短暫性腦缺血發(fā)作的神經(jīng)保護(hù)作用教材課件

內(nèi)容一、腦血管意外二、TIA與腦缺血耐受三、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的影響因素四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制

五、展望內(nèi)容一、腦血管意外1一、腦血管意外一、腦血管意外2查爾斯.狄更斯（1869-1870）1869年，寫給W.H.Willis醫(yī)生的信中提到“言語(yǔ)與行動(dòng)障礙”；1870年1月，再一次經(jīng)歷“行動(dòng)障礙”；1月23號(hào)，抱怨道“我的右拇指出問(wèn)題了……不能寫字了”；6月8號(hào)，在寫第一部偵探小說(shuō)《艾德溫·德魯?shù)轮i》時(shí)中風(fēng)，6月9日與世長(zhǎng)辭。短暫性腦缺血發(fā)作TRANSIENTISCHEMICATTACK（TIA）查爾斯.狄更斯（1869-1870）1869年，寫給3在我國(guó)，腦血管病已經(jīng)上升為第一位致死致殘疾病，且發(fā)病年齡趨向于年輕化發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高等特點(diǎn)，是目前公共衛(wèi)生領(lǐng)域最受關(guān)注的健康問(wèn)題之一。在我國(guó)，腦血管病已經(jīng)上升為第一位致死致殘疾病，且發(fā)病年齡趨向4治療急性腦缺血的策略（1）血管再通---早期再灌注以限制腦缺血程度血管再通會(huì)促進(jìn)細(xì)胞的損傷與凋亡（再灌注損傷）（2）神經(jīng)保護(hù)---抑制可導(dǎo)致二次缺血損傷的病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)神經(jīng)保護(hù)的策略越來(lái)越受到學(xué)者們的關(guān)注治療急性腦缺血的策略（1）血管再通---早期再灌注以限制腦5缺血性中風(fēng)與神經(jīng)保護(hù)相關(guān)的研究論文（Pubmed）發(fā)表論文數(shù)年份缺血性中風(fēng)與神經(jīng)保護(hù)相關(guān)的研究論文（Pubmed）發(fā)表論文數(shù)6二、TIA與腦缺血耐受缺血耐受---首先在心肌中被發(fā)現(xiàn)，心絞痛可誘導(dǎo)心肌產(chǎn)生缺血耐受，改善后繼發(fā)生的心肌梗死的預(yù)后二、TIA與腦缺血耐受缺血耐受---首先在心肌中被發(fā)現(xiàn)，心絞72008Sep;17(5):257-62除營(yíng)養(yǎng)缺少以外，許多毒性事件的也會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷?？焖傩驮趲追昼妰?nèi)就可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。缺血耐受---首先在心肌中被發(fā)現(xiàn)，心絞痛可誘導(dǎo)心肌產(chǎn)生缺血耐受，改善后繼發(fā)生的心肌梗死的預(yù)后快速型在幾分鐘內(nèi)就可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制（2）TIA與后繼中風(fēng)的間隔時(shí)間：間隔時(shí)間過(guò)短，對(duì)隨后的損傷性缺血無(wú)保護(hù)作用，反而出現(xiàn)累積性損傷；缺血預(yù)處理后的基因水平反應(yīng)狄更斯（1869-1870）1、增加營(yíng)養(yǎng)底物的運(yùn)輸這些生長(zhǎng)因子一方面可具有抗凋亡、抗炎癥的活性，另一方面可介導(dǎo)神經(jīng)恢復(fù)，從而參與誘導(dǎo)缺血耐。指組織受到一次或多次、短暫性、適度缺氧刺激后，觸發(fā)機(jī)體的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，可使機(jī)體對(duì)接下來(lái)發(fā)生的嚴(yán)重缺氧(血)或其它致死性應(yīng)激產(chǎn)生防御和保護(hù)作用VEGF減小腦梗死面積四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制三、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的影響因素在星形膠質(zhì)細(xì)胞中過(guò)表達(dá)GLT1-EAAT2可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用短暫的、非致死性的、總體或局部的大腦缺血可保護(hù)大腦免受后繼發(fā)生的更嚴(yán)重的、持續(xù)缺血的損傷。沙鼠預(yù)先給予的2min×2次的腦缺血（間隔1d）則能幾乎完全防止再次較嚴(yán)重缺血（5min）所知的海馬區(qū)神經(jīng)元損傷研究發(fā)現(xiàn)，缺血耐受也存在類似的機(jī)制。凋亡減少（Caspase3)缺血耐受/缺血預(yù)處理指組織受到一次或多次、短暫性、適度缺氧刺激后，觸發(fā)機(jī)體的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，可使機(jī)體對(duì)接下來(lái)發(fā)生的嚴(yán)重缺氧(血)或其它致死性應(yīng)激產(chǎn)生防御和保護(hù)作用TRENDSinNeurosciences26(5):248-254,20032008Sep;17(5):257-62缺血耐受/缺血預(yù)處8缺血耐受/缺血預(yù)處理缺血導(dǎo)致的損傷是一個(gè)復(fù)雜的病理生理級(jí)聯(lián)反應(yīng)。除營(yíng)養(yǎng)缺少以外，許多毒性事件的也會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷。因此，多種應(yīng)激包括整體或局部腦缺血、炎癥、癲癇發(fā)作、抑郁、代謝抑制及氧自由基，都可誘導(dǎo)產(chǎn)生缺血耐受。缺血耐受/缺血預(yù)處理缺血導(dǎo)致的損傷是一個(gè)復(fù)雜的病理生理級(jí)聯(lián)反9腦缺血耐受短暫的、非致死性的、總體或局部的大腦缺血可保護(hù)大腦免受后繼發(fā)生的更嚴(yán)重的、持續(xù)缺血的損傷。先前的TIA可作為一種缺血預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)缺血耐受，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)的作用。無(wú)神經(jīng)保護(hù)---永久損傷有神經(jīng)保護(hù)---損傷減小腦缺血耐受短暫的、非致死性的、總體或局部的大腦缺血可保護(hù)大腦101990年Kitagawa等首次在沙土鼠腦缺血的實(shí)驗(yàn)研究中觀察到：短暫性腦缺血預(yù)處理具有神經(jīng)保護(hù)作用。沙鼠預(yù)先給予了2min的亞致死性腦缺血，能使最易受損的海馬區(qū)大部分神經(jīng)元，在1d后的再次、較嚴(yán)重腦缺血（5min）中存活;沙鼠預(yù)先給予的2min×2次的腦缺血（間隔1d）則能幾乎完全防止再次較嚴(yán)重缺血（5min）所知的海馬區(qū)神經(jīng)元損傷1990年Kitagawa等首次在沙土鼠腦缺血的實(shí)驗(yàn)研究中觀11腦缺血反應(yīng)的復(fù)雜性腦缺血耐受從誘導(dǎo)時(shí)間上可分為快速型和延遲性，快速型在幾分鐘內(nèi)就可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。延遲型在幾小時(shí)到幾天內(nèi)產(chǎn)生保護(hù)作用。時(shí)間上有害與有益反應(yīng)的復(fù)雜性腦缺血反應(yīng)的復(fù)雜性腦缺血耐受從誘導(dǎo)時(shí)間上可分為快速型和延遲性12三、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的影響因素1.時(shí)間因素2.年齡因素3.中風(fēng)的類型三、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的影響因素1.時(shí)間因素131.時(shí)間因素（1）TIA的持續(xù)時(shí)間：持續(xù)10-20分鐘的TIA有助于腦梗塞的預(yù)后；Moncayo等研究發(fā)現(xiàn)：之前有過(guò)TIA且持續(xù)10-20min的患者，TIA對(duì)之后的缺血性卒中有較好的神經(jīng)保護(hù)作用，患者的預(yù)后好于之前無(wú)TIA或有TIA但持續(xù)時(shí)間短于10min或超過(guò)20min的患者。1.時(shí)間因素（1）TIA的持續(xù)時(shí)間：持續(xù)10-20分鐘的T14（2）TIA與后繼中風(fēng)的間隔時(shí)間：間隔時(shí)間過(guò)短，對(duì)隨后的損傷性缺血無(wú)保護(hù)作用，反而出現(xiàn)累積性損傷；時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，對(duì)隨后的損傷性缺血也無(wú)保護(hù)作用一周內(nèi)發(fā)生過(guò)TIA的中風(fēng)病人預(yù)后好于TIA提前發(fā)生超過(guò)一周或更早的中風(fēng)病人。Wegener等研究發(fā)現(xiàn)，TIA發(fā)生于4周以內(nèi)的差異更加明顯。（2）TIA與后繼中風(fēng)的間隔時(shí)間：間隔時(shí)間過(guò)短，對(duì)隨后的損傷152.年齡因素缺血耐受在老年病人中減弱TIA對(duì)中風(fēng)病人的影響.(A)NIHSS(美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生院腦中風(fēng)評(píng)分表）評(píng)分神經(jīng)狀態(tài);(B)modifiedRankinscale（改良RanKin量表）評(píng)分致殘.各組均無(wú)顯著差異一項(xiàng)針對(duì)65歲以上的急性缺血性中風(fēng)病人（203例）的回顧性分析顯示，TIA并不能改善后繼中風(fēng)的預(yù)后。（該研究中TIA與中風(fēng)的間隔時(shí)間少于72小時(shí)）JStrokeCerebrovascDis.2008Sep;17(5):257-622.年齡因素缺血耐受在老年病人中減弱TIA對(duì)中風(fēng)病人的影響16TIA對(duì)中風(fēng)病人的影響.TIA與后繼中風(fēng)的間隔時(shí)間:0to24(n=9),25to48(n=22),and49to72(n=11)hours.(A)NIHSS(美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生院腦中風(fēng)評(píng)分表）評(píng)分神經(jīng)狀態(tài);(B)modifiedRankinscale（改良RanKin量表）評(píng)分致殘.各組均無(wú)顯著差異JStrokeCerebrovascDis.2008Sep;17(5):257-62TIA對(duì)中風(fēng)病人的影響.TIA與后繼中風(fēng)的間隔時(shí)間:0173.中風(fēng)的亞型有研究發(fā)現(xiàn)，TIA只對(duì)非腔隙性卒中有保護(hù)性作用，而腔隙性卒中病人中兩組的預(yù)后沒有明顯差別。但最近的一項(xiàng)包括3015例病人的較大規(guī)模的研究顯示，間期時(shí)間小于4周，持續(xù)時(shí)間小于30分鐘的TIA可以提高所有中風(fēng)的預(yù)后，包括腔隙性和非腔隙性中風(fēng)。3.中風(fēng)的亞型有研究發(fā)現(xiàn)，TIA只對(duì)非腔隙性卒中有保護(hù)性作18四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制關(guān)于TIA誘導(dǎo)缺血耐受機(jī)制的研究大都來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。TIA可從以下幾個(gè)方面產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用1、增加營(yíng)養(yǎng)底物的運(yùn)輸2、降低代謝率3、拮抗損傷4、促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制關(guān)于TIA誘導(dǎo)缺血耐受機(jī)制的研究191.增加營(yíng)養(yǎng)底物的運(yùn)輸增加血流量ZhaoL等采用大鼠模型研究了缺血預(yù)適應(yīng)與大腦血灌流的關(guān)系，該研究采用大腦中動(dòng)脈閉塞10分鐘的短暫缺血作為預(yù)適應(yīng)。發(fā)現(xiàn)：在隨后的缺血急性期（梗死后15分鐘），預(yù)適應(yīng)組與對(duì)照組的大腦血流量沒有明顯差別；而在亞急性期（梗死后3小時(shí)）預(yù)適應(yīng)組大腦“半陰影區(qū)”的血流量明顯增加1.增加營(yíng)養(yǎng)底物的運(yùn)輸增加血流量20JournalofCerebralBloodFlow&Metabolism(2006)26,1128–1140.小鼠激光多普勒灌流圖像缺血預(yù)處理增加腦梗死區(qū)血液灌流皮質(zhì)嚴(yán)重缺血區(qū)（mm2）（CBF<30

mL/100

g/min)梗死后時(shí)間（h）JournalofCerebralBloodFlow21成年大鼠腦梗死模型中，腦室內(nèi)注射VEGF可有效減小腦梗死面積和神經(jīng)損傷1869年，寫給W.成年大鼠腦梗死模型中，腦室內(nèi)注射VEGF可有效減小腦梗死面積，提高新生神經(jīng)元的存活發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高等特點(diǎn)，是目前公共衛(wèi)生領(lǐng)域最受關(guān)注的健康問(wèn)題之一。沙鼠預(yù)先給予了2min的亞致死性腦缺血，能使最易受損的海馬區(qū)大部分神經(jīng)元，在1d后的再次、較嚴(yán)重腦缺血（5min）中存活;JStrokeCerebrovascDis.缺血預(yù)處理增加腦梗死區(qū)血液灌流Willis醫(yī)生的信中提到“言語(yǔ)與行動(dòng)障礙”；研究發(fā)現(xiàn)，缺血耐受也存在類似的機(jī)制。這些生長(zhǎng)因子一方面可具有抗凋亡、抗炎癥的活性，另一方面可介導(dǎo)神經(jīng)恢復(fù)，從而參與誘導(dǎo)缺血耐。NeuroscienceVolume146,Issue320071020-1031時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，對(duì)隨后的損傷性缺血也無(wú)保護(hù)作用6月8號(hào)，在寫第一部偵探小說(shuō)《艾德溫·德魯?shù)轮i》時(shí)中風(fēng)，6月9日與世長(zhǎng)辭。相反，會(huì)促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞的增殖和遷移.因此，多種應(yīng)激包括整體或局部腦缺血、炎癥、癲癇發(fā)作、抑郁、代謝抑制及氧自由基，都可誘導(dǎo)產(chǎn)生缺血耐受。時(shí)間上有害與有益反應(yīng)的復(fù)雜性JClinInvest.二、TIA與腦缺血耐受而在亞急性期（梗死后3小時(shí)）預(yù)適應(yīng)組大腦“半陰影區(qū)”的血流量明顯增加VEGF減小腦梗死面積狄更斯（1869-1870）缺血預(yù)適應(yīng)可從基因水平調(diào)節(jié)大腦血管，以增加大腦血流量一項(xiàng)系統(tǒng)的基因表達(dá)分析顯示，缺血預(yù)適應(yīng)24小時(shí)后，多個(gè)參與調(diào)節(jié)血管新生與重塑的基因上調(diào)，同時(shí)大腦血管密度與對(duì)照組相比也明顯增加。成年大鼠腦梗死模型中，腦室內(nèi)注射VEGF可有效減小腦梗死面積22JournalofCerebralBloodFlow&Metabolism(2007)27,928–938.顳葉皮質(zhì)微血管檢測(cè)缺血預(yù)處理增加腦微血管密度缺血預(yù)處理組對(duì)照組微血管體積百分比對(duì)照組缺血預(yù)處理組JournalofCerebralBloodFlow23缺血預(yù)處理活化VEGF在眾多的血管調(diào)節(jié)因子中，VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor）的作用最受人們關(guān)注。VEGF可促進(jìn)血管新生，保護(hù)缺血區(qū)的神經(jīng)元。UlbrichC等的研究顯示，缺血預(yù)處理（大腦中動(dòng)脈閉塞15分鐘）24小時(shí)后，VEGF及其受體VEGFR1表達(dá)增加缺血預(yù)處理活化VEGF在眾多的血管調(diào)節(jié)因子中，VEGF（血管24VEGF減小腦梗死面積成年大鼠腦梗死模型中，腦室內(nèi)注射VEGF可有效減小腦梗死面積，提高新生神經(jīng)元的存活JClinInvest.2003;111(12):1843–1851.高倍鏡下，VEGF組，細(xì)胞正常形態(tài)，皺縮與殘缺細(xì)胞減少甲酚紫染色大腦組織DNA斷裂減少（Klenow)凋亡減少（Caspase3)對(duì)照組VEGF組VEGF減小腦梗死面積成年大鼠腦梗死模型中，腦室內(nèi)注射VEG25JClinInvest.2003;111(12):1843–1851.VEGF減小腦梗死面積和神經(jīng)損傷成年大鼠腦梗死模型中，腦室內(nèi)注射VEGF可有效減小腦梗死面積和神經(jīng)損傷神經(jīng)等級(jí)高預(yù)示功能損害嚴(yán)重JClinInvest.2003;111(12):18262.降低代謝率降低代謝率是脊椎動(dòng)物冬眠和缺氧耐受的主要機(jī)制。冬眠研究模式生物松鼠夏季體重150克冬季體重350克土撥鼠夏季體重2千克冬季體重5千克旱獺夏季體重2千克冬季體重5千克2.降低代謝率降低代謝率是脊椎動(dòng)物冬眠和缺氧耐受的主要機(jī)27研究發(fā)現(xiàn)，缺血耐受也存在類似的機(jī)制。缺血預(yù)適應(yīng)與治療性低溫都可降低ATP消耗，降低代謝率，從而產(chǎn)生有效的神經(jīng)保護(hù)作用。缺血預(yù)適應(yīng)（大腦中動(dòng)脈閉塞15分鐘）可從基因轉(zhuǎn)錄水平抑制代謝分子表達(dá)，降低離子通道活性并可降低血凝集。研究發(fā)現(xiàn)，缺血耐受也存在類似的機(jī)制。缺血預(yù)適應(yīng)與治療性低溫都28缺血預(yù)適應(yīng)可上調(diào)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1-興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（GLT1-EAAT2）的表達(dá)，增加膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取，從而降低神經(jīng)元細(xì)胞間谷氨酸水平，三、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的影響因素ZhaoL等采用大鼠模型研究了缺血預(yù)適應(yīng)與大腦血灌流的關(guān)系，該研究采用大腦中動(dòng)脈閉塞10分鐘的短暫缺血作為預(yù)適應(yīng)。四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制三、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的影響因素成年大鼠腦梗死模型中，腦室內(nèi)注射VEGF可有效減小腦梗死面積，提高新生神經(jīng)元的存活血管再通會(huì)促進(jìn)細(xì)胞的損傷與凋亡（再灌注損傷）TIA可從以下幾個(gè)方面產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用ZhaoL等采用大鼠模型研究了缺血預(yù)適應(yīng)與大腦血灌流的關(guān)系，該研究采用大腦中動(dòng)脈閉塞10分鐘的短暫缺血作為預(yù)適應(yīng)?？焖傩驮趲追昼妰?nèi)就可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。缺血預(yù)處理活化VEGFLeeSH等的研究表明，大鼠缺血預(yù)適應(yīng)（大腦中動(dòng)脈閉塞10分鐘）處理后，大腦室下區(qū)增殖細(xì)胞數(shù)目是對(duì)照組的2.缺血導(dǎo)致的損傷是一個(gè)復(fù)雜的病理生理級(jí)聯(lián)反應(yīng)。治療急性腦缺血的策略一周內(nèi)發(fā)生過(guò)TIA的中風(fēng)病人預(yù)后好于TIA提前發(fā)生超過(guò)一周或更早的中風(fēng)病人。二、TIA與腦缺血耐受快速型在幾分鐘內(nèi)就可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。TIA可從以下幾個(gè)方面產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用1、增加營(yíng)養(yǎng)底物的運(yùn)輸缺血耐受---首先在心肌中被發(fā)現(xiàn)，心絞痛可誘導(dǎo)心肌產(chǎn)生缺血耐受，改善后繼發(fā)生的心肌梗死的預(yù)后缺血預(yù)處理后的基因水平反應(yīng)增加（%）降低（%）Lancet.2003Sep27;362(9389):1028-37.防御相關(guān)代謝相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)細(xì)胞周期/凋亡缺血預(yù)適應(yīng)可上調(diào)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1-興奮性氨基酸轉(zhuǎn)293.拮抗損傷神經(jīng)元的興奮性毒性在大腦缺血損傷中具有重要作用，其中興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的過(guò)量堆積是造成神經(jīng)元損傷的重要機(jī)制。缺血預(yù)適應(yīng)可通過(guò)減少釋放和增加攝取兩條途徑清除過(guò)量的谷氨酸。3.拮抗損傷神經(jīng)元的興奮性毒性在大腦缺血損傷中具有重要作用30JNeurosciRes.2005Dec1;82(5):665-73在減少釋放方面：在缺血耐受期，大腦會(huì)由谷氨酸介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)傳遞轉(zhuǎn)向GABA（γ-氨基丁酸）介導(dǎo)的抑制性神經(jīng)傳遞，從而減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生。谷氨酸JNeurosciRes.2005Dec1;82(31增加谷氨酸攝?。ㄖ車?xì)胞：包括星形膠質(zhì)、小膠質(zhì)細(xì)胞），是維持谷氨酸在興奮性中毒濃度以下的有效途徑缺血預(yù)適應(yīng)可上調(diào)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1-興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（GLT1-EAAT2）的表達(dá)，增加膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取，從而降低神經(jīng)元細(xì)胞間谷氨酸水平，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中過(guò)表達(dá)GLT1-EAAT2可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用增加谷氨酸攝?。ㄖ車?xì)胞：包括星形膠質(zhì)、小膠質(zhì)細(xì)胞），是維持32缺血預(yù)處理（IPC）上調(diào)EAAT2蛋白表達(dá)，增加谷氨酸的攝取RomeraCetal.J.Neurosci.2004;24:1350-13573H谷氨酸的攝?。?）對(duì)照預(yù)處理同位素標(biāo)記法檢測(cè)谷氨酸攝取對(duì)照預(yù)處理WesternBlot檢測(cè)蛋白水平蛋白表達(dá)灰度值缺血預(yù)處理（IPC）上調(diào)EAAT2蛋白表達(dá)，增加谷氨酸的攝取334.促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)缺血預(yù)適應(yīng)可促進(jìn)大鼠神經(jīng)前體細(xì)胞的存活與分化，促進(jìn)神經(jīng)再生。LeeSH等的研究表明，大鼠缺血預(yù)適應(yīng)（大腦中動(dòng)脈閉塞10分鐘）處理后，大腦室下區(qū)增殖細(xì)胞數(shù)目是對(duì)照組的2.5倍。另一項(xiàng)研究采用大鼠雙側(cè)頸動(dòng)脈閉塞8分鐘作為一種全腦缺血預(yù)適應(yīng)，檢測(cè)了缺血預(yù)適應(yīng)后室下區(qū)、齒狀回以及梗死周圍區(qū)域的神經(jīng)母細(xì)胞遷移和神經(jīng)再生。發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)適應(yīng)后神經(jīng)細(xì)胞并未死亡；相反，會(huì)促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞的增殖和遷移.4.促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)缺血預(yù)適應(yīng)可促進(jìn)大鼠神經(jīng)前體細(xì)胞的存活與分34四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制TIA可從以下幾個(gè)方面產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用LeeSH等的研究表明，大鼠缺血預(yù)適應(yīng)（大腦中動(dòng)脈閉塞10分鐘）處理后，大腦室下區(qū)增殖細(xì)胞數(shù)目是對(duì)照組的2.三、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的影響因素缺血預(yù)處理活化VEGF在我國(guó)，腦血管病已經(jīng)上升為第一位致死致殘疾病，且發(fā)病年齡趨向于年輕化四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制缺血預(yù)處理誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞增殖四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制TIA可從以下幾個(gè)方面產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)適應(yīng)后神經(jīng)細(xì)胞并未死亡；沙鼠預(yù)先給予的2min×2次的腦缺血（間隔1d）則能幾乎完全防止再次較嚴(yán)重缺血（5min）所知的海馬區(qū)神經(jīng)元損傷沙鼠預(yù)先給予了2min的亞致死性腦缺血，能使最易受損的海馬區(qū)大部分神經(jīng)元，在1d后的再次、較嚴(yán)重腦缺血（5min）中存活;缺血預(yù)處理增加腦梗死區(qū)血液灌流這些生長(zhǎng)因子一方面可具有抗凋亡、抗炎癥的活性，另一方面可介導(dǎo)神經(jīng)恢復(fù)，從而參與誘導(dǎo)缺血耐。JNeurosciRes.快速型在幾分鐘內(nèi)就可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。沙鼠預(yù)先給予的2min×2次的腦缺血（間隔1d）則能幾乎完全防止再次較嚴(yán)重缺血（5min）所知的海馬區(qū)神經(jīng)元損傷沙鼠預(yù)先給予的2min×2次的腦缺血（間隔1d）則能幾乎完全防止再次較嚴(yán)重缺血（5min）所知的海馬區(qū)神經(jīng)元損傷缺血預(yù)處理誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞增殖BrdU摻入實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞增殖，缺血預(yù)處理后，BrdU陽(yáng)性細(xì)胞明顯增多NeuroscienceVolume146,Issue320071020-1031四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制缺血預(yù)處理誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞增殖Brd35缺血預(yù)適應(yīng)可刺激多種生長(zhǎng)因子的分泌，包括：胰島素樣生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、促紅細(xì)胞生成素及其受體、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等。這些生長(zhǎng)因子一方面可具有抗凋亡、抗炎癥的活性，另一方面可介導(dǎo)神經(jīng)恢復(fù)，從而參與誘導(dǎo)缺血耐。另外，血管再生也有助于神經(jīng)恢復(fù)，新生的血管可為神經(jīng)再生提供有利的環(huán)境。缺血預(yù)適應(yīng)可刺激多種生長(zhǎng)因子的分泌，包括：胰島素樣生長(zhǎng)因子、36五、展望腦缺血損傷機(jī)制復(fù)雜，谷氨酸興奮毒性、鈣毒性、自由基、一氧化氮、炎癥以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體功能的紊亂等，這些因素相互交織在一起構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)TIA與實(shí)驗(yàn)研究中的缺血預(yù)處理相似，可看作是一個(gè)缺血耐受的臨床模型。腦梗死前有效時(shí)間窗內(nèi)適宜的TIA可對(duì)隨后的腦中風(fēng)產(chǎn)生缺血預(yù)適應(yīng)效應(yīng)，減輕腦梗死后的神經(jīng)損害。進(jìn)一步闡明TIA誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)的機(jī)制，將有助于提高人們對(duì)機(jī)體自身內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制的認(rèn)識(shí)，是今后神經(jīng)保護(hù)治療新的前景和研究方向。五、展望腦缺血損傷機(jī)制復(fù)雜，37內(nèi)容一、腦血管意外二、TIA與腦缺血耐受三、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的影響因素四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制

五、展望內(nèi)容一、腦血管意外381990年Kitagawa等首次在沙土鼠腦缺血的實(shí)驗(yàn)研究中觀察到：短暫性腦缺血預(yù)處理具有神經(jīng)保護(hù)作用。沙鼠預(yù)先給予了2min的亞致死性腦缺血，能使最易受損的海馬區(qū)大部分神經(jīng)元，在1d后的再次、較嚴(yán)重腦缺血（5min）中存活;沙鼠預(yù)先給予的2min×2次的腦缺血（間隔1d）則能幾乎完全防止再次較嚴(yán)重缺血（5min）所知的海馬區(qū)神經(jīng)元損傷1990年Kitagawa等首次在沙土鼠腦缺血的實(shí)驗(yàn)研究中觀39（2）TIA與后繼中風(fēng)的間隔時(shí)間：間隔時(shí)間過(guò)短，對(duì)隨后的損傷性缺血無(wú)保護(hù)作用，反而出現(xiàn)累積性損傷；時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，對(duì)隨后的損傷性缺血也無(wú)保護(hù)作用一周內(nèi)發(fā)生過(guò)TIA的中風(fēng)病人預(yù)后好于TIA提前發(fā)生超過(guò)一周或更早的中風(fēng)病人。Wegener等研究發(fā)現(xiàn)，TIA發(fā)生于4周以內(nèi)的差異更加明顯。（2）TIA與后繼中風(fēng)的間隔時(shí)間：間隔時(shí)間過(guò)短，對(duì)隨后的損傷401.增加營(yíng)養(yǎng)底物的運(yùn)輸增加血流量ZhaoL等采用大鼠模型研究了缺血預(yù)適應(yīng)與大腦血灌流的關(guān)系，該研究采用大腦中動(dòng)脈閉塞10分鐘的短暫缺血作為預(yù)適應(yīng)。發(fā)現(xiàn)：在隨后的缺血急性期（梗死后15分鐘），預(yù)適應(yīng)組與對(duì)照組的大腦血流量沒有明顯差別；而在亞急性期（梗死后3小時(shí)）預(yù)適應(yīng)組大腦“半陰影區(qū)”的血流量明顯增加1.增加營(yíng)養(yǎng)底物的運(yùn)輸增加血流量412.降低代謝率降低代謝率是脊椎動(dòng)物冬眠和缺氧耐受的主要機(jī)制。冬眠研究模式生物松鼠夏季體重150克冬季體重350克土撥鼠夏季體重2千克冬季體重5千克旱獺夏季體重2千克冬季體重5千克2.降低代謝率降低代謝率是脊椎動(dòng)物冬眠和缺氧耐受的主要機(jī)42無(wú)神經(jīng)保護(hù)---永久損傷指組織受到一次或多次、短暫性、適度缺氧刺激后，觸發(fā)機(jī)體的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，可使機(jī)體對(duì)接下來(lái)發(fā)生的嚴(yán)重缺氧(血)或其它致死性應(yīng)激產(chǎn)生防御和保護(hù)作用一周內(nèi)發(fā)生過(guò)TIA的中風(fēng)病人預(yù)后好于TIA提前發(fā)生超過(guò)一周或更早的中風(fēng)病人。降低代謝率是脊椎動(dòng)物冬眠和缺氧耐受的主要機(jī)制。相反，會(huì)促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞的增殖和遷移.皮質(zhì)嚴(yán)重缺血區(qū)（mm2）（CBF<30

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g/min)沙鼠預(yù)先給予的2min×2次的腦缺血（間隔1d）則能幾乎完全防止再次較嚴(yán)重缺血（5min）所知的海馬區(qū)神經(jīng)元損傷這些生長(zhǎng)因子一方面可具有抗凋亡、抗炎癥的活性，另一方面可介導(dǎo)神經(jīng)恢復(fù)，從而參與誘導(dǎo)缺血耐。缺血預(yù)適應(yīng)（大腦中動(dòng)脈閉塞15分鐘）可從基因轉(zhuǎn)錄水平抑制代謝分子表達(dá)，降低離子通道活性并可降低血凝集。二、TIA與腦缺血耐受指組織受到一次或多次、短暫性、適度缺氧刺激后，觸發(fā)機(jī)體的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，可使機(jī)體對(duì)接下來(lái)發(fā)生的嚴(yán)重缺氧(血)或其它致死性應(yīng)激產(chǎn)生防御和保護(hù)作用進(jìn)一步闡明TIA誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)的機(jī)制，將有助于提高人們對(duì)機(jī)體自身內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制的認(rèn)識(shí)，是今后神經(jīng)保護(hù)治療新的前景和研究方向。沙鼠預(yù)先給予了2min的亞致死性腦缺血，能使最易受損的海馬區(qū)大部分神經(jīng)元，在1d后的再次、較嚴(yán)重腦缺血（5min）中存活;缺血耐受---首先在心肌中被發(fā)現(xiàn)，心絞痛可誘導(dǎo)心肌產(chǎn)生缺血耐受，改善后繼發(fā)生的心肌梗死的預(yù)后（1）血管再通---早期再灌注以限制腦缺血程度Willis醫(yī)生的信中提到“言語(yǔ)與行動(dòng)障礙”；腦梗死前有效時(shí)間窗內(nèi)適宜的TIA可對(duì)隨后的腦中風(fēng)產(chǎn)生缺血預(yù)適應(yīng)效應(yīng)，減輕腦梗死后的神經(jīng)損害。腦缺血耐受從誘導(dǎo)時(shí)間上可分為快速型和延遲性，三、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的影響因素沙鼠預(yù)先給予的2min×2次的腦缺血（間隔1d）則能幾乎完全防止再次較嚴(yán)重缺血（5min）所知的海馬區(qū)神經(jīng)元損傷沙鼠預(yù)先給予了2min的亞致死性腦缺血，能使最易受損的海馬區(qū)大部分神經(jīng)元，在1d后的再次、較嚴(yán)重腦缺血（5min）中存活;快速型在幾分鐘內(nèi)就可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。缺血預(yù)適應(yīng)可上調(diào)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1-興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（GLT1-EAAT2）的表達(dá)，增加膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取，從而降低神經(jīng)元細(xì)胞間谷氨酸水平，JClinInvest.缺血預(yù)適應(yīng)可上調(diào)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1-興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（GLT1-EAAT2）的表達(dá)，增加膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取，從而降低神經(jīng)元細(xì)胞間谷氨酸水平，缺血耐受---首先在心肌中被發(fā)現(xiàn)，心絞痛可誘導(dǎo)心肌產(chǎn)生缺血耐受，改善后繼發(fā)生的心肌梗死的預(yù)后（2）神經(jīng)保護(hù)---抑制可導(dǎo)致二次缺血損傷的病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，對(duì)隨后的損傷性缺血也無(wú)保護(hù)作用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，對(duì)隨后的損傷性缺血也無(wú)保護(hù)作用TIA對(duì)中風(fēng)病人的影響.沙鼠預(yù)先給予的2min×2次的腦缺血（間隔1d）則能幾乎完全防止再次較嚴(yán)重缺血（5min）所知的海馬區(qū)神經(jīng)元損傷1、增加營(yíng)養(yǎng)底物的運(yùn)輸有神經(jīng)保護(hù)---損傷減小沙鼠預(yù)先給予了2min的亞致死性腦缺血，能使最易受損的海馬區(qū)大部分神經(jīng)元，在1d后的再次、較嚴(yán)重腦缺血（5min）中存活;缺血預(yù)處理增加腦梗死區(qū)血液灌流TIA可從以下幾個(gè)方面產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用2003;111(12):1843–1851.2008Sep;17(5):257-62先前的TIA可作為一種缺血預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)缺血耐受，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)的作用。四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制JNeurosciRes.增加谷氨酸攝?。ㄖ車?xì)胞：包括星形膠質(zhì)、小膠質(zhì)細(xì)胞），是維持谷氨酸在興奮性中毒濃度以下的有效途徑缺血預(yù)適應(yīng)可上調(diào)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1-興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（GLT1-EAAT2）的表達(dá)，增加膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取，從而降低神經(jīng)元細(xì)胞間谷氨酸水平，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中過(guò)表達(dá)GLT1-EAAT2可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用無(wú)神經(jīng)保護(hù)---永久損傷快速型在幾分鐘內(nèi)就可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用43內(nèi)容一、腦血管意外二、TIA與腦缺血耐受三、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的影響因素四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制

五、展望內(nèi)容一、腦血管意外44一、腦血管意外一、腦血管意外45查爾斯.狄更斯（1869-1870）1869年，寫給W.H.Willis醫(yī)生的信中提到“言語(yǔ)與行動(dòng)障礙”；1870年1月，再一次經(jīng)歷“行動(dòng)障礙”；1月23號(hào)，抱怨道“我的右拇指出問(wèn)題了……不能寫字了”；6月8號(hào)，在寫第一部偵探小說(shuō)《艾德溫·德魯?shù)轮i》時(shí)中風(fēng)，6月9日與世長(zhǎng)辭。短暫性腦缺血發(fā)作TRANSIENTISCHEMICATTACK（TIA）查爾斯.狄更斯（1869-1870）1869年，寫給46在我國(guó)，腦血管病已經(jīng)上升為第一位致死致殘疾病，且發(fā)病年齡趨向于年輕化發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高等特點(diǎn)，是目前公共衛(wèi)生領(lǐng)域最受關(guān)注的健康問(wèn)題之一。在我國(guó)，腦血管病已經(jīng)上升為第一位致死致殘疾病，且發(fā)病年齡趨向47治療急性腦缺血的策略（1）血管再通---早期再灌注以限制腦缺血程度血管再通會(huì)促進(jìn)細(xì)胞的損傷與凋亡（再灌注損傷）（2）神經(jīng)保護(hù)---抑制可導(dǎo)致二次缺血損傷的病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)神經(jīng)保護(hù)的策略越來(lái)越受到學(xué)者們的關(guān)注治療急性腦缺血的策略（1）血管再通---早期再灌注以限制腦48缺血性中風(fēng)與神經(jīng)保護(hù)相關(guān)的研究論文（Pubmed）發(fā)表論文數(shù)年份缺血性中風(fēng)與神經(jīng)保護(hù)相關(guān)的研究論文（Pubmed）發(fā)表論文數(shù)49二、TIA與腦缺血耐受缺血耐受---首先在心肌中被發(fā)現(xiàn)，心絞痛可誘導(dǎo)心肌產(chǎn)生缺血耐受，改善后繼發(fā)生的心肌梗死的預(yù)后二、TIA與腦缺血耐受缺血耐受---首先在心肌中被發(fā)現(xiàn)，心絞502008Sep;17(5):257-62除營(yíng)養(yǎng)缺少以外，許多毒性事件的也會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷?？焖傩驮趲追昼妰?nèi)就可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。缺血耐受---首先在心肌中被發(fā)現(xiàn)，心絞痛可誘導(dǎo)心肌產(chǎn)生缺血耐受，改善后繼發(fā)生的心肌梗死的預(yù)后快速型在幾分鐘內(nèi)就可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制（2）TIA與后繼中風(fēng)的間隔時(shí)間：間隔時(shí)間過(guò)短，對(duì)隨后的損傷性缺血無(wú)保護(hù)作用，反而出現(xiàn)累積性損傷；缺血預(yù)處理后的基因水平反應(yīng)狄更斯（1869-1870）1、增加營(yíng)養(yǎng)底物的運(yùn)輸這些生長(zhǎng)因子一方面可具有抗凋亡、抗炎癥的活性，另一方面可介導(dǎo)神經(jīng)恢復(fù)，從而參與誘導(dǎo)缺血耐。指組織受到一次或多次、短暫性、適度缺氧刺激后，觸發(fā)機(jī)體的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，可使機(jī)體對(duì)接下來(lái)發(fā)生的嚴(yán)重缺氧(血)或其它致死性應(yīng)激產(chǎn)生防御和保護(hù)作用VEGF減小腦梗死面積四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制三、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的影響因素在星形膠質(zhì)細(xì)胞中過(guò)表達(dá)GLT1-EAAT2可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用短暫的、非致死性的、總體或局部的大腦缺血可保護(hù)大腦免受后繼發(fā)生的更嚴(yán)重的、持續(xù)缺血的損傷。沙鼠預(yù)先給予的2min×2次的腦缺血（間隔1d）則能幾乎完全防止再次較嚴(yán)重缺血（5min）所知的海馬區(qū)神經(jīng)元損傷研究發(fā)現(xiàn)，缺血耐受也存在類似的機(jī)制。凋亡減少（Caspase3)缺血耐受/缺血預(yù)處理指組織受到一次或多次、短暫性、適度缺氧刺激后，觸發(fā)機(jī)體的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，可使機(jī)體對(duì)接下來(lái)發(fā)生的嚴(yán)重缺氧(血)或其它致死性應(yīng)激產(chǎn)生防御和保護(hù)作用TRENDSinNeurosciences26(5):248-254,20032008Sep;17(5):257-62缺血耐受/缺血預(yù)處51缺血耐受/缺血預(yù)處理缺血導(dǎo)致的損傷是一個(gè)復(fù)雜的病理生理級(jí)聯(lián)反應(yīng)。除營(yíng)養(yǎng)缺少以外，許多毒性事件的也會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷。因此，多種應(yīng)激包括整體或局部腦缺血、炎癥、癲癇發(fā)作、抑郁、代謝抑制及氧自由基，都可誘導(dǎo)產(chǎn)生缺血耐受。缺血耐受/缺血預(yù)處理缺血導(dǎo)致的損傷是一個(gè)復(fù)雜的病理生理級(jí)聯(lián)反52腦缺血耐受短暫的、非致死性的、總體或局部的大腦缺血可保護(hù)大腦免受后繼發(fā)生的更嚴(yán)重的、持續(xù)缺血的損傷。先前的TIA可作為一種缺血預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)缺血耐受，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)的作用。無(wú)神經(jīng)保護(hù)---永久損傷有神經(jīng)保護(hù)---損傷減小腦缺血耐受短暫的、非致死性的、總體或局部的大腦缺血可保護(hù)大腦531990年Kitagawa等首次在沙土鼠腦缺血的實(shí)驗(yàn)研究中觀察到：短暫性腦缺血預(yù)處理具有神經(jīng)保護(hù)作用。沙鼠預(yù)先給予了2min的亞致死性腦缺血，能使最易受損的海馬區(qū)大部分神經(jīng)元，在1d后的再次、較嚴(yán)重腦缺血（5min）中存活;沙鼠預(yù)先給予的2min×2次的腦缺血（間隔1d）則能幾乎完全防止再次較嚴(yán)重缺血（5min）所知的海馬區(qū)神經(jīng)元損傷1990年Kitagawa等首次在沙土鼠腦缺血的實(shí)驗(yàn)研究中觀54腦缺血反應(yīng)的復(fù)雜性腦缺血耐受從誘導(dǎo)時(shí)間上可分為快速型和延遲性，快速型在幾分鐘內(nèi)就可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。延遲型在幾小時(shí)到幾天內(nèi)產(chǎn)生保護(hù)作用。時(shí)間上有害與有益反應(yīng)的復(fù)雜性腦缺血反應(yīng)的復(fù)雜性腦缺血耐受從誘導(dǎo)時(shí)間上可分為快速型和延遲性55三、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的影響因素1.時(shí)間因素2.年齡因素3.中風(fēng)的類型三、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的影響因素1.時(shí)間因素561.時(shí)間因素（1）TIA的持續(xù)時(shí)間：持續(xù)10-20分鐘的TIA有助于腦梗塞的預(yù)后；Moncayo等研究發(fā)現(xiàn)：之前有過(guò)TIA且持續(xù)10-20min的患者，TIA對(duì)之后的缺血性卒中有較好的神經(jīng)保護(hù)作用，患者的預(yù)后好于之前無(wú)TIA或有TIA但持續(xù)時(shí)間短于10min或超過(guò)20min的患者。1.時(shí)間因素（1）TIA的持續(xù)時(shí)間：持續(xù)10-20分鐘的T57（2）TIA與后繼中風(fēng)的間隔時(shí)間：間隔時(shí)間過(guò)短，對(duì)隨后的損傷性缺血無(wú)保護(hù)作用，反而出現(xiàn)累積性損傷；時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，對(duì)隨后的損傷性缺血也無(wú)保護(hù)作用一周內(nèi)發(fā)生過(guò)TIA的中風(fēng)病人預(yù)后好于TIA提前發(fā)生超過(guò)一周或更早的中風(fēng)病人。Wegener等研究發(fā)現(xiàn)，TIA發(fā)生于4周以內(nèi)的差異更加明顯。（2）TIA與后繼中風(fēng)的間隔時(shí)間：間隔時(shí)間過(guò)短，對(duì)隨后的損傷582.年齡因素缺血耐受在老年病人中減弱TIA對(duì)中風(fēng)病人的影響.(A)NIHSS(美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生院腦中風(fēng)評(píng)分表）評(píng)分神經(jīng)狀態(tài);(B)modifiedRankinscale（改良RanKin量表）評(píng)分致殘.各組均無(wú)顯著差異一項(xiàng)針對(duì)65歲以上的急性缺血性中風(fēng)病人（203例）的回顧性分析顯示，TIA并不能改善后繼中風(fēng)的預(yù)后。（該研究中TIA與中風(fēng)的間隔時(shí)間少于72小時(shí)）JStrokeCerebrovascDis.2008Sep;17(5):257-622.年齡因素缺血耐受在老年病人中減弱TIA對(duì)中風(fēng)病人的影響59TIA對(duì)中風(fēng)病人的影響.TIA與后繼中風(fēng)的間隔時(shí)間:0to24(n=9),25to48(n=22),and49to72(n=11)hours.(A)NIHSS(美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生院腦中風(fēng)評(píng)分表）評(píng)分神經(jīng)狀態(tài);(B)modifiedRankinscale（改良RanKin量表）評(píng)分致殘.各組均無(wú)顯著差異JStrokeCerebrovascDis.2008Sep;17(5):257-62TIA對(duì)中風(fēng)病人的影響.TIA與后繼中風(fēng)的間隔時(shí)間:0603.中風(fēng)的亞型有研究發(fā)現(xiàn)，TIA只對(duì)非腔隙性卒中有保護(hù)性作用，而腔隙性卒中病人中兩組的預(yù)后沒有明顯差別。但最近的一項(xiàng)包括3015例病人的較大規(guī)模的研究顯示，間期時(shí)間小于4周，持續(xù)時(shí)間小于30分鐘的TIA可以提高所有中風(fēng)的預(yù)后，包括腔隙性和非腔隙性中風(fēng)。3.中風(fēng)的亞型有研究發(fā)現(xiàn)，TIA只對(duì)非腔隙性卒中有保護(hù)性作61四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制關(guān)于TIA誘導(dǎo)缺血耐受機(jī)制的研究大都來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。TIA可從以下幾個(gè)方面產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用1、增加營(yíng)養(yǎng)底物的運(yùn)輸2、降低代謝率3、拮抗損傷4、促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制關(guān)于TIA誘導(dǎo)缺血耐受機(jī)制的研究621.增加營(yíng)養(yǎng)底物的運(yùn)輸增加血流量ZhaoL等采用大鼠模型研究了缺血預(yù)適應(yīng)與大腦血灌流的關(guān)系，該研究采用大腦中動(dòng)脈閉塞10分鐘的短暫缺血作為預(yù)適應(yīng)。發(fā)現(xiàn)：在隨后的缺血急性期（梗死后15分鐘），預(yù)適應(yīng)組與對(duì)照組的大腦血流量沒有明顯差別；而在亞急性期（梗死后3小時(shí)）預(yù)適應(yīng)組大腦“半陰影區(qū)”的血流量明顯增加1.增加營(yíng)養(yǎng)底物的運(yùn)輸增加血流量63JournalofCerebralBloodFlow&Metabolism(2006)26,1128–1140.小鼠激光多普勒灌流圖像缺血預(yù)處理增加腦梗死區(qū)血液灌流皮質(zhì)嚴(yán)重缺血區(qū)（mm2）（CBF<30

mL/100

g/min)梗死后時(shí)間（h）JournalofCerebralBloodFlow64成年大鼠腦梗死模型中，腦室內(nèi)注射VEGF可有效減小腦梗死面積和神經(jīng)損傷1869年，寫給W.成年大鼠腦梗死模型中，腦室內(nèi)注射VEGF可有效減小腦梗死面積，提高新生神經(jīng)元的存活發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高等特點(diǎn)，是目前公共衛(wèi)生領(lǐng)域最受關(guān)注的健康問(wèn)題之一。沙鼠預(yù)先給予了2min的亞致死性腦缺血，能使最易受損的海馬區(qū)大部分神經(jīng)元，在1d后的再次、較嚴(yán)重腦缺血（5min）中存活;JStrokeCerebrovascDis.缺血預(yù)處理增加腦梗死區(qū)血液灌流Willis醫(yī)生的信中提到“言語(yǔ)與行動(dòng)障礙”；研究發(fā)現(xiàn)，缺血耐受也存在類似的機(jī)制。這些生長(zhǎng)因子一方面可具有抗凋亡、抗炎癥的活性，另一方面可介導(dǎo)神經(jīng)恢復(fù)，從而參與誘導(dǎo)缺血耐。NeuroscienceVolume146,Issue320071020-1031時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，對(duì)隨后的損傷性缺血也無(wú)保護(hù)作用6月8號(hào)，在寫第一部偵探小說(shuō)《艾德溫·德魯?shù)轮i》時(shí)中風(fēng)，6月9日與世長(zhǎng)辭。相反，會(huì)促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞的增殖和遷移.因此，多種應(yīng)激包括整體或局部腦缺血、炎癥、癲癇發(fā)作、抑郁、代謝抑制及氧自由基，都可誘導(dǎo)產(chǎn)生缺血耐受。時(shí)間上有害與有益反應(yīng)的復(fù)雜性JClinInvest.二、TIA與腦缺血耐受而在亞急性期（梗死后3小時(shí)）預(yù)適應(yīng)組大腦“半陰影區(qū)”的血流量明顯增加VEGF減小腦梗死面積狄更斯（1869-1870）缺血預(yù)適應(yīng)可從基因水平調(diào)節(jié)大腦血管，以增加大腦血流量一項(xiàng)系統(tǒng)的基因表達(dá)分析顯示，缺血預(yù)適應(yīng)24小時(shí)后，多個(gè)參與調(diào)節(jié)血管新生與重塑的基因上調(diào)，同時(shí)大腦血管密度與對(duì)照組相比也明顯增加。成年大鼠腦梗死模型中，腦室內(nèi)注射VEGF可有效減小腦梗死面積65JournalofCerebralBloodFlow&Metabolism(2007)27,928–938.顳葉皮質(zhì)微血管檢測(cè)缺血預(yù)處理增加腦微血管密度缺血預(yù)處理組對(duì)照組微血管體積百分比對(duì)照組缺血預(yù)處理組JournalofCerebralBloodFlow66缺血預(yù)處理活化VEGF在眾多的血管調(diào)節(jié)因子中，VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor）的作用最受人們關(guān)注。VEGF可促進(jìn)血管新生，保護(hù)缺血區(qū)的神經(jīng)元。UlbrichC等的研究顯示，缺血預(yù)處理（大腦中動(dòng)脈閉塞15分鐘）24小時(shí)后，VEGF及其受體VEGFR1表達(dá)增加缺血預(yù)處理活化VEGF在眾多的血管調(diào)節(jié)因子中，VEGF（血管67VEGF減小腦梗死面積成年大鼠腦梗死模型中，腦室內(nèi)注射VEGF可有效減小腦梗死面積，提高新生神經(jīng)元的存活JClinInvest.2003;111(12):1843–1851.高倍鏡下，VEGF組，細(xì)胞正常形態(tài)，皺縮與殘缺細(xì)胞減少甲酚紫染色大腦組織DNA斷裂減少（Klenow)凋亡減少（Caspase3)對(duì)照組VEGF組VEGF減小腦梗死面積成年大鼠腦梗死模型中，腦室內(nèi)注射VEG68JClinInvest.2003;111(12):1843–1851.VEGF減小腦梗死面積和神經(jīng)損傷成年大鼠腦梗死模型中，腦室內(nèi)注射VEGF可有效減小腦梗死面積和神經(jīng)損傷神經(jīng)等級(jí)高預(yù)示功能損害嚴(yán)重JClinInvest.2003;111(12):18692.降低代謝率降低代謝率是脊椎動(dòng)物冬眠和缺氧耐受的主要機(jī)制。冬眠研究模式生物松鼠夏季體重150克冬季體重350克土撥鼠夏季體重2千克冬季體重5千克旱獺夏季體重2千克冬季體重5千克2.降低代謝率降低代謝率是脊椎動(dòng)物冬眠和缺氧耐受的主要機(jī)70研究發(fā)現(xiàn)，缺血耐受也存在類似的機(jī)制。缺血預(yù)適應(yīng)與治療性低溫都可降低ATP消耗，降低代謝率，從而產(chǎn)生有效的神經(jīng)保護(hù)作用。缺血預(yù)適應(yīng)（大腦中動(dòng)脈閉塞15分鐘）可從基因轉(zhuǎn)錄水平抑制代謝分子表達(dá)，降低離子通道活性并可降低血凝集。研究發(fā)現(xiàn)，缺血耐受也存在類似的機(jī)制。缺血預(yù)適應(yīng)與治療性低溫都71缺血預(yù)適應(yīng)可上調(diào)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1-興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（GLT1-EAAT2）的表達(dá)，增加膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取，從而降低神經(jīng)元細(xì)胞間谷氨酸水平，三、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的影響因素ZhaoL等采用大鼠模型研究了缺血預(yù)適應(yīng)與大腦血灌流的關(guān)系，該研究采用大腦中動(dòng)脈閉塞10分鐘的短暫缺血作為預(yù)適應(yīng)。四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制三、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的影響因素成年大鼠腦梗死模型中，腦室內(nèi)注射VEGF可有效減小腦梗死面積，提高新生神經(jīng)元的存活血管再通會(huì)促進(jìn)細(xì)胞的損傷與凋亡（再灌注損傷）TIA可從以下幾個(gè)方面產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用ZhaoL等采用大鼠模型研究了缺血預(yù)適應(yīng)與大腦血灌流的關(guān)系，該研究采用大腦中動(dòng)脈閉塞10分鐘的短暫缺血作為預(yù)適應(yīng)?？焖傩驮趲追昼妰?nèi)就可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。缺血預(yù)處理活化VEGFLeeSH等的研究表明，大鼠缺血預(yù)適應(yīng)（大腦中動(dòng)脈閉塞10分鐘）處理后，大腦室下區(qū)增殖細(xì)胞數(shù)目是對(duì)照組的2.缺血導(dǎo)致的損傷是一個(gè)復(fù)雜的病理生理級(jí)聯(lián)反應(yīng)。治療急性腦缺血的策略一周內(nèi)發(fā)生過(guò)TIA的中風(fēng)病人預(yù)后好于TIA提前發(fā)生超過(guò)一周或更早的中風(fēng)病人。二、TIA與腦缺血耐受快速型在幾分鐘內(nèi)就可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。TIA可從以下幾個(gè)方面產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用1、增加營(yíng)養(yǎng)底物的運(yùn)輸缺血耐受---首先在心肌中被發(fā)現(xiàn)，心絞痛可誘導(dǎo)心肌產(chǎn)生缺血耐受，改善后繼發(fā)生的心肌梗死的預(yù)后缺血預(yù)處理后的基因水平反應(yīng)增加（%）降低（%）Lancet.2003Sep27;362(9389):1028-37.防御相關(guān)代謝相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)細(xì)胞周期/凋亡缺血預(yù)適應(yīng)可上調(diào)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1-興奮性氨基酸轉(zhuǎn)723.拮抗損傷神經(jīng)元的興奮性毒性在大腦缺血損傷中具有重要作用，其中興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的過(guò)量堆積是造成神經(jīng)元損傷的重要機(jī)制。缺血預(yù)適應(yīng)可通過(guò)減少釋放和增加攝取兩條途徑清除過(guò)量的谷氨酸。3.拮抗損傷神經(jīng)元的興奮性毒性在大腦缺血損傷中具有重要作用73JNeurosciRes.2005Dec1;82(5):665-73在減少釋放方面：在缺血耐受期，大腦會(huì)由谷氨酸介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)傳遞轉(zhuǎn)向GABA（γ-氨基丁酸）介導(dǎo)的抑制性神經(jīng)傳遞，從而減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生。谷氨酸JNeurosciRes.2005Dec1;82(74增加谷氨酸攝?。ㄖ車?xì)胞：包括星形膠質(zhì)、小膠質(zhì)細(xì)胞），是維持谷氨酸在興奮性中毒濃度以下的有效途徑缺血預(yù)適應(yīng)可上調(diào)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1-興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（GLT1-EAAT2）的表達(dá)，增加膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取，從而降低神經(jīng)元細(xì)胞間谷氨酸水平，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中過(guò)表達(dá)GLT1-EAAT2可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用增加谷氨酸攝?。ㄖ車?xì)胞：包括星形膠質(zhì)、小膠質(zhì)細(xì)胞），是維持75缺血預(yù)處理（IPC）上調(diào)EAAT2蛋白表達(dá)，增加谷氨酸的攝取RomeraCetal.J.Neurosci.2004;24:1350-13573H谷氨酸的攝取（%）對(duì)照預(yù)處理同位素標(biāo)記法檢測(cè)谷氨酸攝取對(duì)照預(yù)處理WesternBlot檢測(cè)蛋白水平蛋白表達(dá)灰度值缺血預(yù)處理（IPC）上調(diào)EAAT2蛋白表達(dá)，增加谷氨酸的攝取764.促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)缺血預(yù)適應(yīng)可促進(jìn)大鼠神經(jīng)前體細(xì)胞的存活與分化，促進(jìn)神經(jīng)再生。LeeSH等的研究表明，大鼠缺血預(yù)適應(yīng)（大腦中動(dòng)脈閉塞10分鐘）處理后，大腦室下區(qū)增殖細(xì)胞數(shù)目是對(duì)照組的2.5倍。另一項(xiàng)研究采用大鼠雙側(cè)頸動(dòng)脈閉塞8分鐘作為一種全腦缺血預(yù)適應(yīng)，檢測(cè)了缺血預(yù)適應(yīng)后室下區(qū)、齒狀回以及梗死周圍區(qū)域的神經(jīng)母細(xì)胞遷移和神經(jīng)再生。發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)適應(yīng)后神經(jīng)細(xì)胞并未死亡；相反，會(huì)促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞的增殖和遷移.4.促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)缺血預(yù)適應(yīng)可促進(jìn)大鼠神經(jīng)前體細(xì)胞的存活與分77四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制TIA可從以下幾個(gè)方面產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用LeeSH等的研究表明，大鼠缺血預(yù)適應(yīng)（大腦中動(dòng)脈閉塞10分鐘）處理后，大腦室下區(qū)增殖細(xì)胞數(shù)目是對(duì)照組的2.三、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的影響因素缺血預(yù)處理活化VEGF在我國(guó)，腦血管病已經(jīng)上升為第一位致死致殘疾病，且發(fā)病年齡趨向于年輕化四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制缺血預(yù)處理誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞增殖四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制TIA可從以下幾個(gè)方面產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)適應(yīng)后神經(jīng)細(xì)胞并未死亡；沙鼠預(yù)先給予的2min×2次的腦缺血（間隔1d）則能幾乎完全防止再次較嚴(yán)重缺血（5min）所知的海馬區(qū)神經(jīng)元損傷沙鼠預(yù)先給予了2min的亞致死性腦缺血，能使最易受損的海馬區(qū)大部分神經(jīng)元，在1d后的再次、較嚴(yán)重腦缺血（5min）中存活;缺血預(yù)處理增加腦梗死區(qū)血液灌流這些生長(zhǎng)因子一方面可具有抗凋亡、抗炎癥的活性，另一方面可介導(dǎo)神經(jīng)恢復(fù)，從而參與誘導(dǎo)缺血耐。JNeurosciRes.快速型在幾分鐘內(nèi)就可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。沙鼠預(yù)先給予的2min×2次的腦缺血（間隔1d）則能幾乎完全防止再次較嚴(yán)重缺血（5min）所知的海馬區(qū)神經(jīng)元損傷沙鼠預(yù)先給予的2min×2次的腦缺血（間隔1d）則能幾乎完全防止再次較嚴(yán)重缺血（5min）所知的海馬區(qū)神經(jīng)元損傷缺血預(yù)處理誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞增殖BrdU摻入實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞增殖，缺血預(yù)處理后，BrdU陽(yáng)性細(xì)胞明顯增多NeuroscienceVolume146,Issue320071020-1031四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制缺血預(yù)處理誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞增殖Brd78缺血預(yù)適應(yīng)可刺激多種生長(zhǎng)因子的分泌，包括：胰島素樣生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、促紅細(xì)胞生成素及其受體、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等。這些生長(zhǎng)因子一方面可具有抗凋亡、抗炎癥的活性，另一方面可介導(dǎo)神經(jīng)恢復(fù)，從而參與誘導(dǎo)缺血耐。另外，血管再生也有助于神經(jīng)恢復(fù)，新生的血管可為神經(jīng)再生提供有利的環(huán)境。缺血預(yù)適應(yīng)可刺激多種生長(zhǎng)因子的分泌，包括：胰島素樣生長(zhǎng)因子、79五、展望腦缺血損傷機(jī)制復(fù)雜，谷氨酸興奮毒性、鈣毒性、自由基、一氧化氮、炎癥以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體功能的紊亂等，這些因素相互交織在一起構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)TIA與實(shí)驗(yàn)研究中的缺血預(yù)處理相似，可看作是一個(gè)缺血耐受的臨床模型。腦梗死前有效時(shí)間窗內(nèi)適宜的TIA可對(duì)隨后的腦中風(fēng)產(chǎn)生缺血預(yù)適應(yīng)效應(yīng)，減輕腦梗死后的神經(jīng)損害。進(jìn)一步闡明TIA誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)的機(jī)制，將有助于提高人們對(duì)機(jī)體自身內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制的認(rèn)識(shí)，是今后神經(jīng)保護(hù)治療新的前景和研究方向。五、展望腦缺血損傷機(jī)制復(fù)雜，80內(nèi)容一、腦血管意外二、TIA與腦缺血耐受三、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的影響因素四、TIA誘導(dǎo)缺血耐受的機(jī)制

五、展望內(nèi)容一、腦血管意外811990年Kitagawa等首次在沙土鼠腦缺血的實(shí)驗(yàn)研究中觀察到：短暫性腦缺血預(yù)處理具有神經(jīng)保護(hù)作用。沙鼠預(yù)先給予了2min的亞致死性腦缺血，能使最易受損的海馬區(qū)大部分神經(jīng)元，在1d后的再次、較嚴(yán)重腦缺血（5min）中存活;沙鼠預(yù)先給予的2min×2次的腦缺血（間隔1d）則能幾乎完全防止再次較嚴(yán)重缺血（5min）所知的海馬區(qū)神經(jīng)元損傷1990年Kitagawa等首次在沙土鼠腦缺血的實(shí)驗(yàn)研究中觀82（2）TIA與后繼中風(fēng)的間隔