)菌回回復(fù)突變、微微核試驗、哺哺乳動物細(xì)胞胞染色體畸變變等；體內(nèi)試試驗包括骨髓髓微核試驗、、顯性致死試試驗等。二、申報資資料的基本要要求毒理-致突突變二、申報資資料的基本要要求毒理研究-生生殖毒性生殖毒性試驗驗生殖毒性試驗驗評價藥物對哺哺乳動物生殖殖的影響，推推測對人可能能的生殖毒性性研究分為三段段I段（一般生生殖毒性）：：是評價對成年年動物生育力力和早期胚胎胎發(fā)育影響，，評價藥物對對配子成熟，，交配行為、、受孕、胚胎胎著床前和著著床的影響II段（致畸畸敏感期毒性性）：即妊娠動物在在胚胎器官形形成期給藥，，評價藥物對對親體、胚胎胎、胎仔發(fā)育育影響III段（圍圍產(chǎn)期毒性））：在妊娠動物分分娩前后給藥藥，評價胎仔仔出生前后的的發(fā)育和孕鼠鼠從妊娠后期期至斷奶期間間給藥對妊娠娠、分娩、哺哺乳、胚胎、、胎仔發(fā)育的的影響。根據(jù)臨床用藥藥次數(shù)、適應(yīng)應(yīng)證和擬用人人群決定是否否進(jìn)行該試驗驗創(chuàng)新藥，一般般可在申報臨臨床研究前先先提供II段段試驗對于可能只給給一次或終身身一次（如診診斷或外科手手術(shù)）的藥，，重復(fù)給藥研研究也許是不不必要的。在在較高劑量下下，縮短處理理期似乎更合合適。二、申報資資料的基本要要求毒理-生殖殖毒性二、申報資資料的基本要要求毒理研究-致致癌性致癌性試驗致癌試驗檢測受試藥物物對動物的潛潛在致瘤性藥物是否進(jìn)行行該試驗應(yīng)在在獲得一定的的相關(guān)信息后后才能確定人群最長用藥藥的時間及遺遺傳毒理學(xué)、、重復(fù)給藥毒毒性等相關(guān)結(jié)結(jié)果重復(fù)給藥毒性性試驗可能顯顯示受試藥物物具有免疫抑抑制特性、激激素活性或考慮對人類是是一種危險因因子時，都應(yīng)應(yīng)慎重考慮進(jìn)進(jìn)行有關(guān)的致致癌試驗。如：-藥藥物擬用于非非腫瘤病人的的輔助治療或或非癌癥疾病病的重復(fù)給藥藥使用-臨床連連續(xù)給藥時間間大于6個月月應(yīng)進(jìn)行該試試驗-治療慢慢性和復(fù)發(fā)性性疾病而經(jīng)常常間斷使用藥藥物-有明確確遺傳毒性的的化合物；-其構(gòu)效效關(guān)系提示有有潛在的致癌癌性的藥物-在連續(xù)續(xù)重復(fù)給藥的的毒性試驗中中有癌前期病病變的證據(jù)-重復(fù)給給藥滯留的母母體化合物或或其代謝產(chǎn)物物導(dǎo)致局部組組織或病生理理改變-較長時時間接觸的藥藥物，如緩慢慢釋放藥物也也應(yīng)考慮進(jìn)行行該試驗-內(nèi)源性性肽類、蛋白白質(zhì)是否需要要進(jìn)行該研究究需作特殊考考慮-超超生理水平二、申報資資料的基本要要求毒理-致癌癌性以下情況進(jìn)行行致癌試驗尤尤為重要：1）產(chǎn)生的生生物學(xué)作用與與天然產(chǎn)物明明顯不同；2）由于修飾飾導(dǎo)致產(chǎn)品結(jié)結(jié)構(gòu)與天然產(chǎn)產(chǎn)物相比有明明顯不同；3）在人體局局部或全身的的濃度（即藥藥理學(xué)水平））明顯增加。。對于抗腫瘤藥藥物是否進(jìn)行行該試驗，可可考慮以下因因素：-如果用藥藥人群的生存存期較短（2－3年），，則不要求-如用于晚晚期全身治療療的抗腫瘤藥藥物一般不需需要進(jìn)行，但當(dāng)該藥物物療效較好，，能明顯延長長生命時，應(yīng)應(yīng)考慮有關(guān)繼發(fā)性性腫瘤的問題題，應(yīng)進(jìn)行致致癌性研究二、申報資資料的基本要要求毒理-致癌癌性其它毒性試驗驗-靜脈給給藥：血管刺刺激性、全身身過敏性、溶血性-肌肉、、皮下、粘膜膜注射：局部部注射刺激性、全身過敏敏性等試驗-皮膚外外用：皮膚刺刺激性、過敏敏性試驗；有的還需光敏敏毒性試驗或或需考慮局部部吸收試驗二、申報資資料的基本要要求毒理-其它毒毒性刺激性試驗刺激性是指動動物經(jīng)血管給給予受試藥物物后，動物局局部產(chǎn)生的可可逆性的血管管和周圍組織織損傷的改變變。-單次或多多次給藥的刺刺激性試驗-可結(jié)合在在長毒性研究究中觀察，而而不需要單獨獨進(jìn)行-模擬臨床給藥藥方式，如靜靜脈點滴或靜靜推，注意給給藥容積和速度-白色家兔兔為常用的動動物。每一劑劑量組動物一一般為3只-結(jié)果應(yīng)應(yīng)詳細(xì)記錄局局部反應(yīng)，應(yīng)應(yīng)取注射部位位的血管、周圍組織行病病理組織檢查查。必要時行行恢復(fù)期觀察察二、申報資資料的基本要要求毒理-刺激性試驗過敏試驗全身過敏：白白色豚鼠陽性對照藥：：10％人血血白蛋白或新新鮮蛋清皮膚過敏：白白色豚鼠陽性對照藥：：2，4－二二硝基氯代苯苯1％致敏濃度度0.1％激發(fā)發(fā)濃度二、申報資資料的基本要要求毒理-過敏試驗資料的整理二、申報資資料的基本要要求二、申報資料料的基本要求求資料整理-藥理毒理綜述述簡述品種分類類依據(jù)、適應(yīng)應(yīng)證、結(jié)構(gòu)類類型、藥理特特點、作用機機理、劑型和和給藥方案，，國內(nèi)外研究究現(xiàn)狀。根據(jù)試驗資料料，對以下幾幾方面進(jìn)行歸歸納性的綜合合總結(jié)和評價價：-有效性：：動物試驗方方案、主要藥藥效特點和機機制等；-藥代特征征：主要參數(shù)數(shù)和藥物吸收收、分布、代代謝和排泄-安全性：：側(cè)重臨床關(guān)關(guān)心的問題，，如動物的毒毒性反應(yīng)與病病理組織間的的關(guān)系、毒性性出現(xiàn)和恢復(fù)復(fù)時間、死亡亡情況、毒性性劑量反應(yīng)關(guān)關(guān)系、無反應(yīng)應(yīng)劑量和致死死劑量、安全全范圍、毒性性靶器官及可可逆程度。對對有重要意義義的指標(biāo)改變變應(yīng)詳述。文字項目排列列順序（ICH）藥理學(xué)研究部部分小結(jié)主要藥效學(xué)：：體外試驗、、體內(nèi)試驗一般（安全））藥理學(xué)藥效方面的藥藥物相互作用用藥物作用機制制討論與結(jié)論二、申報資資料的基本要要求資料整理-藥理毒理毒理學(xué)研究部部分：小結(jié)單劑量毒性(按種屬、途途徑排列)安全性藥理重復(fù)劑量毒性性(按種屬、、途徑、持續(xù)續(xù)時間排列，，包括TK)遺傳毒性致癌性(包括括TK)生殖毒性(包包括TK)年輕動物試驗驗局部耐受性其它毒性試驗驗討論論和和結(jié)結(jié)論論二、、申申報報資資料料的的基基本本要要求求資料料整整理理-藥理理毒毒理理各試試驗驗不不同同的的動動物物種種類類排排列列可可參參考考以以下下順順序序：：對藥藥物物最最敏敏感感的的動動物物小鼠鼠、、大大鼠鼠、、倉倉鼠鼠、、其其它它嚙嚙齒齒類類兔、、犬犬、、非非靈靈長長類類其它它非非嚙嚙齒齒類類哺乳乳類類非哺哺乳乳類類如果果涉涉及及不不同同給給藥藥途途徑徑，，可可參參考考以以下下排排列列順順序序：：臨床床擬擬用用途途徑徑、、口口服服、、靜靜脈脈、、肌肌肉肉、、腹腹腔腔、、皮皮下下、、吸入入、、局局部部及及其其它它途途徑徑二、、申申報報資資料料的的基基本本要要求求資料料整整理理-藥理理毒毒理理表與與圖圖排排列列順順序序表格格或或圖圖能能更更簡簡明明地地表表達(dá)達(dá)信信息息，，并并提提供供給給其其他他學(xué)學(xué)科科人人員員審審評評時時更更簡簡便便的的查查閱閱和和直直觀觀的的了了解解。。-可列列在每項項試驗文文字之后后-可列列于正文文中從審評的的角度，，可能放放在正文文中更便便于本專專業(yè)的審審評者審審閱，而而整理于于每項試試驗文字字總結(jié)資資料之后后則利于于其他專專業(yè)審評評人員的的查閱二、申申報資料料的基本本要求資料整理理-藥理毒理理三、問題題與對策策試驗設(shè)計計的整體體思路主要藥效效一般（安安全性））藥理學(xué)學(xué)急性毒性性藥代動力力學(xué)重復(fù)給藥藥毒性（（長期毒毒性）特殊毒性性（遺傳傳、生殖殖、致癌癌）其它（刺刺激性、、過敏性性、光敏敏性等））三、問題題與對策策試驗設(shè)計計的整體體思路新藥的評價是一一系統(tǒng)工工程各專業(yè)密密切配合合、整體體安排階段分析析，及時時調(diào)整和和修改方方案。方案設(shè)計計應(yīng)多學(xué)學(xué)科合作作，以防防各行其其是藥學(xué)——物化化特性、、穩(wěn)定性性等藥藥理理毒理——互互相關(guān)聯(lián)聯(lián)臨床—適應(yīng)證和和臨床專專業(yè)知識識三、問題題與對策策試驗設(shè)計計委托試驗驗應(yīng)重視視整體要要求和銜銜接專業(yè)人員員的溝通通定期的交交流資料的共共享三、問題題與對策策試驗設(shè)計計例：XX凝膠膠三個委托托單位的的劑量設(shè)設(shè)計--------------------------------------------------------給藥劑量量--------------------------------------------------------急毒：--皮膚過敏敏：1g/部位位局部刺激激：1g/部位位藥效：3.5714ug/cm2一般藥理理：3570--ug/kg長毒：70140--ug/kg藥代：714--ug/kg---------------------------------------------------------考慮的要要素：模模型的的選擇劑量的設(shè)設(shè)定指標(biāo)的選選擇結(jié)果的評評價問題：受試藥物物與臨床床用藥的的工藝不不一致動物的選選擇不妥妥對照組設(shè)設(shè)置不合合理，如如特殊溶溶劑劑量組設(shè)設(shè)置較少少，反映映不出量量效關(guān)系系劑量設(shè)置置過高，，等于或或超過長長毒劑量量三、問題