成人急性淋巴細胞白血病診治進展教學課件

成人急性淋巴細胞白血病診治進展成人急性淋巴細胞白血病診治進展1ALL流行病學ALL流行病學2ALL總療效UKALLⅫ/E2993的結果顯示，20-30歲組的5年OS約45%，而后年齡每增加10歲，OS下降10%，>50歲患者低至15%，60歲以上患者OS低至10%，70歲以上患者則不到5%。Blood,2005106:3760-3767.ALL總療效UKALLⅫ/E2993的結果顯示，20-33ALL診斷分型（MICM）分子生物學細胞遺傳學免疫學形態(tài)學ALL診斷分型（MICM）分子生物學細胞遺傳學免疫學形態(tài)學4ALL免疫表型1.B-淋巴細胞系ALL[CD19+和(或)CD79a+和(或)CD22+，至少兩個陽性]早期前B-ALL(Pro-B)普通型ALL(common-B)無其他B細胞分化抗原表達CD10+前B-ALL(Pre-B)胞漿IgM+成熟B-ALL(mature-B)胞漿或膜κ或λ+2.T-淋巴細胞系ALL(胞漿/膜CD3+）早期前T-ALL（Pro-T）CD7+前T-ALL(Pre-T)CD2+和（或）CD5+和（或）CD8+胸腺T-ALL(thymic-T)成熟T-ALL(mature-T)CD1a+膜CD3+，CD1a-3.伴髓系抗原表達的ALL（My+ALL)表達1或2個髓系標記，但又不滿足急性雙系列或雙表型白血病的診斷標準ALL免疫表型1.B-淋巴細胞系ALL[CD19+和(或)5ALL細胞和分子遺傳學ALL細胞和分子遺傳學6細胞及分子遺傳學檢測染色體易位融合基因臨床診斷t(X;11)(q13;q23)MLL—AFXALLinv(14)(q11.2q32.3BCL11B—TRDT-ALLdel(1)(p34;p34)SIL—TAL1T-ALLt(12;21)(p12;q22ETV6—CBFA2ALLt(1;11)(q21;q23)MLL—AF1qAMMoL，T-ALLt(1p36;21q22)RUNX1—

ALLt(1;11)(p32;q23)MLL—AF1pALLt(1;19)(q23;p13)E2A—PBX1ALLt(8;12)(q13;p13)ETV6—NCOA2ALLt(2;5)(p23;q35)NPM—ALKALCL,T/B-t(2;11)(q37;q23)MLL—SEPT2TR-MDSt(3;5)(q25.1;q35)NPM—MLF1MDS,AMLt(9;12)ETV6—ABL1ALLt(3;21)(q26;q22)AML1—MDS1CML-BC,t(11;14)(q23;q32).MLL—

AMLt(4;11)(q21;q23)MLL—AF4ALLt(12;13)(p13;q14),TTL—ETV6ALt(5;12)(q33;p13)TEL—PDGFRCMML,MDSt(6;12)(q23;p13)ETV6—STLALLt(5;17)(q35;q22)NPM—RARAPL細胞及分子遺傳學檢測染色體易位融合基因臨床診斷t(X;11)7ALL預后因素治療前：年齡白細胞計數(shù)免疫表型治療后：細胞遺傳學達到CR的時間中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病微小殘留病ALL預后因素治療前：8治療前因素Blood2012;120(23):4470-4481治療前因素Blood2012;120(23):4470-49年齡和白細胞計數(shù)與預后PercentofOSAge:35yearsorolderBlood，2005，106:3760-3767.年齡和白細胞計數(shù)與預后PercentofOSAge:310診斷時CNSL與預后Blood，2006，108：465-472.P=0.03診斷時CNSL與預后Blood，2006，108：465-411免疫表型與預后Blood，2009，114:5136-5145.BvsTALL無統(tǒng)計學差異（P=0.07）免疫表型與預后Blood，2009，114:5136-5112細胞遺傳學與預后Blood，2007，109：3189-3197.HeH：highhyperdiploidy(51-65chromosomes)Ho-Tr：lowhypodiploidy(30-39chromosomes)/neartriploidy(60-78chromosomes)High-risk細胞遺傳學與預后Blood，2007，109：3189-3113CR的與預后Blood，2005，106：3760-3767.誘導治療是否達CR是成人ALL長期生存相關的獨立預后因素，是否4周以內(nèi)達CR則不是成人ALL的獨立預后因素。(phaseⅡ)CR的與預后Blood，2005，106：3760-376714微小殘留?。∕RD）水平與預后GMALLBlood，2006，107:1116-1123.LR：d+11，d+24，MRD<10-4/negMR：d+11，MRD≥10-4；d+24，MRD<10-4/neg

或d+24，MRD

≥10-4，W＋16，MRD<10-4/negHR:d+24，W＋16，MRD≥10-4Blood，2006，107:1116-1123.LRMRHRLRMRHR微小殘留?。∕RD）水平與預后GMALLLR：d+11，d+15殘存白血病細胞白血病復發(fā)遺傳學標志<40％表觀遺傳學標志>95％MRD與預后殘存白血病細胞白血病復發(fā)遺傳學標志<40％表觀遺傳學標志>916Haematologica，2008，93：303－306.q24)-Igκ／MYC或t(8；t(12;21)(p12;q22AdultMatureB-CellALL的治療

(Burkitt-ALL)高危病人Allo-HSCT的療效（CR1）BvsTALL無統(tǒng)計學差異（P=0.老年ALL的臨床特征及治療Aurorakinase15例Ph+ALL（CR114例，CR21例）。GemtuzumabozogamycinAML1—MDS1t(8;12)(q13;p13)或d+24，MRD≥10-4，W＋16，MRD<10-4/neg>30×109/L（B-ALL）MTX10mg/m2IT第1、5天t(12;13)(p13;q14),對無條件行HSCT的病人，進行鞏固強化等序貫治療。MLL—SEPT2疾病狀態(tài)對allo-HSCT療效的影響成熟T-ALL(mature-T)成人ALL的預后分層體系風險因素標危高危年齡>35歲WBC計數(shù)>30×109/L（B-ALL）>100×109/L（T-ALL）免疫表型Pro-B細胞遺傳學/分子生物學HeHT(9,22)/BCR/ABLt(4;11)/AF4/MLLt(8;14)/MYC/IGH復雜核型Ho-Tr微小殘留病誘導治療后第一年<10-4<10-4或陰性≥10-4≥10-4或升高Haematologica，2008，93：303－306.17ALL的治療策略ALL是一組異質性疾病，依照患者的臨床特點，制定個體化治療方案是獲得治療成功的關鍵。治療分兩個階段誘導緩解治療按預后分層的緩解后治療ALL的治療策略ALL是一組異質性疾病，依照患者的臨床特點，18誘導緩解治療成人ALL的CR率可達80％-90%，但復發(fā)率較高。常用的誘導方案：VDLP，VDCP，VDCLP，Hyper-CVAD。高CR率不再是我們追求的唯一目標，而分子水平CR率的提高更具有臨床意義。誘導緩解治療成人ALL的CR率可達80％-90%，但復發(fā)率較19預后分層標危高危有無供者年齡

<20歲，20-60歲，>60歲治療策略鞏固/維持治療造血干細胞移植

按預后分層的緩解后治療策略預后分層按預后分層的緩解后治療策略20鞏固/維持治療造血干細胞移植ALL緩解后治療鞏固/維持治療ALL緩解后治療21鞏固強化治療對無條件行HSCT的病人，進行鞏固強化等序貫治療。方案：HD-MTX，HD-AraC，Hyper-CVAD，VDLD,AC等，時間大約為一年。鞏固強化治療可以明顯提高病人的長期生存率，對于預防復發(fā)、治療CNSL具有肯定價值。鞏固強化治療對無條件行HSCT的病人，進行鞏固強化等序貫治療22維持治療省略維持治療會導致較差的長期生存結果，LFS率僅為18%-28%。維持治療應超過兩年，可在完成鞏固強化治療之后單獨連續(xù)應用，也可與鞏固強化治療交替序貫進行?；痉桨甘?-MP（75~100mg/m2po1/d）和MTX（20mg/m2po或iv1/w），維持期間白細胞計數(shù)不超過3×109/L。維持治療省略維持治療會導致較差的長期生存結果，LFS率僅為123CNS白血病防治CNS白血病預防措施CNSL發(fā)生率（%）無預防措施33鞘內(nèi)注射13鞘內(nèi)注射+顱腦照射12大劑量化療14大劑量化療+鞘內(nèi)注射8大劑量化療+鞘內(nèi)注射+顱腦照射5CNS白血病防治CNS白血病預防措施CNSL發(fā)生率（%）無預24鞏固/維持治療造血干細胞移植ALL緩解后治療鞏固/維持治療ALL緩解后治療25疾病狀態(tài)對allo-HSCT療效的影響B(tài)iolBloodMarrowTransplant，2003，9：472-481.疾病狀態(tài)對allo-HSCT療效的影響B(tài)iolBlood26RICSCT的生存率18%~48%,復發(fā)率36%~50%,移植相關死亡率為21%~41%.q24)-Igκ／MYC或t(8；表達1或2個髓系標記，但又不滿足急性雙系列或雙表型白血病的診斷標準探索適宜的化療劑量強度，改善支持療法標危病人Allo-HSCT的療效（CR1）T(9,22)/BCR/ABLBiolBloodMarrowTransplant，2007，13：369CD5、CD23、TdT陰性，BCL2陰性。Age:35yearsorolderDasatinib(Sprycel;d+24，MRD<10-4/neginv(14)(q11.奈拉濱（nelarabine）等高危Ara-C150mg/m2ivq12h第4、5天按預后分層的緩解后治療策略奈拉濱（nelarabine）等LALA-85，-87，-94t(4;11)(q21;q23)或d+24，MRD≥10-4，W＋16，MRD<10-4/neg年齡對allo-HSCT療效的影響：JofClinOncol，2004，22：2816-2825.RICSCT的生存率18%~48%,復發(fā)率36%~27高危病人Allo-HSCT的療效（CR1）LALA-94trial.

JCliniOncol,2004,22:4075-4086.n=100n=159高危病人Allo-HSCT的療效（CR1）LALA-94t28OS標危病人Allo-HSCT的療效（CR1）OS標危病人Allo-HSCT的療效（CR1）29無關供者(MUD)-HSCT221例成人ALL，中位年齡31（17-62）歲,CR1，清髓性預處理MRD103例，中位年齡32（17-62）歲MUD118例，中位年齡29（17-57）歲OSTRMJofClinOncol，2004，22：2816-2825.無關供者(MUD)-HSCT221例成人ALL，中位年齡30單倍型相合HSCT46%4%ALL（n=37）Aversal.JofCliniOncol,2005,23:3447-3454.單倍型相合HSCT46%4%ALL（n=37）Aversal31TRMRelapse單倍型相合HSCTAversal.JofCliniOncol,2005,23:3447-3454.TRMRelapse單倍型相合HSCTAversal.J32非清髓或RICallo-HSCT非清髓移植主要是通過GVL效應殺傷白血病細胞。DLI可以減少MRD，改善病人的長期生存。21例CR1ALL病人（或年齡>50歲，或合并癥不能耐受清髓性移植）。預處理方案：含fludarabine和melphalan。100天死亡率為11%，1年復發(fā)率為8%，1年DFS和OS分別是77%和71%。BiolBloodMarrowTransplant，2007，13：369非清髓或RICallo-HSCT非清髓移植主要是通過GVL33OSLFSRelapseNRMTotal（n＝97）31%21%51%28%CR1（n＝28）52%42%40%18%≥CR2（n＝30）27%20%63%17%Advanced（n＝39）20%7%49%44%97例成人ALL，中位年齡38（17-65）歲預處理方案：Flud+TBI（4Gy）或Flud+Busulfan（8mg/kg）MRD65例；MUD32例DLI21例；隨訪2年Haematologica，2008，93：303－306.非清髓或RICallo-HSCTOSLFSRelapseNRMTotal（n＝97）334ALL異基因移植后GVL效應ALL異基因移植后GVL效應35GVHD與DFS53%27%22%GVHD與DFS53%27%22%36氟達拉濱，氟法拉濱，表達1或2個髓系標記，但又不滿足急性雙系列或雙表型白血病的診斷標準MTX10mg/m2IT第1、5天100天死亡率為11%，1年復發(fā)率為8%，1年DFS和OS分別是77%和71%。CY200mg/M2IVDays1-5q32)-MYC／IgH改變或較少見的t(2；ALL細胞和分子遺傳學ADR25mg/m2iv(15m)第4、5天或d+24，MRD≥10-4，W＋16，MRD<10-4/negAdultMatureB-CellALL的治療

(Burkitt-ALL)JClinOncol,2004t(1;11)(p32;q23)高危病人Allo-HSCT的療效（CR1）對無條件行HSCT的病人，進行鞏固強化等序貫治療。ADR25mg/m2iv(15m)第4、5天Imatinib-,nilotinib-andHo-Tr：lowhypodiploidy(30-39chromosomes)/neartriploidy(60-78chromosomes)疾病狀態(tài)對allo-HSCT療效的影響Ara-C150mg/m2ivq12h第4、5天ALLauto-HSCT療效（CR1）

病人

療效自體移植化療PLALA-94JClinOncol,2004N=129Ph-高危3年DFS39%24%NSLALA-85，-87，-94Leukemia,2006N=34910年DFS37%22%0.1N=180高危10年DFS20%12%0.78MRC/E2993Blood，2006N=4465年OS5年EFS37%33％47%42％0.060.02LALATrial:auto-HSCTwith2-yearmaintenancetherapy(6-MP+MTX)MRC/E2993Trial:auto-HSCTwithoutmaintenancetherapy氟達拉濱，氟法拉濱，ALLauto-HSCT療效（CR137復發(fā)或難治ALL的治療Blood，2007，109：944-950.復發(fā)或難治ALL的治療Blood，2007，109：944-38化療大劑量單藥

MTX;Ara-C;CTX;DXM原誘導方案加強未用過的藥物或新藥氟達拉濱，氟法拉濱，奈拉濱（nelarabine）等分子靶向藥物地西他賓，TKI,萬柯，雷帕霉素等化學免疫治療

CD20，CD19，CD52單抗化療大劑量單藥39難治或復發(fā)Ph+ALL

藥物靶的ALL類型Rituximab(Rituxan,Mabthera;BiogenIdec)CD20CD20+ALL/NHLEpratuzumabCD22CD22+ALLAnti-CD19CD19CD19+ALLAlemtuzumab(Campath,MabCampath;GenzymeCorp)CD52CD52+ALLGemtuzumabozogamycin(Mylotarg;Wyeth)CD33CD33+ALLImatinibmesylate(Gleevec;Novartis)ABL,KIT,PDGFRBCR–ABL+ALL;NUP214–ABL1+T-cellALLNilotinibABL,KIT,PDGFRImatinib-resistantBCR-ABL+ALL(exceptT315I)Dasatinib(Sprycel;Bristol–MyersSquibb)SRC/ABLImatinib-andnilotinib-resistantBCR–ABL+ALL(exceptT315I)MK-0457AurorakinaseImatinib-,nilotinib-anddasatinibresistantBCR–ABL+ALL(includingT315I)LestaurtinibMidostaurinTandutinibSunitinibmalateIMC-EB10FLT3MLL+ALL;CD117/KIT+T-cellALL;hyperdiploidALL；FLT3+ALL難治或復發(fā)Ph+ALL藥物靶的ALL類型Ritux40Ph+ALL治療效果MRCUKALLXII/ECOGE2993OSBlood,2005106:3760-3767.Ph+ALL治療效果MRCUKALLXII/ECOGE41Ph+ALL移植前:化療+imatinibVS

化療Blood，2005，105：3449-3457.N=29N=33Ph+ALL移植前:化療+imatinibVS化療B4215例Ph+ALL（CR114例，CR21例）。Imatinib療程：從植入開始到+365天；劑量：400mg/d。結果：中位隨訪1.4年（0.74-2.7年），12例存活，3例死亡。Imatinib用于Ph+ALL移植后預防復發(fā)安全可行。Ph+ALL移植后：預防性應用imatinibBlood，2007，109：2791-2793.15例Ph+ALL（CR114例，CR21例）。Ph+43AdultMatureB-CellALL的治療

(Burkitt-ALL)診斷標準：除具有ALL-L3的形態(tài)學改變外，需免疫學證實。細胞表達輕鏈限制性膜IgM和B細胞相關抗原CD19、CD20、CD22、CD10及BCL6。CD5、CD23、TdT陰性，BCL2陰性。漿細胞樣變異型細胞內(nèi)可檢測到單一的胞質內(nèi)免疫球蛋白，幾乎100%的細胞Ki-67陽性。所有患者均有t(8；14)(q24；q32)-MYC／IgH改變或較少見的t(2；8)(p12；q24)-Igκ／MYC或t(8；22)(q24；qll)-MYC／Igλ。位。制訂方案的依據(jù)和原則：1，GMALL；2，CALGB；原則：高強度、短療程、短間隔。AdultMatureB-CellALL的治療

(B44預化療,以防腫瘤溶解綜合征綜合癥發(fā)生Pred40mg/M2PODays1-5CY200mg/M2IVDays1-5

治療方案(總療程≥6，17weeks)治療方案(總療程≥6，17weeks)45

MTX10mg/m2IT第1、5天

Ara-C40mgIT第1、5天

DXM5mgIT第1、5天

VCR2mgiv第1天

MTX1500mg/m2iv第1天（1/10劑量30分靜注，9/10劑量23.5小時靜滴）

IFO800mg/m2iv第1~5天

VM26100mg/m2iv第4、5天

Ara-C150mg/m2ivq12h第4、5天

DXM10mg/m2

口服第1~5天方案Ⅰ（1、7、13周）：MTX10mg/m246AML1—MDS1Age:35yearsorolder前T-ALL(Pre-T)年齡對allo-HSCT療效的影響：表達1或2個髓系標記，但又不滿足急性雙系列或雙表型白血病的診斷標準T(9,22)/BCR/ABLMLL—SEPT2BiolBloodMarrowTransplant，2007，13：369AML1—MDS1成人ALL的CR率可達80％-90%，但復發(fā)率較高。奈拉濱（nelarabine）等del(1)(p34;p34)ADR25mg/m2iv(15m)第4、5天T-淋巴細胞系ALL(胞漿/膜CD3+）Blood，2007，109：944-950.診斷標準：除具有ALL-L3的形態(tài)學改變外，需免疫學證實。t(5;17)(q35;q22)≥CR2（n＝30）ALL細胞和分子遺傳學del(1)(p34;p34)

TIT同上第1、5天

VCR2mgiv第1天

MTX1500mg/m2iv第1天（1/10劑量30分靜注，9/10劑量23.5小時靜滴）

CTX200mg/m2iv第1~5天

ADR25mg/m2iv(15m)第4、5天

DXM10mg/m2

口服第1~5天在兩方案中年齡≥50歲，MTX減為500mg/m2。方案Ⅱ（4、10、16周）AML1—MDS1TIT同47成人急性淋巴細胞白血病診治進展教學課件48老年ALL的治療老年ALL的治療49老年ALL>60歲患者90%以上為B-ALL，Ph（+）發(fā)生率高（>50%），常伴多種不良預后因素。合并癥多，化療耐受性差，CR率不到60%，持續(xù)時間短，OS僅為10%。生存時間DFS老年ALL>60歲患者90%以上為B-ALL，Ph（+）發(fā)生50探索適宜的化療劑量強度，改善支持療法減少激素用量使用低毒性藥物（如liposomalvincristine/daunorubicin）誘導方案中加入G-CSF單用或聯(lián)用分子靶向藥物

Ph+ALLimatinibCD20+ALLrituximab探索非清髓或RIC的HSCT

老年ALL的治療探索適宜的化療劑量強度，改善支持療法老年ALL的治療51臨床試驗Blood.2013;122(8):1366-1375臨床試驗Blood.2013;122(8):1366-1352建議Blood.2013;122(8):1366-1375建議Blood.2013;122(8):1366-13753SCTinolderpatientswithALLRICSCT的生存率18%~48%,復發(fā)率36%~50%,移植相關死亡率為21%~41%.但，TKIs的應用使得RICSCT在Ph+與Ph–ALL的控制方面的機會可能要好。Haematologica.2011;96(8):1113-1120Blood.2010;116(3):366-374.SCTinolderpatientswithALL54老年ALL治療策略Blood.2013;122(8):1366-1375老年ALL治療策略Blood.2013;122(8):1355成人ALL危險因素及預后評估成人ALLMRD的檢測及臨床意義成人ALL常規(guī)化療成人ALL造血干細胞移植復發(fā)難治ALL治療老年ALL的臨床特征及治療小結成人ALL危險因素及預后評估小結56HeH：highhyperdiploidy(51-65chromosomes)2013;122(8):1366-1375奈拉濱（nelarabine）等Ara-C150mg/m2ivq12h第4、5天誘導緩解治療表達1或2個髓系標記，但又不滿足急性雙系列或雙表型白血病的診斷標準表達1或2個髓系標記，但又不滿足急性雙系列或雙表型白血病的診斷標準Blood，2005，106：3760-3767.細胞遺傳學/分子生物學221例成人ALL，中位年齡31（17-62）歲,CR1，清髓性預處理AML1—MDS1Blood，2007，109：944-950.Age:35yearsorolder21例CR1ALL病人（或年齡>50歲，或合并癥不能耐受清髓性移植）。LALA-85，-87，-94LR：d+11，d+24，MRD<10-4/negMTX1500mg/m2iv第1天T-cellALL;hyperdiploidALL；探索非清髓或RIC的HSCTALL是一組異質性疾病，依照患者的臨床特點，制定個體化治療方案是獲得治療成功的關鍵。年齡和白細胞計數(shù)與預后PercentofOSAge:35yearsorolderBlood，2005，106:3760-3767.HeH：highhyperdiploidy(51-6557CR的與預后Blood，2005，106：3760-3767.誘導治療是否達CR是成人ALL長期生存相關的獨立預后因素，是否4周以內(nèi)達CR則不是成人ALL的獨立預后因素。(phaseⅡ)CR的與預后Blood，2005，106：3760-376758誘導緩解治療成人ALL的CR率可達80％-90%，但復發(fā)率較高。常用的誘導方案：VDLP，VDCP，VDCLP，Hyper-CVAD。高CR率不再是我們追求的唯一目標，而分子水平CR率的提高更具有臨床意義。誘導緩解治療成人ALL的CR率可達80％-90%，但復發(fā)率較59預后分層標危高危有無供者年齡

<20歲，20-60歲，>60歲治療策略鞏固/維持治療造血干細胞移植

按預后分層的緩解后治療策略預后分層按預后分層的緩解后治療策略60鞏固/維持治療造血干細胞移植ALL緩解后治療鞏固/維持治療ALL緩解后治療61CNS白血病防治CNS白血病預防措施CNSL發(fā)生率（%）無預防措施33鞘內(nèi)注射13鞘內(nèi)注射+顱腦照射12大劑量化療14大劑量化療+鞘內(nèi)注射8大劑量化療+鞘內(nèi)注射+顱腦照射5CNS白血病防治CNS白血病預防措施CNSL發(fā)生率（%）無預62年齡對allo-HSCT療效的影響：JofClinOncol，2004，22：2816-2825.年齡對allo-HSCT療效的影響：JofClinOn63T-淋巴細胞系ALL(胞漿/膜CD3+）HeH：highhyperdiploidy(51-65chromosomes)97例成人ALL，中位年齡38（17-65）歲成人ALLMRD的檢測及臨床意義DLI可以減少MRD，改善病人的長期生存。SCTinolderpatientswithALLMTX1500mg/m2iv第1天Ara-C150mg/m2ivq12h第4、5天Age:35yearsorolder15例Ph+ALL（CR114例，CR21例）。成熟T-ALL(mature-T)疾病狀態(tài)對allo-HSCT療效的影響GemtuzumabozogamycinHaematologica，2008，93：303－306.前T-ALL(Pre-T)LALA-85，-87，-94探索非清髓或RIC的HSCT難治或復發(fā)Ph+ALLTEL—PDGFRADR25mg/m2iv(15m)第4、5天ALLauto-HSCT療效（CR1）

病人

療效自體移植化療PLALA-94JClinOncol,2004N=129Ph-高危3年DFS39%24%NSLALA-85，-87，-94Leukemia,2006N=34910年DFS37%22%0.1N=180高危10年DFS20%12%0.78MRC/E2993Blood，2006N=4465年OS5年EFS37%33％47%42％0.060.02LALATrial:auto-HSCTwith2-yearmaintenancetherapy(6-MP+MTX)MRC/E2993Trial:auto-HSCTwithoutmaintenancetherapyT-淋巴細胞系ALL(胞漿/膜CD3+）ALLauto-64成人急性淋巴細胞白血病診治進展成人急性淋巴細胞白血病診治進展65ALL流行病學ALL流行病學66ALL總療效UKALLⅫ/E2993的結果顯示，20-30歲組的5年OS約45%，而后年齡每增加10歲，OS下降10%，>50歲患者低至15%，60歲以上患者OS低至10%，70歲以上患者則不到5%。Blood,2005106:3760-3767.ALL總療效UKALLⅫ/E2993的結果顯示，20-367ALL診斷分型（MICM）分子生物學細胞遺傳學免疫學形態(tài)學ALL診斷分型（MICM）分子生物學細胞遺傳學免疫學形態(tài)學68ALL免疫表型1.B-淋巴細胞系ALL[CD19+和(或)CD79a+和(或)CD22+，至少兩個陽性]早期前B-ALL(Pro-B)普通型ALL(common-B)無其他B細胞分化抗原表達CD10+前B-ALL(Pre-B)胞漿IgM+成熟B-ALL(mature-B)胞漿或膜κ或λ+2.T-淋巴細胞系ALL(胞漿/膜CD3+）早期前T-ALL（Pro-T）CD7+前T-ALL(Pre-T)CD2+和（或）CD5+和（或）CD8+胸腺T-ALL(thymic-T)成熟T-ALL(mature-T)CD1a+膜CD3+，CD1a-3.伴髓系抗原表達的ALL（My+ALL)表達1或2個髓系標記，但又不滿足急性雙系列或雙表型白血病的診斷標準ALL免疫表型1.B-淋巴細胞系ALL[CD19+和(或)69ALL細胞和分子遺傳學ALL細胞和分子遺傳學70細胞及分子遺傳學檢測染色體易位融合基因臨床診斷t(X;11)(q13;q23)MLL—AFXALLinv(14)(q11.2q32.3BCL11B—TRDT-ALLdel(1)(p34;p34)SIL—TAL1T-ALLt(12;21)(p12;q22ETV6—CBFA2ALLt(1;11)(q21;q23)MLL—AF1qAMMoL，T-ALLt(1p36;21q22)RUNX1—

ALLt(1;11)(p32;q23)MLL—AF1pALLt(1;19)(q23;p13)E2A—PBX1ALLt(8;12)(q13;p13)ETV6—NCOA2ALLt(2;5)(p23;q35)NPM—ALKALCL,T/B-t(2;11)(q37;q23)MLL—SEPT2TR-MDSt(3;5)(q25.1;q35)NPM—MLF1MDS,AMLt(9;12)ETV6—ABL1ALLt(3;21)(q26;q22)AML1—MDS1CML-BC,t(11;14)(q23;q32).MLL—

AMLt(4;11)(q21;q23)MLL—AF4ALLt(12;13)(p13;q14),TTL—ETV6ALt(5;12)(q33;p13)TEL—PDGFRCMML,MDSt(6;12)(q23;p13)ETV6—STLALLt(5;17)(q35;q22)NPM—RARAPL細胞及分子遺傳學檢測染色體易位融合基因臨床診斷t(X;11)71ALL預后因素治療前：年齡白細胞計數(shù)免疫表型治療后：細胞遺傳學達到CR的時間中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病微小殘留病ALL預后因素治療前：72治療前因素Blood2012;120(23):4470-4481治療前因素Blood2012;120(23):4470-473年齡和白細胞計數(shù)與預后PercentofOSAge:35yearsorolderBlood，2005，106:3760-3767.年齡和白細胞計數(shù)與預后PercentofOSAge:374診斷時CNSL與預后Blood，2006，108：465-472.P=0.03診斷時CNSL與預后Blood，2006，108：465-475免疫表型與預后Blood，2009，114:5136-5145.BvsTALL無統(tǒng)計學差異（P=0.07）免疫表型與預后Blood，2009，114:5136-5176細胞遺傳學與預后Blood，2007，109：3189-3197.HeH：highhyperdiploidy(51-65chromosomes)Ho-Tr：lowhypodiploidy(30-39chromosomes)/neartriploidy(60-78chromosomes)High-risk細胞遺傳學與預后Blood，2007，109：3189-3177CR的與預后Blood，2005，106：3760-3767.誘導治療是否達CR是成人ALL長期生存相關的獨立預后因素，是否4周以內(nèi)達CR則不是成人ALL的獨立預后因素。(phaseⅡ)CR的與預后Blood，2005，106：3760-376778微小殘留?。∕RD）水平與預后GMALLBlood，2006，107:1116-1123.LR：d+11，d+24，MRD<10-4/negMR：d+11，MRD≥10-4；d+24，MRD<10-4/neg

或d+24，MRD

≥10-4，W＋16，MRD<10-4/negHR:d+24，W＋16，MRD≥10-4Blood，2006，107:1116-1123.LRMRHRLRMRHR微小殘留?。∕RD）水平與預后GMALLLR：d+11，d+79殘存白血病細胞白血病復發(fā)遺傳學標志<40％表觀遺傳學標志>95％MRD與預后殘存白血病細胞白血病復發(fā)遺傳學標志<40％表觀遺傳學標志>980Haematologica，2008，93：303－306.q24)-Igκ／MYC或t(8；t(12;21)(p12;q22AdultMatureB-CellALL的治療

(Burkitt-ALL)高危病人Allo-HSCT的療效（CR1）BvsTALL無統(tǒng)計學差異（P=0.老年ALL的臨床特征及治療Aurorakinase15例Ph+ALL（CR114例，CR21例）。GemtuzumabozogamycinAML1—MDS1t(8;12)(q13;p13)或d+24，MRD≥10-4，W＋16，MRD<10-4/neg>30×109/L（B-ALL）MTX10mg/m2IT第1、5天t(12;13)(p13;q14),對無條件行HSCT的病人，進行鞏固強化等序貫治療。MLL—SEPT2疾病狀態(tài)對allo-HSCT療效的影響成熟T-ALL(mature-T)成人ALL的預后分層體系風險因素標危高危年齡>35歲WBC計數(shù)>30×109/L（B-ALL）>100×109/L（T-ALL）免疫表型Pro-B細胞遺傳學/分子生物學HeHT(9,22)/BCR/ABLt(4;11)/AF4/MLLt(8;14)/MYC/IGH復雜核型Ho-Tr微小殘留病誘導治療后第一年<10-4<10-4或陰性≥10-4≥10-4或升高Haematologica，2008，93：303－306.81ALL的治療策略ALL是一組異質性疾病，依照患者的臨床特點，制定個體化治療方案是獲得治療成功的關鍵。治療分兩個階段誘導緩解治療按預后分層的緩解后治療ALL的治療策略ALL是一組異質性疾病，依照患者的臨床特點，82誘導緩解治療成人ALL的CR率可達80％-90%，但復發(fā)率較高。常用的誘導方案：VDLP，VDCP，VDCLP，Hyper-CVAD。高CR率不再是我們追求的唯一目標，而分子水平CR率的提高更具有臨床意義。誘導緩解治療成人ALL的CR率可達80％-90%，但復發(fā)率較83預后分層標危高危有無供者年齡

<20歲，20-60歲，>60歲治療策略鞏固/維持治療造血干細胞移植

按預后分層的緩解后治療策略預后分層按預后分層的緩解后治療策略84鞏固/維持治療造血干細胞移植ALL緩解后治療鞏固/維持治療ALL緩解后治療85鞏固強化治療對無條件行HSCT的病人，進行鞏固強化等序貫治療。方案：HD-MTX，HD-AraC，Hyper-CVAD，VDLD,AC等，時間大約為一年。鞏固強化治療可以明顯提高病人的長期生存率，對于預防復發(fā)、治療CNSL具有肯定價值。鞏固強化治療對無條件行HSCT的病人，進行鞏固強化等序貫治療86維持治療省略維持治療會導致較差的長期生存結果，LFS率僅為18%-28%。維持治療應超過兩年，可在完成鞏固強化治療之后單獨連續(xù)應用，也可與鞏固強化治療交替序貫進行?；痉桨甘?-MP（75~100mg/m2po1/d）和MTX（20mg/m2po或iv1/w），維持期間白細胞計數(shù)不超過3×109/L。維持治療省略維持治療會導致較差的長期生存結果，LFS率僅為187CNS白血病防治CNS白血病預防措施CNSL發(fā)生率（%）無預防措施33鞘內(nèi)注射13鞘內(nèi)注射+顱腦照射12大劑量化療14大劑量化療+鞘內(nèi)注射8大劑量化療+鞘內(nèi)注射+顱腦照射5CNS白血病防治CNS白血病預防措施CNSL發(fā)生率（%）無預88鞏固/維持治療造血干細胞移植ALL緩解后治療鞏固/維持治療ALL緩解后治療89疾病狀態(tài)對allo-HSCT療效的影響B(tài)iolBloodMarrowTransplant，2003，9：472-481.疾病狀態(tài)對allo-HSCT療效的影響B(tài)iolBlood90RICSCT的生存率18%~48%,復發(fā)率36%~50%,移植相關死亡率為21%~41%.q24)-Igκ／MYC或t(8；表達1或2個髓系標記，但又不滿足急性雙系列或雙表型白血病的診斷標準探索適宜的化療劑量強度，改善支持療法標危病人Allo-HSCT的療效（CR1）T(9,22)/BCR/ABLBiolBloodMarrowTransplant，2007，13：369CD5、CD23、TdT陰性，BCL2陰性。Age:35yearsorolderDasatinib(Sprycel;d+24，MRD<10-4/neginv(14)(q11.奈拉濱（nelarabine）等高危Ara-C150mg/m2ivq12h第4、5天按預后分層的緩解后治療策略奈拉濱（nelarabine）等LALA-85，-87，-94t(4;11)(q21;q23)或d+24，MRD≥10-4，W＋16，MRD<10-4/neg年齡對allo-HSCT療效的影響：JofClinOncol，2004，22：2816-2825.RICSCT的生存率18%~48%,復發(fā)率36%~91高危病人Allo-HSCT的療效（CR1）LALA-94trial.

JCliniOncol,2004,22:4075-4086.n=100n=159高危病人Allo-HSCT的療效（CR1）LALA-94t92OS標危病人Allo-HSCT的療效（CR1）OS標危病人Allo-HSCT的療效（CR1）93無關供者(MUD)-HSCT221例成人ALL，中位年齡31（17-62）歲,CR1，清髓性預處理MRD103例，中位年齡32（17-62）歲MUD118例，中位年齡29（17-57）歲OSTRMJofClinOncol，2004，22：2816-2825.無關供者(MUD)-HSCT221例成人ALL，中位年齡94單倍型相合HSCT46%4%ALL（n=37）Aversal.JofCliniOncol,2005,23:3447-3454.單倍型相合HSCT46%4%ALL（n=37）Aversal95TRMRelapse單倍型相合HSCTAversal.JofCliniOncol,2005,23:3447-3454.TRMRelapse單倍型相合HSCTAversal.J96非清髓或RICallo-HSCT非清髓移植主要是通過GVL效應殺傷白血病細胞。DLI可以減少MRD，改善病人的長期生存。21例CR1ALL病人（或年齡>50歲，或合并癥不能耐受清髓性移植）。預處理方案：含fludarabine和melphalan。100天死亡率為11%，1年復發(fā)率為8%，1年DFS和OS分別是77%和71%。BiolBloodMarrowTransplant，2007，13：369非清髓或RICallo-HSCT非清髓移植主要是通過GVL97OSLFSRelapseNRMTotal（n＝97）31%21%51%28%CR1（n＝28）52%42%40%18%≥CR2（n＝30）27%20%63%17%Advanced（n＝39）20%7%49%44%97例成人ALL，中位年齡38（17-65）歲預處理方案：Flud+TBI（4Gy）或Flud+Busulfan（8mg/kg）MRD65例；MUD32例DLI21例；隨訪2年Haematologica，2008，93：303－306.非清髓或RICallo-HSCTOSLFSRelapseNRMTotal（n＝97）398ALL異基因移植后GVL效應ALL異基因移植后GVL效應99GVHD與DFS53%27%22%GVHD與DFS53%27%22%100氟達拉濱，氟法拉濱，表達1或2個髓系標記，但又不滿足急性雙系列或雙表型白血病的診斷標準MTX10mg/m2IT第1、5天100天死亡率為11%，1年復發(fā)率為8%，1年DFS和OS分別是77%和71%。CY200mg/M2IVDays1-5q32)-MYC／IgH改變或較少見的t(2；ALL細胞和分子遺傳學ADR25mg/m2iv(15m)第4、5天或d+24，MRD≥10-4，W＋16，MRD<10-4/negAdultMatureB-CellALL的治療

(Burkitt-ALL)JClinOncol,2004t(1;11)(p32;q23)高危病人Allo-HSCT的療效（CR1）對無條件行HSCT的病人，進行鞏固強化等序貫治療。ADR25mg/m2iv(15m)第4、5天Imatinib-,nilotinib-andHo-Tr：lowhypodiploidy(30-39chromosomes)/neartriploidy(60-78chromosomes)疾病狀態(tài)對allo-HSCT療效的影響Ara-C150mg/m2ivq12h第4、5天ALLauto-HSCT療效（CR1）

病人

療效自體移植化療PLALA-94JClinOncol,2004N=129Ph-高危3年DFS39%24%NSLALA-85，-87，-94Leukemia,2006N=34910年DFS37%22%0.1N=180高危10年DFS20%12%0.78MRC/E2993Blood，2006N=4465年OS5年EFS37%33％47%42％0.060.02LALATrial:auto-HSCTwith2-yearmaintenancetherapy(6-MP+MTX)MRC/E2993Trial:auto-HSCTwithoutmaintenancetherapy氟達拉濱，氟法拉濱，ALLauto-HSCT療效（CR1101復發(fā)或難治ALL的治療Blood，2007，109：944-950.復發(fā)或難治ALL的治療Blood，2007，109：944-102化療大劑量單藥

MTX;Ara-C;CTX;DXM原誘導方案加強未用過的藥物或新藥氟達拉濱，氟法拉濱，奈拉濱（nelarabine）等分子靶向藥物地西他賓，TKI,萬柯，雷帕霉素等化學免疫治療

CD20，CD19，CD52單抗化療大劑量單藥103難治或復發(fā)Ph+ALL

藥物靶的ALL類型Rituximab(Rituxan,Mabthera;BiogenIdec)CD20CD20+ALL/NHLEpratuzumabCD22CD22+ALLAnti-CD19CD19CD19+ALLAlemtuzumab(Campath,MabCampath;GenzymeCorp)CD52CD52+ALLGemtuzumabozogamycin(Mylotarg;Wyeth)CD33CD33+ALLImatinibmesylate(Gleevec;Novartis)ABL,KIT,PDGFRBCR–ABL+ALL;NUP214–ABL1+T-cellALLNilotinibABL,KIT,PDGFRImatinib-resistantBCR-ABL+ALL(exceptT315I)Dasatinib(Sprycel;Bristol–MyersSquibb)SRC/ABLImatinib-andnilotinib-resistantBCR–ABL+ALL(exceptT315I)MK-0457AurorakinaseImatinib-,nilotinib-anddasatinibresistantBCR–ABL+ALL(includingT315I)LestaurtinibMidostaurinTandutinibSunitinibmalateIMC-EB10FLT3MLL+ALL;CD117/KIT+T-cellALL;hyperdiploidALL；FLT3+ALL難治或復發(fā)Ph+ALL藥物靶的ALL類型Ritux104Ph+ALL治療效果MRCUKALLXII/ECOGE2993OSBlood,2005106:3760-3767.Ph+ALL治療效果MRCUKALLXII/ECOGE105Ph+ALL移植前:化療+imatinibVS

化療Blood，2005，105：3449-3457.N=29N=33Ph+ALL移植前:化療+imatinibVS化療B10615例Ph+ALL（CR114例，CR21例）。Imatinib療程：從植入開始到+365天；劑量：400mg/d。結果：中位隨訪1.4年（0.74-2.7年），12例存活，3例死亡。Imatinib用于Ph+ALL移植后預防復發(fā)安全可行。Ph+ALL移植后：預防性應用imatinibBlood，2007，109：2791-2793.15例Ph+ALL（CR114例，CR21例）。Ph+107AdultMatureB-CellALL的治療

(Burkitt-ALL)診斷標準：除具有ALL-L3的形態(tài)學改變外，需免疫學證實。細胞表達輕鏈限制性膜IgM和B細胞相關抗原CD19、CD20、CD22、CD10及BCL6。CD5、CD23、TdT陰性，BCL2陰性。漿細胞樣變異型細胞內(nèi)可檢測到單一的胞質內(nèi)免疫球蛋白，幾乎100%的細胞Ki-67陽性。所有患者均有t(8；14)(q24；q32)-MYC／IgH改變或較少見的t(2；8)(p12；q24)-Igκ／MYC或t(8；22)(q24；qll)-MYC／Igλ。位。制訂方案的依據(jù)和原則：1，GMALL；2，CALGB；原則：高強度、短療程、短間隔。AdultMatureB-CellALL的治療

(B108預化療,以防腫瘤溶解綜合征綜合癥發(fā)生Pred40mg/M2PODays1-5CY200mg/M2IVDays1-5

治療方案(總療程≥6，17weeks)治療方案(總療程≥6，17weeks)109

MTX10mg/m2IT第1、5天

Ara-C40mgIT第1、5天

DXM5mgIT第1、5天

VCR2mgiv第1天

MTX1500mg/m2iv第1天（1/10劑量30分靜注，9/10劑量23.5小時靜滴）

IFO800mg/m2iv第1~5天

VM26100mg/m2iv第4、5天

Ara-C150mg/m2ivq12h第4、5天

DXM10mg/m2

口服第1~5天方案Ⅰ（1、7、13周）：MTX10mg/m2110AML1—MDS1Age:35yearsorolder前T-ALL(Pre-T)年齡對allo-HSCT療效的影響：表達1或2個髓系標記，但又不滿足急性雙系列或雙表型白血病的診斷標準T(9,22)/BCR/ABLMLL—SEPT2BiolBloodMarrowTransplant，2007，13：369AML1—MDS1成人ALL的CR率可達80％-90%，但復發(fā)率較高。奈拉濱（nelarabine）等del(1)(p34;p34)ADR25mg/m2iv(15m)第4、5天T-淋巴細胞系ALL(胞漿/膜CD3+）Blood，2007，109：944-950.診斷標準：除具有ALL-L3的形態(tài)學改變外，需免疫學證實。t(5;17)(q35;q22)≥CR2（n＝30）ALL細胞和分子遺傳學del(1)(p34;p34)

TIT同上第1、5天

VCR2mgiv第1天

MTX1500mg/m2iv第1天（1/10劑量30分靜注，9/10劑量23.5小時靜滴）

CTX200mg/m2iv第1~5天

ADR25mg/m2iv(15m)第4、5天

DXM10mg/m2

口服第1~5天在兩方案中年齡≥50歲，MTX減為500mg/m2。方案Ⅱ（4、10、16周）AML1—MDS1TIT同111成人急性淋巴細胞白血病診治進展教學課件112老年ALL的治療老年ALL的治療113老年ALL>60歲患者90%以上為B-ALL，Ph（+）發(fā)生率高（>50%），常伴多種不良預后因素。合并癥多，化療耐受性差，CR率不到60%，持續(xù)時間短，OS僅為10%。生存時間DFS老年ALL>60歲患者90%以上為B-ALL，Ph（+）發(fā)生114探索適宜的化療劑量強度，改善支持療法減少激素用量使用低毒性藥物（如liposomalvincristine/daunorubicin）誘導方案中加入G-CSF單用或聯(lián)用分子靶向藥物

Ph+ALLimatinibCD20+ALLrituximab探索非清髓或RIC的HSCT

老年ALL的治療探索適宜的化療劑量強度，改善支持療法老年ALL的治療