利培酮片調(diào)研報(bào)告

利培酮片調(diào)研報(bào)告1、利培酮基本信息本品為苯丙異嗯口坐衍生物，是新一代的抗精神病藥。與5-HT2受體和多巴胺D2受體有很高的親和力。本品也能與a1受體結(jié)合，與H1受體和a2受體親和力較低，不與膽堿能受體結(jié)合。本品是強(qiáng)有力的D2受體措抗藥，可以改善精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀；但它引起的運(yùn)動(dòng)功能抑制，以及強(qiáng)直性昏厥都要比經(jīng)典的抗精神病藥少。對(duì)中樞系統(tǒng)的5-HT和多巴胺拮抗作用的平衡可以減少發(fā)生錐體外系副作用的可能，并將其治療作用擴(kuò)展到精神分裂癥的陰性癥狀和情感癥狀。本品口服吸收迅速、完全，具吸收不受食物影響，用藥1小時(shí)后即達(dá)血藥峰濃度，消除半衰期約為3小時(shí)，大多數(shù)患者在1天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在體內(nèi)部分代謝為9-羥利培酮，具有藥理活性，具消除半衰期為24小時(shí)。本品大部分從腎臟排泄。老年患者和腎功能不全患者消除速度較慢。中文名：利培酮片英文名：RisperidoneTablets中文化學(xué)名：3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異惡唾-3-基)-1-哌噬基]乙基]-6,7,8,9-四氫-2-甲基-4H-叱噬并[1,2-a]喀噬-4-酮英文化學(xué)名：3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one別名：利哌利酮；利司環(huán)酮；瑞斯哌東商品名：RISPERDAL劑型及規(guī)格：片劑，1mg儲(chǔ)存條件：15-25C；避光，防潮。2、原料藥的理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)式:結(jié)構(gòu)式分析：分子式：Q3H27FNO分子量:410.49CAS106266-06-2性狀：白色-淺米黃色粉末（原研說(shuō)明書(shū)）；（白色結(jié)晶粉末--來(lái)源百度百科）熔點(diǎn)：170c溶解性：幾乎不溶于水，易溶于二氯甲烷，可溶于甲醇及0.1N鹽酸（0.1mol/L）含量：98%?102%按干燥物計(jì)算）（USP35儲(chǔ)存條件：室溫，保存于密閉容器中。3、原料藥的生物學(xué)性質(zhì)藥理作用本品為苯丙異嗯口坐衍生物，是新一代的抗精神病藥。與5-HT2受體和多巴胺D2受體有很高的親和力。本品也能與a1受體結(jié)合，與H1受體和a2受體親和

力較低，不與膽堿能受體結(jié)合。本品是強(qiáng)有力的D2受體措抗藥，可以改善精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀；但它引起的運(yùn)動(dòng)功能抑制，以及強(qiáng)直性昏厥都要比經(jīng)典的抗精神病藥少。對(duì)中樞系統(tǒng)的5-HT和多巴胺拮抗作用的平衡可以減少發(fā)生錐體外系副作用的可能，并將其治療作用擴(kuò)展到精神分裂癥的陰性癥狀和情感癥狀。藥代動(dòng)力學(xué)利培酮經(jīng)口服后可被完全吸收，并在1-2小時(shí)內(nèi)達(dá)到血藥濃度峰值，其吸收不受食物影響。在體內(nèi)，利培酮部分代謝成9-羥基-利培酮，后者與利培酮有相似的藥理作用。本品在體內(nèi)可迅速分布，利培酮的血漿蛋白結(jié)合率為88%9-羥基-利培酮的血漿蛋白結(jié)合率為77%該藥的消除半衰期為3小時(shí)左右，抗精神病有效成份的消除半衰期為24小時(shí)。大多數(shù)病人在1天內(nèi)達(dá)到利培酮的穩(wěn)態(tài)，經(jīng)過(guò)4-5天達(dá)到9-羥基-利培酮的穩(wěn)態(tài)。用藥一周后，70%勺藥物經(jīng)尿液排泄，14%勺藥物經(jīng)糞便排泄，經(jīng)尿排泄的部分中，35-45%為利培酮和9-羥基-利培酮，其余為非活性代謝物。老年患者和腎功能不全患者的利培酮血漿濃度較高，清除速度較慢。4、國(guó)內(nèi)外的研究、生產(chǎn)和應(yīng)用情況（未開(kāi)始）上市制劑基本性質(zhì)枸檬酸奧芬那君注射液為含枸檬酸奧芬那君的無(wú)菌水溶液，原研廠為IGILABSINC公司，于1960.10.2上市，目前已下市。劑型：注射液規(guī)格：2mL60mg乙risperiDONETablets??

規(guī)格：2mL60mg乙risperiDONETablets??

1mg-EachtatJstcorrtwis:RiGDGrldono1mgZiPatriotPHARMaCFimCZtLS.-1JUtt畔絲吧EkFgpngwmi*.9tDT3atjjfldfedn>mtvnpefabiEIF：吠(金?丁山Frnhrt'himIghtarrmristum.他不函cfrs徐值廿PhUud.:fIskndMill比JOLl工皿陪風(fēng)PIMM加MkLtorIWicrtErrnaoulatii(ICgismESQMMTtBttM10TEXR圖1利培酮片原研制劑適應(yīng)癥：主要用作解除局部肌肉痙攣性疼痛的輔助用藥用法用量：成人一次用量為靜脈或肌肉注射2mL(60m。；如有必'要，每12h重復(fù)給藥一次性狀：有效期：儲(chǔ)存條件：原研制劑：避光，室溫(15C-30C)；包裝：TypeIglass;棕色安甑瓶；每6瓶/箱(NDC0089-0540-06)國(guó)外研究上市情況枸檬酸奧芬那君注射液原研廠為GILABSINC公司，于1960.10.2上市，目前已下市。目前，國(guó)外上市的仿制藥主要包括：美國(guó)SagentPharmaceuticals公司于2011.8.30批準(zhǔn)上市，EUROHLTHINTLSARL司于2003.3.4批準(zhǔn)上市，AKOR處司于2006.5.4批準(zhǔn)上市，WATSONLAEBS司于1982.5.15批準(zhǔn)上市。國(guó)內(nèi)研究上市情況國(guó)內(nèi)申報(bào)情況檢索CDES內(nèi)注冊(cè)申請(qǐng)情況，國(guó)內(nèi)無(wú)該藥物的注冊(cè)中報(bào)。國(guó)內(nèi)仿制藥物上市情況檢索SFDA!產(chǎn)藥品數(shù)據(jù)庫(kù)，目前國(guó)內(nèi)無(wú)該仿制藥上市。國(guó)內(nèi)進(jìn)口藥物上市情況檢索SFDA1產(chǎn)藥品數(shù)據(jù)庫(kù)，無(wú)注冊(cè)進(jìn)口上市。銷(xiāo)售市場(chǎng)情況無(wú)。5、可供參考的處方和制備工藝及其制劑目標(biāo)制劑參考處方及其分析原研廠及國(guó)外仿制廠制劑說(shuō)明書(shū)提供的原輔料組成JANSSENPHARMS］（原研）：羥丙甲纖維素乳糖硬脂酸鎂微晶纖維素丙二醇月桂硫酸鈉淀粉（玉米）膠態(tài)二氧化硅（微粉硅膠）亞硫酸氫鈉（CAS7631-90-5）本品在藥劑中主要用作抗氧劑，用于液體制劑，最常用于注射制劑，常用濃度范圍0.1%-0.2%［1］。本品應(yīng)密閉，陰涼、干燥處保存，不可與氧化劑、強(qiáng)酸類(lèi)藥物共貯運(yùn)。FDA規(guī)定其肌內(nèi)注射最大用量應(yīng)不超過(guò)0.66%,靜脈注射最大用量應(yīng)不超過(guò)1.6%。焦亞硫酸鈉（CAS7681-57-4）本品在口服、注射和局部用制劑中作抗氧劑，常用濃度范圍0.1%-0.2%[1]o焦亞硫酸鈉主要用于酸性制劑中，但在堿性制劑中亞硫酸鈉作用效果更好。焦亞硫酸鈉也有一定的抗菌活性，在酸性條件下活性最強(qiáng)。本品應(yīng)存放在密閉容器中，并于避光、陰涼干燥處貯存。FDAB定其靜脈注射最大用量不超過(guò)0.32%。氯化鈉(CAS7647-14-5)本品在藥劑中常用作等滲調(diào)節(jié)劑、鹽析劑及片劑、膠囊劑的稀釋劑。FDAS定其靜脈注射最大用量應(yīng)不超過(guò)0.9%,肌內(nèi)注射最大用量應(yīng)不超過(guò)0.86%。氫氧化鈉(CAS1310-73-2)本品廣泛應(yīng)用于藥物制劑以調(diào)節(jié)溶液的pH,也用來(lái)與弱酸反應(yīng)生成鹽。本品應(yīng)在氣密、非金屬容器中貯藏，且置于陰涼、干燥處。暴露于空氣時(shí)，氫氧化鈉很快吸潮和液化，但隨后又吸收二氧化碳生成碳酸鈉固體。枸檬酸奧芬那君注射液初定處方根據(jù)枸檬酸奧芬那君注射液的國(guó)外曾上市規(guī)格及本公司生產(chǎn)可行性，研發(fā)目標(biāo)規(guī)格：2mL60mg根據(jù)枸檬酸奧芬那君注射液說(shuō)明書(shū)處方中組分，設(shè)計(jì)2mL60mgm格注射液初定處方(100支)如下表：組分2mL:60mg6g亞硫酸氫鈉200mg氯化鈉580mg氫氧化鈉適量注射用水加至200mL初定制備工藝：1）按處方量稱(chēng)取好原料藥。2）取處方量亞硫酸氫鈉、氯化鈉溶于適量的注射用水中，待攪拌混勻后，再加入原料藥，攪拌混勻，待藥物完全溶解后，加入剩余處方量的注射用水。取適量氫氧化鈉將溶液pH調(diào)節(jié)至5.0-6.0,即得中間體溶液，待用。3）測(cè)量中間體溶液的相關(guān)參數(shù)。4）過(guò)濾。5）灌裝，熔封。6）滅菌。6可供參考的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析檢驗(yàn)方法及其分析制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要指標(biāo)及檢測(cè)方法參照美國(guó)藥典枸檬酸奧芬那君注射液，如下表所示：檢測(cè)項(xiàng)目含量限度標(biāo)示量的93.0%-107.0%（枸檬酸奧芬那君計(jì)）色譜條件:色譜柱：15cm*4.6mm,5um檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm流速：1.5mL/min柱溫：40C進(jìn)樣體積：20微升柱效：不低于4500理論塔板數(shù)拖尾因子：不超過(guò)2.0RSD:不超過(guò)2.0%系統(tǒng)靈敏度溶液，信噪比（S/N）:不低于10流動(dòng)相：甲醇+0.05M磷酸俊緩沖液（將5.8g磷酸俊溶于1000mLB水中,使用氫氧化?。ò彼┗蛄姿嵴{(diào)節(jié)pH至7.9±0.05）+乙月青（9:8:3）含量測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)溶液：枸檬酸奧芬那君US刖準(zhǔn)品溶于水，濃度為0.9mg/mL系統(tǒng)靈敏度溶液：將標(biāo)準(zhǔn)溶液采用水稀釋至濃度為0.00045mg/mL樣品溶液：取相當(dāng)于90mg鉗緣酸奧芬那君的注射溶液于100mL＞量瓶中，用水稀釋至刻度，并混勻。計(jì)算公式如下：（100C/V）（ru/rs）其中，C:標(biāo)準(zhǔn)溶液中API的濃度（mg/mL;V:用于配制樣品溶液的注射液體積（mL;ru:供試液中API的峰面積；rs:標(biāo)準(zhǔn)溶液API的峰面積。進(jìn)樣時(shí)間：枸檬酸奧芬那君出峰時(shí)間的2.5倍?？傠s不大于4.0%。計(jì)算公式如下：有關(guān)物質(zhì)（10000F）（C/V）（1/D）（ri/rs）其中，F(xiàn)：相對(duì)響應(yīng)因子；C:標(biāo)準(zhǔn)溶液中API的濃度（mg/mL；V:用于配制樣品溶液的注射液體積（mL;D：注射齊1J白劑量（mg;ri：供試液中雜質(zhì)的峰面積；rs：標(biāo)準(zhǔn)溶液API的峰面積。有關(guān)物質(zhì)如下:

雜質(zhì)編號(hào)英義名中義名保留時(shí)間響應(yīng)因子AEthyldimethy[2-(2-methylbenzhydryloxy)ethyl]ammoniumchloride0.250.75B2-Methylbenzhydrol2-甲基二苯基甲醇0.510.41OrphenadrineCitrate枸檬酸奧芬那君1.0N,N-Dimethyl-2-(o-tolyl-o-xylyloxyC)1.540.52ethylamineOthers—1.0雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式如下:7知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況（包括專(zhuān)利、行政保護(hù)等）無(wú)專(zhuān)利保護(hù)。8擬開(kāi)發(fā)劑型的特點(diǎn)及可能存在的問(wèn)題原料藥雜質(zhì)合成進(jìn)度（雜質(zhì)A、C不在原料藥雜質(zhì)范圍內(nèi)）。原料藥的關(guān)鍵參數(shù)：晶型？粒度？pHfi?油水分配系數(shù)？原料藥固態(tài)和溶液中的化學(xué)穩(wěn)定性（熱穩(wěn)定性+光穩(wěn)定性）？滅菌條件本品在15C-30c下保存，熱穩(wěn)定性未知，高壓滅菌方式能否可行？安全性考察小試結(jié)束后，對(duì)成品進(jìn)行安全性考察（溶血性試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)）。車(chē)間中試本品光照穩(wěn)定性差，在日光燈下操作時(shí)間限度需試驗(yàn)考察待定，為車(chē)間生產(chǎn)提供依據(jù)。包裝材料棕色玻璃安甑，確定可以使用后聯(lián)系采購(gòu)，小試加中試至少10萬(wàn)支。參比制劑的購(gòu)買(mǎi)目前，原研制劑已經(jīng)下市，能否買(mǎi)到原研產(chǎn)品？枸檬酸奧芬那君注射液所有上市產(chǎn)品均采用棕色玻璃安甑瓶，光照穩(wěn)定性差。為了更好地考察自研制劑的穩(wěn)定性，參比制劑的測(cè)定應(yīng)當(dāng)隨行。pH值測(cè)定：需5mL使用參比制劑3支含量測(cè)定、有關(guān)物質(zhì)：需90mg枸檬酸奧芬那君，使用參比制劑2支

制劑所需參比制劑如下：試驗(yàn)計(jì)劃?rùn)z測(cè)項(xiàng)目數(shù)量（支）0天樣品測(cè)定pH、含量測(cè)定、有關(guān)物質(zhì)2+3=5影響因素試驗(yàn)pH、含量測(cè)定、有關(guān)物質(zhì)5*6=30（5、15、30天高溫、光照）共計(jì)359開(kāi)發(fā)該項(xiàng)目需要的原輔料和設(shè)備原輔料來(lái)源所需原料藥，由合成室提供。所需輔料較為常規(guī)，制劑室已具備。小試設(shè)備2mL棕色中硼硅玻璃安甑瓶、水浴鍋、磁力攪拌器、安甑封口機(jī)、高壓濕熱滅菌鍋、pH測(cè)試儀、冰點(diǎn)滲透壓測(cè)試儀、澄明度檢測(cè)儀、高效液相色譜、高溫、光照設(shè)備和加速試驗(yàn)箱。以上設(shè)備制劑室均有配置。中試設(shè)備車(chē)間中試。生產(chǎn)設(shè)備車(chē)間生產(chǎn)。10制劑研發(fā)過(guò)程中所需的原料藥數(shù)量計(jì)算。小試用量：根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的內(nèi)容來(lái)定，約300g。中試用量:規(guī)格中試批量（支）中試用量（規(guī)格中試批量（支）中試用量（g）2mL/60mg1.5萬(wàn)900g總計(jì)9萬(wàn)5400g11制劑研發(fā)進(jìn)度時(shí)間表預(yù)實(shí)驗(yàn)（一）輔料相容性考察根據(jù)原研制劑及最新上市產(chǎn)品處方制備2批注射液，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)考察原料藥與輔料的相容性。（二）包材的選擇上市產(chǎn)品包材均采用棕色安甑瓶，同時(shí)API需避光，分別采用棕色中硼硅安甑瓶、透明中硼硅安甑瓶制備2批注射液，考察透明中硼硅安甑瓶能否替代棕色中硼硅安甑瓶。小試處方工藝研究小試研究周期至少3個(gè)月。處方篩選（一）抗氧劑種類(lèi)的篩選（時(shí)間：30天；數(shù)量：50*5=250支）常用的酸性抗氧劑有亞硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉，NORFLEX方中采用的是亞硫酸氫鈉，而在國(guó)外其他仿制藥處方中均采用的是焦亞硫酸鈉，故本項(xiàng)目要對(duì)兩者進(jìn)行篩選。值得注意的是，焦亞硫酸鈉在水中會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)閬喠蛩釟溻c，亞硫酸氫鈉是酸性物質(zhì)，在水中會(huì)電離出氫離子，當(dāng)氫離子增大到一定濃度時(shí)，藥液注射會(huì)引起較強(qiáng)的刺激性，產(chǎn)生疼痛感，安全性差。因此，本研究中同時(shí)可以通過(guò)充氮?dú)獗Ｗo(hù)的手段對(duì)藥液進(jìn)行抗氧保護(hù)，考察能否替代抗氧劑作用。本項(xiàng)目參考NORFLEX方組成，設(shè)計(jì)如下不同處方，不同的抗氧劑及充氮?dú)馀c否對(duì)藥液中間體、成品注射液進(jìn)行考察，并進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，具體處方設(shè)計(jì)如下：處方組成，2ml60mg12345枸檬酸奧芬W君60mg60mg60mg60mg60mg亞硫酸氫鈉2.0mg2.0mg———焦亞硫酸鈉——2.0mg2.0mg—氯化鈉5.8mg5.8mg5.8mg5.8mg5.8mg氫氧化鈉注射用水2mL2mL2mL2mL2mL充氮?dú)馀c否與否與否與影響因素考察具體實(shí)施如下:樣品:中間體溶液、高溫（40C、60C)0、5、10、30天、光照5、10、30天、凍融；檢查項(xiàng)：性狀、pH值、含量、啟美物質(zhì)。（二）抗氧劑用量的篩選（前提：充氮?dú)獗Ｗo(hù)未能替代抗氧劑。時(shí)間：30天；數(shù)量：50*3=150支）考察抗氧劑不同用量對(duì)處方穩(wěn)定性的影響，用量分別為1.8mg、2.0mg、2.2mg。（三）pH值的篩選（時(shí)間：30天；數(shù)量：50*5=250支）原研制劑規(guī)定的pH值范圍是5.0-6.0，采用氫氧化鈉調(diào)節(jié)中間體藥液pH值,選取