臨床研究方法學(xué)概述SummaryofClinical課件

醫(yī)學(xué)科研選題與設(shè)計

中南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院譚紅專教授人民衛(wèi)生出版社12/17/20221醫(yī)學(xué)科研選題與設(shè)計

中南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院人民衛(wèi)生出版社12主要內(nèi)容選題：回答為什么做？做什么？來源要求設(shè)計：回答怎么做？研究方法的選擇研究設(shè)計三原則研究對象的選擇研究因素的確定結(jié)局變量的確定統(tǒng)計分析方法預(yù)期結(jié)果其它：時間，人力，經(jīng)費，組織等12/17/20222主要內(nèi)容選題：回答為什么做？做什么？12/16/20222第一節(jié)選題一、選題的來源自選：實際問題、研究興趣招標(biāo)：國家、企業(yè)、組織12/17/20223第一節(jié)選題一、選題的來源12/16/20223關(guān)注科研規(guī)劃及資助的研究方向

科研管理機(jī)構(gòu)和各種科研基金會定期發(fā)布研究規(guī)劃和指南，指明研究的方向和需要研究的問題。我國科技部、衛(wèi)生部和地方科研管理機(jī)構(gòu)的互聯(lián)網(wǎng)網(wǎng)站都會定期公布各種科研計劃或項目的招標(biāo)指南，研究者可以從中找到政府關(guān)注的健康問題和計劃資助的研究方向和研究項目。12/17/20224關(guān)注科研規(guī)劃及資助的研究方向科研管理機(jī)構(gòu)和各種科研基金會醫(yī)學(xué)研究問題的類型診斷問題（確定疾病類型和病因）治療和預(yù)防問題（選擇安全有效的防治方法）預(yù)后問題（判斷和改善預(yù)后）管理的問題12/17/20225醫(yī)學(xué)研究問題的類型診斷問題（確定疾病類型和病因）12/16/（一）診斷的問題1、病因問題●

隨著人類社會的發(fā)展和自然環(huán)境的變化，新的未知疾病不斷出現(xiàn)，準(zhǔn)確識別和應(yīng)對這些新的疾病常常需要進(jìn)行病因的研究；●絕大多數(shù)慢性病，如原發(fā)性高血壓、糖尿病等，均為環(huán)境和遺傳共同作用的多病因疾病，病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜和不明確,需要病因?qū)W的研究。12/17/20226（一）診斷的問題1、病因問題12/16/20226●相當(dāng)比例的患者并不具有醫(yī)生或患者本人所熟知的特定疾病的表現(xiàn)形式，這是誤診或漏診的常見原因。各種醫(yī)學(xué)雜志經(jīng)常發(fā)表一些具有不典型臨床癥狀和體征的常見疾病病例報告，以分享實踐經(jīng)驗，不斷積累對疾病表現(xiàn)形式的更全面的認(rèn)識。

2、不典型臨床表現(xiàn)的問題12/17/20227●相當(dāng)比例的患者并不具有醫(yī)生或患者本人所熟知的特定疾病的表現(xiàn)3、需要早期診斷方法的問題●

早期發(fā)現(xiàn)疾病可以早期治療，改善患者的預(yù)后，實驗室檢驗技術(shù)和許多影像學(xué)的輔助診斷方法的快速發(fā)展，極大地拓展了人類認(rèn)識疾病和健康問題的能力，并極大地提升了醫(yī)生診斷疾病的能力，這些技術(shù)依然在不斷進(jìn)步，推動著疾病早期診斷的研究進(jìn)展。12/17/202283、需要早期診斷方法的問題●早期發(fā)現(xiàn)疾病可以早期治療，改4、需要制定新診斷標(biāo)準(zhǔn)的問題●

在臨床診斷疾病時，對正常和異常的劃分往往是二元的，即有病或無病。但疾病的發(fā)展常常是漸變與突變、量變與質(zhì)變相結(jié)合的過程，正常和異常之間常常缺少可明確感知的界限。因此，對疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)或診斷切點往往會具有不同程度的主觀性。切點的確定曾經(jīng)主要依據(jù)人群中相關(guān)生理指標(biāo)的正態(tài)分布，但目前越來越多的診斷切點是依據(jù)觀察指標(biāo)與危害性結(jié)局之間的關(guān)系來確定的。12/17/202294、需要制定新診斷標(biāo)準(zhǔn)的問題●在臨床診斷疾病時，對正常和（二）疾病的預(yù)后1、疾病的自然史和臨床過程的研究●一個疾病從發(fā)生、發(fā)展到出現(xiàn)結(jié)局的過程稱為疾病的自然史。疾病的自然史可被劃分為四個階段，即生物學(xué)發(fā)病階段(一般難于檢出)、亞臨床階段(此階段器官組織已經(jīng)發(fā)生明顯的解剖學(xué)變化，但尚未明顯地影響生理功能，因此缺少臨床癥狀和體征)、臨床階段(出現(xiàn)癥狀或生理功能指標(biāo)出現(xiàn)異常變化)、結(jié)局發(fā)生階段（出現(xiàn)并發(fā)癥、死亡、疾病好轉(zhuǎn)或痊愈）。12/17/202210（二）疾病的預(yù)后1、疾病的自然史和臨床過程的研究12/16/2、影響預(yù)后的因素

●疾病的預(yù)后受多種因素的影響，研究各種影響預(yù)后的因素及對預(yù)后的影響程度非常重要。對疾病的治療就是通過改變可改變的預(yù)后因素，促進(jìn)疾病的良性轉(zhuǎn)歸?！耦A(yù)后研究類似病因?qū)W研究，只是起點為已經(jīng)患有疾病的人，而終點為疾病發(fā)展或接受治療后出現(xiàn)的各種結(jié)局；而病因?qū)W研究起點為尚未患疾病的人群，終點為發(fā)生或未發(fā)生特定的疾病。12/17/2022112、影響預(yù)后的因素12/16/202211

3、疾病預(yù)后的預(yù)測模型和預(yù)測工具的研究●

疾病預(yù)后的預(yù)測模型以數(shù)學(xué)模型為基礎(chǔ)，根據(jù)患者所具有的臨床特征和出現(xiàn)良性/不良結(jié)局的概率，建立預(yù)后影響因素與不良結(jié)局危險的定量關(guān)系，并將其轉(zhuǎn)換成簡單的危險記分或危險分層標(biāo)準(zhǔn)，以及便于理解的圖表，作為臨床實踐中患者預(yù)后的定量判斷工具，以此幫助臨床醫(yī)生進(jìn)行治療決策。如高膽固醇患者的危險分層，高血壓患者的危險分層，心絞痛患者的危險分層和腦卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測模型等等。這些疾病預(yù)后的預(yù)測模型和預(yù)測工具的研究在臨床實踐中有很高的應(yīng)用價值。12/17/202212

3、疾病預(yù)后的預(yù)測模型和預(yù)測工具的研究●（三）疾病的預(yù)防和治療

臨床醫(yī)學(xué)的治療方法包括藥物和非藥物，后者又包括手術(shù),理療、生活方式調(diào)整和心理治療等。治療也可以分成病因治療（如感染性疾病的抗生素治療），解剖學(xué)治療(去除或改變異常病變結(jié)構(gòu),如腫瘤手術(shù)切除和冠狀動脈內(nèi)擱放支架解決血管狹窄的問題），病理生理治療(通過干預(yù)人體的代謝和生理過程糾正異常,如大多數(shù)降血壓藥物、調(diào)脂藥物等）。12/17/202213（三）疾病的預(yù)防和治療臨床醫(yī)學(xué)的治療方法包括藥物和非藥物，慢性病預(yù)防通常根據(jù)所關(guān)注的人群和預(yù)防的目標(biāo)分為三級：●一級預(yù)防：是針對病因和危險因素的預(yù)防，預(yù)防的目標(biāo)是減少發(fā)病的危險；

●二級預(yù)防：關(guān)注已經(jīng)具有某種嚴(yán)重疾病的人群，預(yù)防的目標(biāo)是減少復(fù)發(fā)的危險、減少并發(fā)癥和提高長期生存率；●三級預(yù)防：關(guān)注的是終末期患者，而預(yù)防的目標(biāo)是延長生命，提高短期生存率。12/17/202214慢性病預(yù)防通常根據(jù)所關(guān)注的人群12/16/2022141、新的治療方法的研究●包括對新的藥物和儀器、器械裝置等治療方法的研究，如對新藥或新儀器的臨床階段的評價或?qū)σ延械闹委熕幬锖蛢x器的新的治療功能的評價?！裰饕难芯糠椒ㄊ请S機(jī)對照臨床試驗（RCT），評價的主要指標(biāo)是藥物和治療儀器的安全性、有效性、等效性和非劣效性（和同功能現(xiàn)有治療方法相比）。12/17/2022151、新的治療方法的研究●包括對新的藥物和儀器、器械裝置等治2、臨床診治指南的更新●新治療方法的研究不斷產(chǎn)生大量新的臨床證據(jù)，不斷更新疾病治療的相關(guān)知識，促進(jìn)了“臨床疾病防治指南”在形式、內(nèi)容和制定過程上的標(biāo)準(zhǔn)化、科學(xué)化和不斷的更新。●臨床指南應(yīng)代表當(dāng)前某類疾病診斷和治療的最新認(rèn)識，是臨床實踐的規(guī)范和指導(dǎo)性文件。一部好的臨床指南不僅指導(dǎo)臨床醫(yī)生為患者選擇當(dāng)前最佳的治療方案，同時也能讓臨床醫(yī)生明確地了解哪些治療方法尚需要進(jìn)一步的研究?！衲壳耙呀?jīng)有系統(tǒng)的研究方法作為指南更新過程的科學(xué)支撐。12/17/2022162、臨床診治指南的更新●新治療方法的研究不斷產(chǎn)生大量新的3、疾病臨床指南的實施研究●在更新的診治指南和實際應(yīng)用之間普遍存在差距。影響更新的治療方法和治療理念在臨床實踐中應(yīng)用的因素很多，包括患者的依從性、醫(yī)生對新治療方法的知曉程度、信任程度和實施程度，社會保障程度和是否有醫(yī)療質(zhì)量的監(jiān)督系統(tǒng)，這些問題催生了一個新的治療研究領(lǐng)域，即實施研究（lmplementationstudy）?！駥嵤┭芯康闹饕芯績?nèi)容是評價臨床指南在臨床實踐中的應(yīng)用狀況和影響因素，建立規(guī)范治療的評價指標(biāo)體系（performancemeasure。12/17/2022173、疾病臨床指南的實施研究●在更新的診治指南和實際應(yīng)用之間4、新的治療方法在真實的臨床實踐中的評價研究

●主要是大規(guī)模的疾病注冊研究，通過持續(xù)大量的收集在常規(guī)臨床實踐接受治療的患者信息和進(jìn)行隨訪，了解一些治療方法在“真實世界”（realworld）的效果、不良反應(yīng)和影響治療效果的因素，也被稱為療效比較研究（comparablestudy）或真實世界研究（realworldstudy）。這些注冊研究可為RCT研究提供補(bǔ)充，可對已經(jīng)上市后的藥物進(jìn)行持續(xù)的監(jiān)測。12/17/2022184、新的治療方法在真實的臨床實踐中的評價研究●主要是大5、藥物流行病學(xué)和藥物基因組學(xué)研究●藥物流行病學(xué)以研究人群中某種藥的藥效和安全性的變異及影響因素為主要目標(biāo)。藥物基因組學(xué)主要研究遺傳基因變異與藥物代謝和藥物效果的關(guān)聯(lián)，希望能通過高通量的基因芯片識別對藥物具有不同反應(yīng)的個體，促進(jìn)更有針對性的治療。藥物流行病學(xué)和藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展正在不斷挑戰(zhàn)以RCT結(jié)果指導(dǎo)的同一化的臨床治療策略，并將促進(jìn)個體化治療領(lǐng)域的開拓和發(fā)展。12/17/2022195、藥物流行病學(xué)和藥物基因組學(xué)研究●藥物流行病學(xué)以研究人群（四）管理的問題管理問題的研究包括現(xiàn)況的診斷，原因分析及管理措施的評價；對科學(xué)管理，提高管理水平有重要意義。管理研究的方法主要是流行病學(xué)的方法，即管理流行病學(xué)研究的范疇。12/17/202220（四）管理的問題管理問題的研究包括現(xiàn)況的診斷，原因分析及管理構(gòu)建醫(yī)學(xué)研究問題–

必需有打破砂鍋問到底的精神如：一名胸外科醫(yī)師在做手術(shù)的肺癌患者中發(fā)現(xiàn)許多人伴有嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松，他的連續(xù)的問題包括：肺癌患者為什么會合并嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松呢？骨質(zhì)疏松與體內(nèi)哪些物質(zhì)的代謝密切相關(guān)？哪些因素與骨的主要成分鈣的代謝異常有關(guān)？最后他確定的研究問題是維生素D的缺乏是否與發(fā)生肺癌的危險有關(guān)聯(lián)。通過檢索研究文獻(xiàn)，這位醫(yī)生發(fā)現(xiàn)這的確是一個非常值得進(jìn)一步研究的問題。12/17/202221構(gòu)建醫(yī)學(xué)研究問題–

必需有打破砂鍋問到底的精神如：一名胸外科構(gòu)建臨床研究問題的PICOT方法

PICOT方法于1995年提出，提供了臨床研究問題構(gòu)建時的邏輯框架或思路，當(dāng)要提出一個研究問題時，特別是治療方法相關(guān)的研究問題，可以按照PICOT的思路加以充實和完善。12/17/202222構(gòu)建臨床研究問題的PICOT方法PICOT方法于●P(Patientpopulationofinterest):代表需要研究的對象人群，或代表與研究對象相關(guān)的問題；

●I(Interventionorissueofinterest):代表對研究人群將采用的治療干預(yù)措施或與觀察的指標(biāo)相關(guān)的問題；

●C(Comparisonwithanotherintervention/issue):代表對照組和將給予的治療措施或觀察的指標(biāo)；

●O(Outcomeofinterest)：代表與結(jié)局指標(biāo)和相關(guān)的問題；

●

T(Timeframe)：代表時間，即擬開展的研究觀察時間和其他相關(guān)的時間安排；12/17/202223●P(Patientpopulationofint二、選題的要求●可行性●重要性●創(chuàng)新性●符合倫理道德12/17/202224二、選題的要求●可行性12/16/202224醫(yī)學(xué)研究問題選題的FINER標(biāo)準(zhǔn)

●F(Feasible):可行性

●I(Interest):研究者本人的科學(xué)興趣●N(Novel):創(chuàng)新性

●E(Ethical):符合倫理標(biāo)準(zhǔn)

●R(Relevant):與現(xiàn)有知識、臨床策略和將來研究的關(guān)聯(lián)性12/17/202225醫(yī)學(xué)研究問題選題的FINER標(biāo)準(zhǔn)●F(Feasibl選題的創(chuàng)新性

創(chuàng)新性是指研究問題和采用的研究方法具有原創(chuàng)性、獨特性和首創(chuàng)性，但在醫(yī)學(xué)臨床實踐工作中提出的研究問題不一定是新的問題，也往往不是從未有人研究過的問題，在方法學(xué)上大部分需要參考標(biāo)準(zhǔn)化的研究設(shè)計，但任何研究問題都應(yīng)當(dāng)是尚無明確答案的問題，或已經(jīng)有明確的階段性答案，需要發(fā)展和完善。研究結(jié)果應(yīng)能增加新的知識或信息。12/17/202226選題的創(chuàng)新性創(chuàng)新性是指研究問題和采用的研究方法具第二節(jié)醫(yī)學(xué)科研設(shè)計研究方法的選擇研究設(shè)計三原則研究對象的選擇研究因素的確定結(jié)局變量的確定統(tǒng)計分析方法預(yù)期結(jié)果其它：時間，人力，經(jīng)費，組織等12/17/202227第二節(jié)醫(yī)學(xué)科研設(shè)計研究方法的選擇一、研究方法的選擇實驗性研究：動物實驗，細(xì)胞實驗，分子實驗，臨床實驗，現(xiàn)場實驗，社區(qū)實驗；觀察性研究：主要是流行病學(xué)的方法，包括描述和分析，還有一些社會學(xué)研究方法；二次研究：系統(tǒng)綜述，Meta分析。12/17/202228一、研究方法的選擇實驗性研究：動物實驗，細(xì)胞實驗，分子實驗，二、研究設(shè)計三原則對照的原則：醫(yī)學(xué)研究中，沒有對照就難有結(jié)果；隨機(jī)的原則：包括隨機(jī)選擇和隨機(jī)分組。隨機(jī)選擇是確保研究對象的代表性的主要手段，而代表性是研究結(jié)果真實性的前提；而隨機(jī)分組時確?？杀刃缘氖侄危豢芍貜?fù)性：要有符合統(tǒng)計學(xué)要求的樣本量。12/17/202229二、研究設(shè)計三原則對照的原則：醫(yī)學(xué)研究中，沒有對照就難有結(jié)果（一）設(shè)立對照組1、實驗性研究1.1隨機(jī)對照（randomizedcontrol）指將研究對象按不同的隨機(jī)分配方法（見下）分成試驗組與對照組，試驗組給予新的治療措施，對照組給予原有的治療措施或標(biāo)準(zhǔn)療法或安慰劑等。12/17/202230（一）設(shè)立對照組1、實驗性研究12/16/202230研究對象（病人）實驗組（干預(yù)）結(jié)局-結(jié)局-結(jié)局+對照組

結(jié)局+12/17/202231研究對象實驗組結(jié)局-結(jié)局-結(jié)局+對照組結(jié)局+12/16/201.2自身對照（selfcontrol）與交叉對照（cross-overcontrol）

自身對照與交叉對照均為隨機(jī)對照的特殊方式。自身對照：可在口腔、眼、皮膚等科室進(jìn)行。隨機(jī)自身對照，僅針對可引起機(jī)體產(chǎn)生兩個以上且較對稱部位病變的疾病。交叉對照：適用于一些慢性經(jīng)過、病情短期變化不大的疾病，如高血壓、冠心病和支氣管哮喘等非根治性治療。12/17/2022321.2自身對照（selfcontrol）與交叉對照（c2、交叉設(shè)計時間方向組1組2組1組2洗脫期12/17/2022332、交叉設(shè)計時間方向組1組2組1組2洗脫期12/16/202

1.3非隨機(jī)對照（nonrandomcontrol）指研究對象未能隨機(jī)分配的對照（組）。常見方式有兩種：①按醫(yī)生或患者的意愿分配：將愿意接受新療法的患者列入試驗組，不愿的列入對照組；或者將病情適合于新療法的列入試驗組，其余的為對照組；②為方便計，研究者臨時指定或患者隨便進(jìn)入任一組。此類研究偏倚較大。12/17/2022341.3非隨機(jī)對照（nonrandomcont

1.4歷史對照（historicalcontrol）在臨床試驗中僅設(shè)試驗組，而將以往治療的一組同種疾病患者作為對照組進(jìn)行比較。歷史對照比較方便，可以縮小研究樣本，節(jié)省人力物力，但偏倚往往大，弊病多，大多不可取。12/17/2022351.4歷史對照（historicalcontrolFigure7–3.Schematicdiagramofthecomparisonofintensiveinsulintherapyfordiabetesagainstthehistoricalexperienceofstandardinsulintherapyforpreviouspatientswithdiabetes.(nonconcurrentorhistoricalcontrols).12/17/202236Figure7–3.Schematicdiagramo2、非實驗性研究

2.1診斷試驗:屬于觀察性研究，研究對象以金標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果分組：金標(biāo)準(zhǔn)確診為患被研究疾病的列入病例組，未患該病的列入對照組。12/17/2022372、非實驗性研究2.1診斷試驗:屬于觀察性

Consideratestthathasonlypositiveornegativeresults.Afterthetestisperformed,oneoffourpossiblescenarioswilloccur,asdemonstratedinFigure6–2.

DIAGNOSTICVALUEEVALUATION12/17/202238Consideratestthatha

2.2病例對照研究:

對照組可包括未發(fā)生研究疾病或事件的其他各種病或事件的患者(而且包括的病種愈多愈好，可防止選擇偏倚)，也可包括未發(fā)生任何病或事件的健康人。對照的選擇應(yīng)遵循兩條原則：其一，有代表性，能代表產(chǎn)生病例的總體；其二，應(yīng)與病例組可比。12/17/2022392.2病例對照研究:12/16/202239時間病例組對照組研究開始暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向病例對照研究示意圖（Greenberg2002）注：陰影區(qū)域代表暴露于所研究的危險因素的研究對象研究示意圖12/17/202240時間病例組對照組研究開始暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向病例對照2.3隊列研究內(nèi)對照：暴露組與對照組均在同一研究人群中。如對冠脈搭橋術(shù)能否降低病死率的一項研究，將研究地區(qū)經(jīng)冠脈造影確診的全部患者作為研究對象，進(jìn)行過搭橋術(shù)的為暴露組，余為對照組。平行對照：是外對照的一種，暴露組與對照組不在同一研究人群。因為某些情況下，如對職業(yè)病的研究，研究人群中的非暴露者不適合作為對照。一般人群對照：是另一種外對照。12/17/2022412.3隊列研究內(nèi)對照：暴露組與對照組均在同一研究人群中。如N目標(biāo)人群代表性樣本YEē時間順序

暴露結(jié)局YN12/17/202242N目標(biāo)人群代表性YEē時間順序暴露結(jié)局YN12/16/20（二）隨機(jī)化概念：指研究對象有均等的機(jī)會被分配到試驗組或?qū)φ战M。兩層含義：一為隨機(jī)化抽樣；二為隨機(jī)化分配，將研究對象隨機(jī)化分配至各組，以保證組間均衡可比。12/17/202243（二）隨機(jī)化概念：指研究對象有均等的機(jī)會被分配到試驗組或?qū)φ帐箖山M可比；控制研究人員和醫(yī)生與研究對象的傾向性；符合統(tǒng)計學(xué)要求：許多統(tǒng)計學(xué)處理方法均建立在隨機(jī)化基礎(chǔ)上；可評估研究的隨機(jī)誤差之大小。1、隨機(jī)化的意義12/17/202244使兩組可比；1、隨機(jī)化的意義12/16/2022442、隨機(jī)化的方法2.1簡單隨機(jī)(simplerandomization)

又稱單純隨機(jī)法:抽簽或拋硬幣或擲骰子;按隨機(jī)數(shù)字表數(shù)字進(jìn)行分配;按有關(guān)軟件經(jīng)隨機(jī)數(shù)發(fā)生器產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)。2.2系統(tǒng)隨機(jī)抽樣（systematicrandomsampling）

將源人群按某種與調(diào)查指標(biāo)無關(guān)的特征（如門牌號、出生日期、住院號）順序給各個體編號，再隨機(jī)地抽取一編號（“抽樣起點”）作為第一調(diào)查個體，此后則機(jī)械地每間隔某數(shù)量抽取個體。

12/17/2022452、隨機(jī)化的方法2.1簡單隨機(jī)(simplerando2.3分層隨機(jī)（stratifiedrandomization）選出研究對象的2～3個對治療效果（或研究因素）影響較大的特征，如性別、年齡、臨床類型等，然后按特征，將樣本分成若干層，再在各層內(nèi)單純隨機(jī)分配。2.4區(qū)組隨機(jī)（blockedrandomization）將研究對象分成例數(shù)(4或6例)相等的區(qū)組，后在區(qū)組內(nèi)按單純隨機(jī)法分配至兩組。此法使兩組的例數(shù)在區(qū)組內(nèi)或區(qū)組間均相等。12/17/2022462.3分層隨機(jī)（stratifiedrandomizat2.5整群隨機(jī)抽樣（clusterrandomsampling）在源人群中，隨機(jī)抽取人群數(shù)量較少但仍具明確范圍的一個或多個群體作為樣本。樣本內(nèi)所有成員，凡符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的均作為研究對象。2.6多級隨機(jī)抽樣（multistagerandomsampling）從源人群中，先抽范圍大的單元，后從中抽次級單元，再在后者中用簡單隨機(jī)方法抽取所需數(shù)量的樣本成員。按容量比例概率抽樣法（probabilityproportionaltosize，PPS），是經(jīng)典的多級隨機(jī)抽樣。12/17/2022472.5整群隨機(jī)抽樣（clusterrandomsamp（三）非隨機(jī)研究的組間均衡在醫(yī)學(xué)科研中，非隨機(jī)研究尚占一定比例。概括之，可分兩類研究：第一類為觀察性研究，研究對象不能進(jìn)行隨機(jī)分配；第二類為無法進(jìn)行隨機(jī)化的研究為增加非隨機(jī)研究結(jié)果的可靠性和科學(xué)性，應(yīng)盡量保持研究各組之間的均衡性和可比性。其措施主要有：配比法（matching），分層分析法和多因素分析法等。12/17/202248（三）非隨機(jī)研究的組間均衡在醫(yī)學(xué)科研中，非隨機(jī)研究尚占一定（四）盲法（blinding）1、意義臨床科研需收集的很多資料，常是通過詢問病史、觀察患者反應(yīng)、測定一些指標(biāo)獲得。為此，易出現(xiàn)信息偏倚。尤其在研究者或醫(yī)生、患者、檢驗人員等有傾向性時，更易產(chǎn)生此種偏倚。為避免此種偏倚，應(yīng)實行盲法。12/17/202249（四）盲法（blinding）1、意義12/16/202242.1．單盲（singleblind）

研究對象不知曉給予措施的性質(zhì)，不知自己被分配在試驗組還是對照組，而醫(yī)生或研究人員清楚。單盲可避免來自患者的干擾，且較易實施。2.2．雙盲（doubleblind）

研究對象與醫(yī)生或觀察者均不知道研究對象的分組情況，僅研究者或研究者指定的人員知道。雙盲法比較復(fù)雜，設(shè)計應(yīng)周密。然而，此法科學(xué)性強(qiáng)，應(yīng)盡可能采用。2、盲法的分類12/17/2022502.1．單盲（singleblind）研究對象不知曉給予3.3三盲（tripleblind）

研究對象、觀察者與研究者均不知道研究對象的分組情況，僅研究者委托的人員掌握著密碼編號，直至試驗結(jié)束、結(jié)果統(tǒng)計分析完畢后才揭密。三盲法與雙盲法類似，且可避免研究者或論文撰寫者在統(tǒng)計分析結(jié)果時可能出現(xiàn)的傾向性高等院校和科研院所及其附屬醫(yī)院，若具高尚道德、嚴(yán)格制度和奉獻(xiàn)精神，三盲不難實施。12/17/2022513.3三盲（tripleblind）研究對象、觀察者與三、研究對象的選擇研究對象的選擇，設(shè)計時應(yīng)注意代表性、選擇標(biāo)準(zhǔn)、依從性和醫(yī)德以及樣本量等。選擇標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)采用國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)；若無，應(yīng)選擇最近全國性學(xué)術(shù)會議確定的標(biāo)準(zhǔn)。若無此權(quán)威性標(biāo)準(zhǔn)，則需查閱有關(guān)文獻(xiàn)，并請有關(guān)專家集體討論，再征求權(quán)威人士的意見，如此反復(fù)多次后，制定一套試用標(biāo)準(zhǔn)，再經(jīng)預(yù)試驗考核修改并評價其效度和信度。否則，標(biāo)準(zhǔn)不合適，可產(chǎn)生選擇偏倚與錯誤分類偏倚。

12/17/202252三、研究對象的選擇研究對象的選擇，設(shè)計時應(yīng)注意代表性、選擇標(biāo)應(yīng)有確切具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)是針對被研究疾病而言，但并非所有符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者均能作為研究對象，還應(yīng)根據(jù)研究目的與患者能否接受治療等制定納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)。1、臨床實驗的對象選擇12/17/202253應(yīng)有確切具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)是針對被應(yīng)選擇高度懷疑患被研究疾病、需使用待評價診斷方法進(jìn)行診斷的患者作為研究對象。選擇時還應(yīng)注意代表性，應(yīng)包括各種臨床類型(輕、中、重型)的患者。不應(yīng)將健康個體納入研究而作為對照組研究對象。2、診斷實驗的對象選擇12/17/202254應(yīng)選擇高度懷疑患被研究疾病、需使用待評價診斷方法進(jìn)行選擇研究對象，除有明確的標(biāo)準(zhǔn)外，應(yīng)注意：①是否有暴露的可能性，如研究避孕環(huán)與宮外孕的關(guān)系時，不應(yīng)選擇子宮已切除的人作為研究對象。②選擇新發(fā)生的病例作為病例組成員，以減少回憶偏倚與選擇偏倚。3、病例對照研究的對象選擇12/17/202255選擇研究對象，除有明確的標(biāo)準(zhǔn)外，應(yīng)注意：①是否有暴露的可能性選擇的研究對象，除按研究目的所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)外，應(yīng)注意：①便于隨訪且不易失訪；②屬于所研究疾病或事件高發(fā)的人群，因為此類人群易于達(dá)到所需例數(shù)，用較短的時間、較少的人力物力即能奏效；③有比較完整的醫(yī)療衛(wèi)生記錄，便于查詢；④進(jìn)入研究時，研究對象無所研究的疾病或事件。4、隊列研究的對象選擇12/17/202256選擇的研究對象，除按研究目的所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)外，應(yīng)注意：①便于隨四、研究因素的確定對于研究因素的設(shè)計，其原則為：衡量的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)明確具體，研究因素與研究對象接觸、暴露的方式及其劑量等等應(yīng)制訂細(xì)致、全面、可行的規(guī)定。研究類型不同，其研究因素性質(zhì)亦各異。臨床試驗的研究因素是藥物、手術(shù)及其他治療措施；診斷試驗的研究因素為診斷方法；病例對照研究與隊列研究的研究因素通常為各類致病因素或預(yù)后因素或治療的影響因素。除了主要的研究因素外，還有人口學(xué)特征及可能的混雜因素等。12/17/202257四、研究因素的確定對于研究因素的設(shè)計，其原則為：衡量的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)五、結(jié)局變量的確定選擇的主要原則真實性和可靠性：也即效度和信度。真實性指標(biāo)中，應(yīng)重視靈敏度和特異度?？煽啃约纯芍貜?fù)性。全面性：因素對人的影響是綜合的，不能只看一個方面。臨床試驗觀察指標(biāo)不應(yīng)局限于生物學(xué)標(biāo)志，尚應(yīng)包括心理學(xué)、行為學(xué)和社會學(xué)標(biāo)志；預(yù)后還需納入生活能力和生存質(zhì)量的項目可行性：時間，經(jīng)費，技術(shù)12/17/202258五、結(jié)局變量的確定選擇的主要原則12/16/202258六、統(tǒng)計分析方法統(tǒng)計描述與統(tǒng)計推斷計數(shù)與計量單因素與多因素優(yōu)效、等小、非劣效偏倚及其控制*P值與可信區(qū)間統(tǒng)計軟件12/17/202259六、統(tǒng)計分析方法統(tǒng)計描述與統(tǒng)計推斷12/16/202259偏倚（bias）指研究者取得的結(jié)果與真實的客觀結(jié)果之間的誤差，又稱系統(tǒng)誤差。偏倚是由于研究對象的選擇、資料的收集、觀察指標(biāo)與觀察方式等標(biāo)準(zhǔn)不當(dāng)或方法不對所致。12/17/202260偏倚（bias）指研究者取得的結(jié)果與真實的客觀結(jié)果之間的誤差1.選擇偏倚（selectionbias）

由于選擇的研究對象不能代表靶人群所致。此在臨床各類研究中均常見，以病例對照研究為最，如入院率偏倚、超診偏倚，且不易避免。為減少選擇偏倚，增加代表性，臨床試驗與隊列研究在立題與確定研究目標(biāo)時，應(yīng)將靶人群盡量縮小范圍，使選擇研究對象的標(biāo)準(zhǔn)與之相適應(yīng)。

12/17/2022611.選擇偏倚（selectionbias）由于選2．信息偏倚（informationbias）指收集資料和測量指標(biāo)的數(shù)據(jù)與信息不準(zhǔn)確。其原因很多，如研究對象與研究者各自的傾向性，所確定的研究因素的標(biāo)準(zhǔn)不合理、不統(tǒng)一，收集與觀察的方法不恰當(dāng)、不一致，檢測的儀器性能不佳、型號不同、標(biāo)準(zhǔn)不一等等。病例對照研究，最重要、最不易避免的信息偏倚為回憶偏倚；隊列研究中為失訪偏倚；臨床試驗中則主要為傾向性偏倚、測量偏倚和無應(yīng)答偏倚。12/17/2022622．信息偏倚（informationbias）指收集資料和3．混雜偏倚（confoundingbias）指由混雜因素引起的偏倚?；祀s因素（confoundingfactors）指既與研究因素有關(guān)、又與所研究的疾病(或事件)有關(guān)、且在試驗和對照兩組之間分布不均的第三變量很多非研究因素均可成為混雜因素，如性別、年齡、民族、職業(yè)、疾病臨床類型、伴隨疾病等等。在資料分析階段可通過分層分析或多因素模型來控制混雜偏倚。12/17/2022633．混雜偏倚（confoundingbias）指由混雜因素七、預(yù)期結(jié)果科學(xué)上能回答什么問題？對科學(xué)的貢獻(xiàn)？創(chuàng)新點。實際應(yīng)用價值，包括社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。發(fā)表文章和科技成果的預(yù)期。人才培養(yǎng)。12/17/202264七、預(yù)期結(jié)果科學(xué)上能回答什么問題？對科學(xué)的貢獻(xiàn)？創(chuàng)新點。12八、其它時間人力經(jīng)費組織12/17/202265八、其它時間12/16/202265謝謝12/17/202266謝謝12/16/202266醫(yī)學(xué)科研選題與設(shè)計

中南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院譚紅專教授人民衛(wèi)生出版社12/17/202267醫(yī)學(xué)科研選題與設(shè)計

中南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院人民衛(wèi)生出版社12主要內(nèi)容選題：回答為什么做？做什么？來源要求設(shè)計：回答怎么做？研究方法的選擇研究設(shè)計三原則研究對象的選擇研究因素的確定結(jié)局變量的確定統(tǒng)計分析方法預(yù)期結(jié)果其它：時間，人力，經(jīng)費，組織等12/17/202268主要內(nèi)容選題：回答為什么做？做什么？12/16/20222第一節(jié)選題一、選題的來源自選：實際問題、研究興趣招標(biāo)：國家、企業(yè)、組織12/17/202269第一節(jié)選題一、選題的來源12/16/20223關(guān)注科研規(guī)劃及資助的研究方向

科研管理機(jī)構(gòu)和各種科研基金會定期發(fā)布研究規(guī)劃和指南，指明研究的方向和需要研究的問題。我國科技部、衛(wèi)生部和地方科研管理機(jī)構(gòu)的互聯(lián)網(wǎng)網(wǎng)站都會定期公布各種科研計劃或項目的招標(biāo)指南，研究者可以從中找到政府關(guān)注的健康問題和計劃資助的研究方向和研究項目。12/17/202270關(guān)注科研規(guī)劃及資助的研究方向科研管理機(jī)構(gòu)和各種科研基金會醫(yī)學(xué)研究問題的類型診斷問題（確定疾病類型和病因）治療和預(yù)防問題（選擇安全有效的防治方法）預(yù)后問題（判斷和改善預(yù)后）管理的問題12/17/202271醫(yī)學(xué)研究問題的類型診斷問題（確定疾病類型和病因）12/16/（一）診斷的問題1、病因問題●

隨著人類社會的發(fā)展和自然環(huán)境的變化，新的未知疾病不斷出現(xiàn)，準(zhǔn)確識別和應(yīng)對這些新的疾病常常需要進(jìn)行病因的研究；●絕大多數(shù)慢性病，如原發(fā)性高血壓、糖尿病等，均為環(huán)境和遺傳共同作用的多病因疾病，病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜和不明確,需要病因?qū)W的研究。12/17/202272（一）診斷的問題1、病因問題12/16/20226●相當(dāng)比例的患者并不具有醫(yī)生或患者本人所熟知的特定疾病的表現(xiàn)形式，這是誤診或漏診的常見原因。各種醫(yī)學(xué)雜志經(jīng)常發(fā)表一些具有不典型臨床癥狀和體征的常見疾病病例報告，以分享實踐經(jīng)驗，不斷積累對疾病表現(xiàn)形式的更全面的認(rèn)識。

2、不典型臨床表現(xiàn)的問題12/17/202273●相當(dāng)比例的患者并不具有醫(yī)生或患者本人所熟知的特定疾病的表現(xiàn)3、需要早期診斷方法的問題●

早期發(fā)現(xiàn)疾病可以早期治療，改善患者的預(yù)后，實驗室檢驗技術(shù)和許多影像學(xué)的輔助診斷方法的快速發(fā)展，極大地拓展了人類認(rèn)識疾病和健康問題的能力，并極大地提升了醫(yī)生診斷疾病的能力，這些技術(shù)依然在不斷進(jìn)步，推動著疾病早期診斷的研究進(jìn)展。12/17/2022743、需要早期診斷方法的問題●早期發(fā)現(xiàn)疾病可以早期治療，改4、需要制定新診斷標(biāo)準(zhǔn)的問題●

在臨床診斷疾病時，對正常和異常的劃分往往是二元的，即有病或無病。但疾病的發(fā)展常常是漸變與突變、量變與質(zhì)變相結(jié)合的過程，正常和異常之間常常缺少可明確感知的界限。因此，對疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)或診斷切點往往會具有不同程度的主觀性。切點的確定曾經(jīng)主要依據(jù)人群中相關(guān)生理指標(biāo)的正態(tài)分布，但目前越來越多的診斷切點是依據(jù)觀察指標(biāo)與危害性結(jié)局之間的關(guān)系來確定的。12/17/2022754、需要制定新診斷標(biāo)準(zhǔn)的問題●在臨床診斷疾病時，對正常和（二）疾病的預(yù)后1、疾病的自然史和臨床過程的研究●一個疾病從發(fā)生、發(fā)展到出現(xiàn)結(jié)局的過程稱為疾病的自然史。疾病的自然史可被劃分為四個階段，即生物學(xué)發(fā)病階段(一般難于檢出)、亞臨床階段(此階段器官組織已經(jīng)發(fā)生明顯的解剖學(xué)變化，但尚未明顯地影響生理功能，因此缺少臨床癥狀和體征)、臨床階段(出現(xiàn)癥狀或生理功能指標(biāo)出現(xiàn)異常變化)、結(jié)局發(fā)生階段（出現(xiàn)并發(fā)癥、死亡、疾病好轉(zhuǎn)或痊愈）。12/17/202276（二）疾病的預(yù)后1、疾病的自然史和臨床過程的研究12/16/2、影響預(yù)后的因素

●疾病的預(yù)后受多種因素的影響，研究各種影響預(yù)后的因素及對預(yù)后的影響程度非常重要。對疾病的治療就是通過改變可改變的預(yù)后因素，促進(jìn)疾病的良性轉(zhuǎn)歸?！耦A(yù)后研究類似病因?qū)W研究，只是起點為已經(jīng)患有疾病的人，而終點為疾病發(fā)展或接受治療后出現(xiàn)的各種結(jié)局；而病因?qū)W研究起點為尚未患疾病的人群，終點為發(fā)生或未發(fā)生特定的疾病。12/17/2022772、影響預(yù)后的因素12/16/202211

3、疾病預(yù)后的預(yù)測模型和預(yù)測工具的研究●

疾病預(yù)后的預(yù)測模型以數(shù)學(xué)模型為基礎(chǔ)，根據(jù)患者所具有的臨床特征和出現(xiàn)良性/不良結(jié)局的概率，建立預(yù)后影響因素與不良結(jié)局危險的定量關(guān)系，并將其轉(zhuǎn)換成簡單的危險記分或危險分層標(biāo)準(zhǔn)，以及便于理解的圖表，作為臨床實踐中患者預(yù)后的定量判斷工具，以此幫助臨床醫(yī)生進(jìn)行治療決策。如高膽固醇患者的危險分層，高血壓患者的危險分層，心絞痛患者的危險分層和腦卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測模型等等。這些疾病預(yù)后的預(yù)測模型和預(yù)測工具的研究在臨床實踐中有很高的應(yīng)用價值。12/17/202278

3、疾病預(yù)后的預(yù)測模型和預(yù)測工具的研究●（三）疾病的預(yù)防和治療

臨床醫(yī)學(xué)的治療方法包括藥物和非藥物，后者又包括手術(shù),理療、生活方式調(diào)整和心理治療等。治療也可以分成病因治療（如感染性疾病的抗生素治療），解剖學(xué)治療(去除或改變異常病變結(jié)構(gòu),如腫瘤手術(shù)切除和冠狀動脈內(nèi)擱放支架解決血管狹窄的問題），病理生理治療(通過干預(yù)人體的代謝和生理過程糾正異常,如大多數(shù)降血壓藥物、調(diào)脂藥物等）。12/17/202279（三）疾病的預(yù)防和治療臨床醫(yī)學(xué)的治療方法包括藥物和非藥物，慢性病預(yù)防通常根據(jù)所關(guān)注的人群和預(yù)防的目標(biāo)分為三級：●一級預(yù)防：是針對病因和危險因素的預(yù)防，預(yù)防的目標(biāo)是減少發(fā)病的危險；

●二級預(yù)防：關(guān)注已經(jīng)具有某種嚴(yán)重疾病的人群，預(yù)防的目標(biāo)是減少復(fù)發(fā)的危險、減少并發(fā)癥和提高長期生存率；●三級預(yù)防：關(guān)注的是終末期患者，而預(yù)防的目標(biāo)是延長生命，提高短期生存率。12/17/202280慢性病預(yù)防通常根據(jù)所關(guān)注的人群12/16/2022141、新的治療方法的研究●包括對新的藥物和儀器、器械裝置等治療方法的研究，如對新藥或新儀器的臨床階段的評價或?qū)σ延械闹委熕幬锖蛢x器的新的治療功能的評價?！裰饕难芯糠椒ㄊ请S機(jī)對照臨床試驗（RCT），評價的主要指標(biāo)是藥物和治療儀器的安全性、有效性、等效性和非劣效性（和同功能現(xiàn)有治療方法相比）。12/17/2022811、新的治療方法的研究●包括對新的藥物和儀器、器械裝置等治2、臨床診治指南的更新●新治療方法的研究不斷產(chǎn)生大量新的臨床證據(jù)，不斷更新疾病治療的相關(guān)知識，促進(jìn)了“臨床疾病防治指南”在形式、內(nèi)容和制定過程上的標(biāo)準(zhǔn)化、科學(xué)化和不斷的更新?！衽R床指南應(yīng)代表當(dāng)前某類疾病診斷和治療的最新認(rèn)識，是臨床實踐的規(guī)范和指導(dǎo)性文件。一部好的臨床指南不僅指導(dǎo)臨床醫(yī)生為患者選擇當(dāng)前最佳的治療方案，同時也能讓臨床醫(yī)生明確地了解哪些治療方法尚需要進(jìn)一步的研究?！衲壳耙呀?jīng)有系統(tǒng)的研究方法作為指南更新過程的科學(xué)支撐。12/17/2022822、臨床診治指南的更新●新治療方法的研究不斷產(chǎn)生大量新的3、疾病臨床指南的實施研究●在更新的診治指南和實際應(yīng)用之間普遍存在差距。影響更新的治療方法和治療理念在臨床實踐中應(yīng)用的因素很多，包括患者的依從性、醫(yī)生對新治療方法的知曉程度、信任程度和實施程度，社會保障程度和是否有醫(yī)療質(zhì)量的監(jiān)督系統(tǒng)，這些問題催生了一個新的治療研究領(lǐng)域，即實施研究（lmplementationstudy）。●實施研究的主要研究內(nèi)容是評價臨床指南在臨床實踐中的應(yīng)用狀況和影響因素，建立規(guī)范治療的評價指標(biāo)體系（performancemeasure。12/17/2022833、疾病臨床指南的實施研究●在更新的診治指南和實際應(yīng)用之間4、新的治療方法在真實的臨床實踐中的評價研究

●主要是大規(guī)模的疾病注冊研究，通過持續(xù)大量的收集在常規(guī)臨床實踐接受治療的患者信息和進(jìn)行隨訪，了解一些治療方法在“真實世界”（realworld）的效果、不良反應(yīng)和影響治療效果的因素，也被稱為療效比較研究（comparablestudy）或真實世界研究（realworldstudy）。這些注冊研究可為RCT研究提供補(bǔ)充，可對已經(jīng)上市后的藥物進(jìn)行持續(xù)的監(jiān)測。12/17/2022844、新的治療方法在真實的臨床實踐中的評價研究●主要是大5、藥物流行病學(xué)和藥物基因組學(xué)研究●藥物流行病學(xué)以研究人群中某種藥的藥效和安全性的變異及影響因素為主要目標(biāo)。藥物基因組學(xué)主要研究遺傳基因變異與藥物代謝和藥物效果的關(guān)聯(lián)，希望能通過高通量的基因芯片識別對藥物具有不同反應(yīng)的個體，促進(jìn)更有針對性的治療。藥物流行病學(xué)和藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展正在不斷挑戰(zhàn)以RCT結(jié)果指導(dǎo)的同一化的臨床治療策略，并將促進(jìn)個體化治療領(lǐng)域的開拓和發(fā)展。12/17/2022855、藥物流行病學(xué)和藥物基因組學(xué)研究●藥物流行病學(xué)以研究人群（四）管理的問題管理問題的研究包括現(xiàn)況的診斷，原因分析及管理措施的評價；對科學(xué)管理，提高管理水平有重要意義。管理研究的方法主要是流行病學(xué)的方法，即管理流行病學(xué)研究的范疇。12/17/202286（四）管理的問題管理問題的研究包括現(xiàn)況的診斷，原因分析及管理構(gòu)建醫(yī)學(xué)研究問題–

必需有打破砂鍋問到底的精神如：一名胸外科醫(yī)師在做手術(shù)的肺癌患者中發(fā)現(xiàn)許多人伴有嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松，他的連續(xù)的問題包括：肺癌患者為什么會合并嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松呢？骨質(zhì)疏松與體內(nèi)哪些物質(zhì)的代謝密切相關(guān)？哪些因素與骨的主要成分鈣的代謝異常有關(guān)？最后他確定的研究問題是維生素D的缺乏是否與發(fā)生肺癌的危險有關(guān)聯(lián)。通過檢索研究文獻(xiàn)，這位醫(yī)生發(fā)現(xiàn)這的確是一個非常值得進(jìn)一步研究的問題。12/17/202287構(gòu)建醫(yī)學(xué)研究問題–

必需有打破砂鍋問到底的精神如：一名胸外科構(gòu)建臨床研究問題的PICOT方法

PICOT方法于1995年提出，提供了臨床研究問題構(gòu)建時的邏輯框架或思路，當(dāng)要提出一個研究問題時，特別是治療方法相關(guān)的研究問題，可以按照PICOT的思路加以充實和完善。12/17/202288構(gòu)建臨床研究問題的PICOT方法PICOT方法于●P(Patientpopulationofinterest):代表需要研究的對象人群，或代表與研究對象相關(guān)的問題；

●I(Interventionorissueofinterest):代表對研究人群將采用的治療干預(yù)措施或與觀察的指標(biāo)相關(guān)的問題；

●C(Comparisonwithanotherintervention/issue):代表對照組和將給予的治療措施或觀察的指標(biāo)；

●O(Outcomeofinterest)：代表與結(jié)局指標(biāo)和相關(guān)的問題；

●

T(Timeframe)：代表時間，即擬開展的研究觀察時間和其他相關(guān)的時間安排；12/17/202289●P(Patientpopulationofint二、選題的要求●可行性●重要性●創(chuàng)新性●符合倫理道德12/17/202290二、選題的要求●可行性12/16/202224醫(yī)學(xué)研究問題選題的FINER標(biāo)準(zhǔn)

●F(Feasible):可行性

●I(Interest):研究者本人的科學(xué)興趣●N(Novel):創(chuàng)新性

●E(Ethical):符合倫理標(biāo)準(zhǔn)

●R(Relevant):與現(xiàn)有知識、臨床策略和將來研究的關(guān)聯(lián)性12/17/202291醫(yī)學(xué)研究問題選題的FINER標(biāo)準(zhǔn)●F(Feasibl選題的創(chuàng)新性

創(chuàng)新性是指研究問題和采用的研究方法具有原創(chuàng)性、獨特性和首創(chuàng)性，但在醫(yī)學(xué)臨床實踐工作中提出的研究問題不一定是新的問題，也往往不是從未有人研究過的問題，在方法學(xué)上大部分需要參考標(biāo)準(zhǔn)化的研究設(shè)計，但任何研究問題都應(yīng)當(dāng)是尚無明確答案的問題，或已經(jīng)有明確的階段性答案，需要發(fā)展和完善。研究結(jié)果應(yīng)能增加新的知識或信息。12/17/202292選題的創(chuàng)新性創(chuàng)新性是指研究問題和采用的研究方法具第二節(jié)醫(yī)學(xué)科研設(shè)計研究方法的選擇研究設(shè)計三原則研究對象的選擇研究因素的確定結(jié)局變量的確定統(tǒng)計分析方法預(yù)期結(jié)果其它：時間，人力，經(jīng)費，組織等12/17/202293第二節(jié)醫(yī)學(xué)科研設(shè)計研究方法的選擇一、研究方法的選擇實驗性研究：動物實驗，細(xì)胞實驗，分子實驗，臨床實驗，現(xiàn)場實驗，社區(qū)實驗；觀察性研究：主要是流行病學(xué)的方法，包括描述和分析，還有一些社會學(xué)研究方法；二次研究：系統(tǒng)綜述，Meta分析。12/17/202294一、研究方法的選擇實驗性研究：動物實驗，細(xì)胞實驗，分子實驗，二、研究設(shè)計三原則對照的原則：醫(yī)學(xué)研究中，沒有對照就難有結(jié)果；隨機(jī)的原則：包括隨機(jī)選擇和隨機(jī)分組。隨機(jī)選擇是確保研究對象的代表性的主要手段，而代表性是研究結(jié)果真實性的前提；而隨機(jī)分組時確保可比性的手段；可重復(fù)性：要有符合統(tǒng)計學(xué)要求的樣本量。12/17/202295二、研究設(shè)計三原則對照的原則：醫(yī)學(xué)研究中，沒有對照就難有結(jié)果（一）設(shè)立對照組1、實驗性研究1.1隨機(jī)對照（randomizedcontrol）指將研究對象按不同的隨機(jī)分配方法（見下）分成試驗組與對照組，試驗組給予新的治療措施，對照組給予原有的治療措施或標(biāo)準(zhǔn)療法或安慰劑等。12/17/202296（一）設(shè)立對照組1、實驗性研究12/16/202230研究對象（病人）實驗組（干預(yù)）結(jié)局-結(jié)局-結(jié)局+對照組

結(jié)局+12/17/202297研究對象實驗組結(jié)局-結(jié)局-結(jié)局+對照組結(jié)局+12/16/201.2自身對照（selfcontrol）與交叉對照（cross-overcontrol）

自身對照與交叉對照均為隨機(jī)對照的特殊方式。自身對照：可在口腔、眼、皮膚等科室進(jìn)行。隨機(jī)自身對照，僅針對可引起機(jī)體產(chǎn)生兩個以上且較對稱部位病變的疾病。交叉對照：適用于一些慢性經(jīng)過、病情短期變化不大的疾病，如高血壓、冠心病和支氣管哮喘等非根治性治療。12/17/2022981.2自身對照（selfcontrol）與交叉對照（c2、交叉設(shè)計時間方向組1組2組1組2洗脫期12/17/2022992、交叉設(shè)計時間方向組1組2組1組2洗脫期12/16/202

1.3非隨機(jī)對照（nonrandomcontrol）指研究對象未能隨機(jī)分配的對照（組）。常見方式有兩種：①按醫(yī)生或患者的意愿分配：將愿意接受新療法的患者列入試驗組，不愿的列入對照組；或者將病情適合于新療法的列入試驗組，其余的為對照組；②為方便計，研究者臨時指定或患者隨便進(jìn)入任一組。此類研究偏倚較大。12/17/20221001.3非隨機(jī)對照（nonrandomcont

1.4歷史對照（historicalcontrol）在臨床試驗中僅設(shè)試驗組，而將以往治療的一組同種疾病患者作為對照組進(jìn)行比較。歷史對照比較方便，可以縮小研究樣本，節(jié)省人力物力，但偏倚往往大，弊病多，大多不可取。12/17/20221011.4歷史對照（historicalcontrolFigure7–3.Schematicdiagramofthecomparisonofintensiveinsulintherapyfordiabetesagainstthehistoricalexperienceofstandardinsulintherapyforpreviouspatientswithdiabetes.(nonconcurrentorhistoricalcontrols).12/17/2022102Figure7–3.Schematicdiagramo2、非實驗性研究

2.1診斷試驗:屬于觀察性研究，研究對象以金標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果分組：金標(biāo)準(zhǔn)確診為患被研究疾病的列入病例組，未患該病的列入對照組。12/17/20221032、非實驗性研究2.1診斷試驗:屬于觀察性

Consideratestthathasonlypositiveornegativeresults.Afterthetestisperformed,oneoffourpossiblescenarioswilloccur,asdemonstratedinFigure6–2.

DIAGNOSTICVALUEEVALUATION12/17/2022104Consideratestthatha

2.2病例對照研究:

對照組可包括未發(fā)生研究疾病或事件的其他各種病或事件的患者(而且包括的病種愈多愈好，可防止選擇偏倚)，也可包括未發(fā)生任何病或事件的健康人。對照的選擇應(yīng)遵循兩條原則：其一，有代表性，能代表產(chǎn)生病例的總體；其二，應(yīng)與病例組可比。12/17/20221052.2病例對照研究:12/16/202239時間病例組對照組研究開始暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向病例對照研究示意圖（Greenberg2002）注：陰影區(qū)域代表暴露于所研究的危險因素的研究對象研究示意圖12/17/2022106時間病例組對照組研究開始暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向病例對照2.3隊列研究內(nèi)對照：暴露組與對照組均在同一研究人群中。如對冠脈搭橋術(shù)能否降低病死率的一項研究，將研究地區(qū)經(jīng)冠脈造影確診的全部患者作為研究對象，進(jìn)行過搭橋術(shù)的為暴露組，余為對照組。平行對照：是外對照的一種，暴露組與對照組不在同一研究人群。因為某些情況下，如對職業(yè)病的研究，研究人群中的非暴露者不適合作為對照。一般人群對照：是另一種外對照。12/17/20221072.3隊列研究內(nèi)對照：暴露組與對照組均在同一研究人群中。如N目標(biāo)人群代表性樣本YEē時間順序

暴露結(jié)局YN12/17/2022108N目標(biāo)人群代表性YEē時間順序暴露結(jié)局YN12/16/20（二）隨機(jī)化概念：指研究對象有均等的機(jī)會被分配到試驗組或?qū)φ战M。兩層含義：一為隨機(jī)化抽樣；二為隨機(jī)化分配，將研究對象隨機(jī)化分配至各組，以保證組間均衡可比。12/17/2022109（二）隨機(jī)化概念：指研究對象有均等的機(jī)會被分配到試驗組或?qū)φ帐箖山M可比；控制研究人員和醫(yī)生與研究對象的傾向性；符合統(tǒng)計學(xué)要求：許多統(tǒng)計學(xué)處理方法均建立在隨機(jī)化基礎(chǔ)上；可評估研究的隨機(jī)誤差之大小。1、隨機(jī)化的意義12/17/2022110使兩組可比；1、隨機(jī)化的意義12/16/2022442、隨機(jī)化的方法2.1簡單隨機(jī)(simplerandomization)

又稱單純隨機(jī)法:抽簽或拋硬幣或擲骰子;按隨機(jī)數(shù)字表數(shù)字進(jìn)行分配;按有關(guān)軟件經(jīng)隨機(jī)數(shù)發(fā)生器產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)。2.2系統(tǒng)隨機(jī)抽樣（systematicrandomsampling）

將源人群按某種與調(diào)查指標(biāo)無關(guān)的特征（如門牌號、出生日期、住院號）順序給各個體編號，再隨機(jī)地抽取一編號（“抽樣起點”）作為第一調(diào)查個體，此后則機(jī)械地每間隔某數(shù)量抽取個體。

12/17/20221112、隨機(jī)化的方法2.1簡單隨機(jī)(simplerando2.3分層隨機(jī)（stratifiedrandomization）選出研究對象的2～3個對治療效果（或研究因素）影響較大的特征，如性別、年齡、臨床類型等，然后按特征，將樣本分成若干層，再在各層內(nèi)單純隨機(jī)分配。2.4區(qū)組隨機(jī)（blockedrandomization）將研究對象分成例數(shù)(4或6例)相等的區(qū)組，后在區(qū)組內(nèi)按單純隨機(jī)法分配至兩組。此法使兩組的例數(shù)在區(qū)組內(nèi)或區(qū)組間均相等。12/17/20221122.3分層隨機(jī)（stratifiedrandomizat2.5整群隨機(jī)抽樣（clusterrandomsampling）在源人群中，隨機(jī)抽取人群數(shù)量較少但仍具明確范圍的一個或多個群體作為樣本。樣本內(nèi)所有成員，凡符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的均作為研究對象。2.6多級隨機(jī)抽樣（multistagerandomsampling）從源人群中，先抽范圍大的單元，后從中抽次級單元，再在后者中用簡單隨機(jī)方法抽取所需數(shù)量的樣本成員。按容量比例概率抽樣法（probabilityproportionaltosize，PPS），是經(jīng)典的多級隨機(jī)抽樣。12/17/20221132.5整群隨機(jī)抽樣（clusterrandomsamp（三）非隨機(jī)研究的組間均衡在醫(yī)學(xué)科研中，非隨機(jī)研究尚占一定比例。概括之，可分兩類研究：第一類為觀察性研究，研究對象不能進(jìn)行隨機(jī)分配；第二類為無法進(jìn)行隨機(jī)化的研究為增加非隨機(jī)研究結(jié)果的可靠性和科學(xué)性，應(yīng)盡量保持研究各組之間的均衡性和可比性。其措施主要有：配比法（matching），分層分析法和多因素分析法等。12/17/2022114（三）非隨機(jī)研究的組間均衡在醫(yī)學(xué)科研中，非隨機(jī)研究尚占一定（四）盲法（blinding）1、意義臨床科研需收集的很多資料，常是通過詢問病史、觀察患者反應(yīng)、測定一些指標(biāo)獲得。為此，易出現(xiàn)信息偏倚。尤其在研究者或醫(yī)生、患者、檢驗人員等有傾向性時，更易產(chǎn)生此種偏倚。為避免此種偏倚，應(yīng)實行盲法。12/17/2022115（四）盲法（blinding）1、意義12/16/202242.1．單盲（singleblind）

研究對象不知曉給予措施的性質(zhì)，不知自己被分配在試驗組還是對照組，而醫(yī)生或研究人員清楚。單盲可避免來自患者的干擾，且較易實施。2.2．雙盲（doubleblind）

研究對象與醫(yī)生或觀察者均不知道研究對象的分組情況，僅研究者或研究者指定的人員知道。雙盲法比較復(fù)雜，設(shè)計應(yīng)周密。然而，此法科學(xué)性強(qiáng)，應(yīng)盡可能采用。2、盲法的分類12/17/20221162.1．單盲（singleblind）研究對象不知曉給予3.3三盲（tripleblind）

研究對象、觀察者與研究者均不知道研究對象的分組情況，僅研究者委托的人員掌握著密碼編號，直至試驗結(jié)束、結(jié)果統(tǒng)計分析完畢后才揭密。三盲法與雙盲法類似，且可避免研究者或論文撰寫者在統(tǒng)計分析結(jié)果時可能出現(xiàn)的傾向性高等院校和科研院所及其附屬醫(yī)院，若具高尚道德、嚴(yán)格制度和奉獻(xiàn)精神，三盲不難實施。12/17/20221173.3