表觀遺傳學(xué)修飾在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用課件

表觀遺傳學(xué)修飾在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用邱林MD.PhD哈爾濱血液病腫瘤研究所.編輯課件表觀遺傳學(xué)修飾在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用邱林MD.PhD編1遺傳學(xué)在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用RT-PCRFISH伊馬替尼Ph染色體編輯課件遺傳學(xué)在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用RT-PCRPh染色體編輯課件2表觀遺傳學(xué)

在不改變基因序列的基礎(chǔ)上，通過基因修飾及蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)、DNA和其他分子的相互作用而影響和調(diào)節(jié)基因的表達(dá)和功能，這種影響是可遺傳的，也是可逆的。主要包括：基因組印記、DNA甲基化、組蛋白修飾和RNA干擾等。表觀遺傳學(xué)編輯課件表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué)編輯課件3DNA甲基化DNA甲基轉(zhuǎn)移酶編輯課件DNA甲基化DNA甲基轉(zhuǎn)移酶編輯課件4正常人的甲基化狀態(tài)GR?NB?K，APMIS2007：115編輯課件正常人的甲基化狀態(tài)GR?NB?K，APMIS2007：115組蛋白乙酰化與去乙?；疜im，Epigenetic2006:1編輯課件組蛋白乙?；c去乙酰化Kim，Epigenetic20066異常的表觀遺傳修飾會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生Vaissie`reMutationResearch659(2008)編輯課件異常的表觀遺傳修飾會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生Vaissie`reMut7調(diào)控基因表達(dá)表觀遺傳學(xué)修飾異常的表觀遺傳修飾會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生

抑癌基因沉默原癌基因活化DNA甲基化組蛋白修飾編輯課件調(diào)控基因表達(dá)表觀遺傳學(xué)修飾異常的表觀遺傳修飾會(huì)導(dǎo)致腫瘤抑癌基8異常的表觀遺傳修飾會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生Galm,bloodReview2006:20編輯課件異常的表觀遺傳修飾會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生Galm,bloodRe9異常的表觀遺傳修飾會(huì)導(dǎo)致腫瘤

發(fā)生Vaissie`reMutationResearch2008:659編輯課件異常的表觀遺傳修飾會(huì)導(dǎo)致腫瘤

發(fā)生Vaissie`reMu10腫瘤細(xì)胞中常見異常甲基化導(dǎo)致基因沉默Pathway

Genes細(xì)胞周期Rb,p14,p15,p16,p73細(xì)胞侵潤和黏附E-cadherin,APC,TIMP-3,VHL凋亡調(diào)節(jié)DAPkinase1,caspase8,TMS-1DNA損傷修復(fù)O6MGMT,hMLH1,BRCA1,GSTπ生長因子RARβ2,CRBP1,SOCS-1,SOCS-3,ERGalm,bloodReview2005編輯課件腫瘤細(xì)胞中常見異常甲基化導(dǎo)致基因沉默Path11DNA的甲基化的檢測甲基化芯片甲基化特異性PCR亞硫酸氫鹽序列分析限制性酶切掃描技術(shù)編輯課件DNA的甲基化的檢測甲基化芯片編輯課件12表觀遺傳學(xué)與癌癥的進(jìn)展正常上皮細(xì)胞發(fā)育異常原位癌轉(zhuǎn)移癌癌癥全基因組甲基化水平CpG島甲基化水平組蛋白修飾失平衡編輯課件表觀遺傳學(xué)與癌癥的進(jìn)展正常上皮細(xì)胞發(fā)育異常原位癌轉(zhuǎn)移癌癌癥全13腫瘤中異常的表觀遺傳學(xué)改變表觀遺傳學(xué)改變CpG島高甲基化基因組低甲基化miRNAs高甲基化組蛋白修飾異常結(jié)腸癌++

++乳腺癌++

++肺癌++

+神經(jīng)膠質(zhì)瘤++

+白血病++

++淋巴瘤++

++膀胱癌++

++腎癌

++

+前列腺癌++

+食管癌++胃癌++

++肝癌++

+腫瘤類型GR?NB?K，APMIS2007：115編輯課件腫瘤中異常的表觀遺傳學(xué)改變表觀遺傳學(xué)改變CpG島高甲基化14早期診斷檢測血清或組織液中CpG島的超甲基化例：尿液中GSTP1的甲基化可用于前列腺癌的診斷治療通過去甲基化或去乙酰化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，間挨計(jì)劃CpG島超甲基化可作為化療、激素治療和靶向治療療效評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)例：MGMT甲基化變化可作為神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者替莫唑胺治療效果的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后CpG島超甲基化可作為化療、激素治療和靶向治療療效評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)例：MGMT甲基化變化可作為神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者替莫唑胺治療效果的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)腫瘤表觀遺傳學(xué)修飾在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用Esteller,NEnglJMed2008:358編輯課件早期診斷治療預(yù)后腫瘤表觀遺傳學(xué)修飾在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用E15甲基化檢測的優(yōu)點(diǎn)取材方便：尿沉淀，血漿，痰，血液，等檢測的是DNA，穩(wěn)定不易降解。正常組織與腫瘤組織的甲基化有質(zhì)區(qū)別，而非量的區(qū)別，檢測具有高度的特異性和敏感性抑癌基因的甲基化早于腫瘤的發(fā)生，適合早期診斷。編輯課件甲基化檢測的優(yōu)點(diǎn)取材方便：尿沉淀，血漿，痰，血液，等編輯課件16DNA甲基化與腫瘤診斷及預(yù)后腫瘤類型診斷標(biāo)志(診斷率)預(yù)后標(biāo)志AMLp15INK4B(>70%)、SOCS1(>50%)p15INK4B、CDH1MDSp15INK4B(>50%)p15INK4B、CDH1、HIC1非何杰金氏淋巴瘤DAPK(>80%)

、SHP1(～100%)

、DBC1(～100%)LMNA、MGMT何杰金氏淋巴瘤SYK、BOB.1/ORF頭頸癌LHX6(>60%)、RASSF1A(>80%)

、DAPK(>70%)、RARβ(>70%)RPRM、MGMT、MINT31食管癌APC(>90%)、TIMP3(>50%)APC、TIMP3胃癌CDH1(>50%)CDH1大腸癌SST(>80%)p16INK4A和p14ARF肝癌p16INK4A(>50%)、RASSF1A(>80%)乳腺癌CDH1(>70%)、RASSF1A(>80%)CDH1非小細(xì)胞肺癌PCDH20(>50%)FHIT、PCDH20、TSLC1/IGSF4膀胱癌RUNX3(>70%)CDH1、FHIT、TIMP3前列腺癌GSTP1(>70%)、APC(>70%)、PTGS2(>70%)GSTP1、APCGR?NB?K，APMIS2007：115編輯課件DNA甲基化與腫瘤診斷及預(yù)后腫瘤類型診斷標(biāo)志(診斷率)預(yù)后標(biāo)17檢測血漿和血清中DNA甲基化標(biāo)志物

檢測血漿和血清中DNA甲基化標(biāo)志物疾病DNA來源標(biāo)志敏感度特異性膀胱癌血漿CDKN2A(ARF)13/15(87%)N/A血清CDKN2A(INK4A)12/14(86%)31/31(100%)乳腺癌血漿CDKN2A(INK4A)5/35(14%)N/A血漿CDKN2A(INK4A)6/43(14%)N/A結(jié)腸癌血清CDKN2A(INK4A)14/20(70%)44/44(100%)血漿CDKN2A(INK4A)21/58(36%)N/A胃癌血清CDH1、CDKN2A(INK4A)、GSTP1、CDKN2B(INK4B)、DAPK145/54(83%)30/30(100%)肝癌血漿/血清CDKN2A(INK4A)、CDKN2B(INK4B)17/23(74%)35/35(100%)肺癌血清(NSCLC)血漿CDKN2A(INK4A)、GSTP1、DAPK1、MGMTCDKN2A(INK4A)11/15(73%)64/73(88%)N/AN/A前列腺癌血漿/血清GSTP112/16(75%)22/22(100%)Laird,NatureReviewCancer2003編輯課件檢測血漿和血清中DNA甲基化標(biāo)志物

檢測血漿和血清中DNA甲18檢測不同部位中DNA甲基化標(biāo)志物疾病DNA來源標(biāo)志敏感度特異性膀胱癌尿沉渣CDH1(E-Cadherin)、DAPK1、CDKN2A(INK4A)、RARB(RAR-β)20/22(91%)13/17(76%)乳腺癌乳腺導(dǎo)管內(nèi)液脫落細(xì)胞CCND2(CyclinD2)、RARB(RAR-β)、TWIST17/19(89%)40/45(89%)頭頸癌唾液CDKN2A(INK4A)、GSTP1、MGMT11/17(65%)30/30(100%)肺癌痰CDKN2A(INK4A)、MGMT10/10(100%)N/A前列腺癌血沉棕黃層GSTP15/16(31%)26/26(100%)活檢沖洗液脫落細(xì)胞GSTP121/63(33%)30/31(97%)Laird,NatureReviewCancer2003編輯課件檢測不同部位中DNA甲基化標(biāo)志物疾病DNA來源標(biāo)志敏感度19DNA甲基化與腫瘤診斷及預(yù)后Mund,Epigenetic2006:1編輯課件DNA甲基化與腫瘤診斷及預(yù)后Mund,Epigenetic20國內(nèi)研究進(jìn)展

解放軍總醫(yī)院于力教授研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用限制性酶切掃描技術(shù)（

RLGS）技術(shù)篩選出白血病細(xì)胞中高甲基化狀態(tài)的基因，如ID4基因登，用于急性白血病診斷、療效觀察、預(yù)后判斷、微小殘留病檢測等的有力手段。已開發(fā)ZO-1基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化檢測試劑盒2.應(yīng)用篩選出的高甲基化狀態(tài)的基因如ID4基因，篩選靶向治療藥物編輯課件國內(nèi)研究進(jìn)展

解放軍總醫(yī)院于力教授研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用限21表觀遺傳學(xué)治療在腫瘤治療中應(yīng)用Vaissie`reMutationResearch2008:659編輯課件表觀遺傳學(xué)治療在腫瘤治療中應(yīng)用Vaissie`reMuta22去甲基化藥物可以逆轉(zhuǎn)抑癌基因CpG島甲基化，恢復(fù)抑癌基因的功能。去甲基化藥物高度特異性的作用于甲基化的胞嘧啶，并不引起正常細(xì)胞中基因表達(dá)的實(shí)質(zhì)性改變。在動(dòng)物模型中都可以觀察到去甲基化藥物可以阻止或逆轉(zhuǎn)腫瘤的發(fā)生。常用的去甲基化抑制劑有地西他濱和5氮雜胞苷已獲FDA批準(zhǔn)用于MDS治療。DNA甲基化在腫瘤治療中應(yīng)用編輯課件去甲基化藥物可以逆轉(zhuǎn)抑癌基因CpG島甲基化，恢復(fù)抑癌基因的功23表觀遺傳學(xué)藥物在臨床中的應(yīng)用藥物治療范圍甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-氮雜胞甙（已獲FDA批準(zhǔn)）MDS，AML，CML地西他濱（已獲FDA批準(zhǔn)）AML，CML，MDSMG98腎細(xì)胞癌RG108結(jié)腸癌細(xì)胞株普魯卡因胺結(jié)腸癌細(xì)胞株HDAC抑制劑SAHA（已獲FDA批準(zhǔn)）皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，多種實(shí)體瘤PXD101多種實(shí)體瘤LBH589皮膚T細(xì)胞淋巴瘤縮酚酸肽多種腫瘤細(xì)胞株，MDS，AML丁酸苯酯MDS丙戊酸成神經(jīng)瘤細(xì)胞MS-275前列腺癌細(xì)胞株，多種實(shí)體瘤，淋巴惡性腫瘤CI-994多種實(shí)體瘤編輯課件表觀遺傳學(xué)藥物在臨床中的應(yīng)用藥物治療范圍甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-245-氮雜胞甙治療MDS的臨床試驗(yàn)作者GALGB9221FabreFenauxLyon給藥劑量75mg/m2/day75mg/m2/day75mg/m2/dayAZA5-2-2(75mg/m/day×5days,AZA5-2-5(50mg/m/day×5days,AZA5(75mg/m/day×5days)臨床試驗(yàn)IIIIIIIIIII病例數(shù)n=99n=61n=179n=139療效10%CR，1%PR，36%HI，ORR47%16%CR，25%PR，21%HI，ORR62%28.5%CR+PRAZA5-2-2：44%

HIAZA5-2-5：52%HIAZA5：57%HI毒副作用骨髓抑制，惡心，嘔吐骨髓抑制，局部反應(yīng)，1-2級胃腸不適惡心，嘔吐，骨髓抑制，局部反應(yīng)，腹瀉，疲勞骨髓抑制Kuendgen,AnnHemaol2008編輯課件5-氮雜胞甙治療MDS的臨床試驗(yàn)作者GALGB9221Fa25HDACi治療MDS及AML的臨床試驗(yàn)作者OdenikeByrdGilesGarciaGojo抑制劑縮酚酸肽縮酚酸肽LBH589SAHAMS-275臨床試驗(yàn)IIIIII給藥劑量i.v.,18mg/m2/dayi.v.,13mg/kg/m2i.v.,4.8-14mg/m2Oral,100-300mgOral,4-10mg/m2患者人數(shù)及臨床診斷AML(n=18)AML(n=10)AML(n=13),MDS(n=1)AML(n=31),MDS(n=3),CML(n=1)AML(n=38)療效2例骨髓原始細(xì)胞清除骨髓和外周血中原始細(xì)胞短暫下降8例外周血中原始細(xì)胞短暫下降1例CR，2例CRp，1例PR，5例完全骨髓緩解7例血液學(xué)改善，骨髓和外周血中原始細(xì)胞短暫下降毒副作用惡心，嘔吐，疲勞惡心，嘔吐，疲勞，腹瀉，腫瘤溶解綜合征QT延長，惡心，嘔吐，低血鉀惡心，嘔吐，腹瀉，中性粒細(xì)胞減少，盲腸炎，疲勞中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，感染，疲勞，惡心，嘔吐Kuendgen,AnnHemaol2008編輯課件HDACi治療MDS及AML的臨床試驗(yàn)作者OdenikeBy26DNMT抑制劑與HDACi聯(lián)合使用的臨床試驗(yàn)作者GarciaSorianoMaslakBlumGore給藥劑量DAC15mg/m2+VPAoral20,35,50mg/kgAZA75mg/m2+VPAOral50,62.5,75mg/kg+ATRAAZA75mg/m2+PB200mg/kgDAC20mg/m2+VPA15,20,25mg/kgAZA25,5075mg/m2days+PB375mg/kg/day病例數(shù)AML(n=48)MDS(n=6)AML(n=49)MDS(n=4)AML(n=8)MDS(n=2)AML(n=11)AML(n=18)MDS(n=13)CMML(n=1)療效CR(19%)CRp(3%)CR(22%)CRp(5%)骨髓緩解(13%)PR(30%)CR(18%)CRi(18%)PR(18%)CR(14%)PR(3%)HI(21%)毒副作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，發(fā)熱，惡心，疲勞中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，骨髓抑制，感染，髓樣分化綜合征中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，輕度惡心，輸注不良反應(yīng)，虛弱，骨髓抑制Kuendgen,AnnHemaol2008編輯課件DNMT抑制劑與HDACi聯(lián)合使用的臨床試驗(yàn)作者Garcia27Hellebrekers,BiochimicaetbiophysicActa2006編輯課件Hellebrekers,Biochimicaetbi28轉(zhuǎn)錄沉默基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化DNMTAZADACRNA干擾HDACVPASAHADepsipeptideMS-275組蛋白甲基化組蛋白去乙?；碛^遺傳學(xué)治療策略Jost,Epigenetics2007:2編輯課件轉(zhuǎn)錄沉默基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化DNMTAZADACRNA干擾H29ThankYou!編輯課件ThankYou!編輯課件30表觀遺傳學(xué)修飾在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用邱林MD.PhD哈爾濱血液病腫瘤研究所.編輯課件表觀遺傳學(xué)修飾在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用邱林MD.PhD編31遺傳學(xué)在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用RT-PCRFISH伊馬替尼Ph染色體編輯課件遺傳學(xué)在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用RT-PCRPh染色體編輯課件32表觀遺傳學(xué)

在不改變基因序列的基礎(chǔ)上，通過基因修飾及蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)、DNA和其他分子的相互作用而影響和調(diào)節(jié)基因的表達(dá)和功能，這種影響是可遺傳的，也是可逆的。主要包括：基因組印記、DNA甲基化、組蛋白修飾和RNA干擾等。表觀遺傳學(xué)編輯課件表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué)編輯課件33DNA甲基化DNA甲基轉(zhuǎn)移酶編輯課件DNA甲基化DNA甲基轉(zhuǎn)移酶編輯課件34正常人的甲基化狀態(tài)GR?NB?K，APMIS2007：115編輯課件正常人的甲基化狀態(tài)GR?NB?K，APMIS2007：1135組蛋白乙?；c去乙?；疜im，Epigenetic2006:1編輯課件組蛋白乙?；c去乙酰化Kim，Epigenetic200636異常的表觀遺傳修飾會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生Vaissie`reMutationResearch659(2008)編輯課件異常的表觀遺傳修飾會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生Vaissie`reMut37調(diào)控基因表達(dá)表觀遺傳學(xué)修飾異常的表觀遺傳修飾會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生

抑癌基因沉默原癌基因活化DNA甲基化組蛋白修飾編輯課件調(diào)控基因表達(dá)表觀遺傳學(xué)修飾異常的表觀遺傳修飾會(huì)導(dǎo)致腫瘤抑癌基38異常的表觀遺傳修飾會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生Galm,bloodReview2006:20編輯課件異常的表觀遺傳修飾會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生Galm,bloodRe39異常的表觀遺傳修飾會(huì)導(dǎo)致腫瘤

發(fā)生Vaissie`reMutationResearch2008:659編輯課件異常的表觀遺傳修飾會(huì)導(dǎo)致腫瘤

發(fā)生Vaissie`reMu40腫瘤細(xì)胞中常見異常甲基化導(dǎo)致基因沉默Pathway

Genes細(xì)胞周期Rb,p14,p15,p16,p73細(xì)胞侵潤和黏附E-cadherin,APC,TIMP-3,VHL凋亡調(diào)節(jié)DAPkinase1,caspase8,TMS-1DNA損傷修復(fù)O6MGMT,hMLH1,BRCA1,GSTπ生長因子RARβ2,CRBP1,SOCS-1,SOCS-3,ERGalm,bloodReview2005編輯課件腫瘤細(xì)胞中常見異常甲基化導(dǎo)致基因沉默Path41DNA的甲基化的檢測甲基化芯片甲基化特異性PCR亞硫酸氫鹽序列分析限制性酶切掃描技術(shù)編輯課件DNA的甲基化的檢測甲基化芯片編輯課件42表觀遺傳學(xué)與癌癥的進(jìn)展正常上皮細(xì)胞發(fā)育異常原位癌轉(zhuǎn)移癌癌癥全基因組甲基化水平CpG島甲基化水平組蛋白修飾失平衡編輯課件表觀遺傳學(xué)與癌癥的進(jìn)展正常上皮細(xì)胞發(fā)育異常原位癌轉(zhuǎn)移癌癌癥全43腫瘤中異常的表觀遺傳學(xué)改變表觀遺傳學(xué)改變CpG島高甲基化基因組低甲基化miRNAs高甲基化組蛋白修飾異常結(jié)腸癌++

++乳腺癌++

++肺癌++

+神經(jīng)膠質(zhì)瘤++

+白血病++

++淋巴瘤++

++膀胱癌++

++腎癌

++

+前列腺癌++

+食管癌++胃癌++

++肝癌++

+腫瘤類型GR?NB?K，APMIS2007：115編輯課件腫瘤中異常的表觀遺傳學(xué)改變表觀遺傳學(xué)改變CpG島高甲基化44早期診斷檢測血清或組織液中CpG島的超甲基化例：尿液中GSTP1的甲基化可用于前列腺癌的診斷治療通過去甲基化或去乙酰化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，間挨計(jì)劃CpG島超甲基化可作為化療、激素治療和靶向治療療效評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)例：MGMT甲基化變化可作為神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者替莫唑胺治療效果的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后CpG島超甲基化可作為化療、激素治療和靶向治療療效評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)例：MGMT甲基化變化可作為神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者替莫唑胺治療效果的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)腫瘤表觀遺傳學(xué)修飾在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用Esteller,NEnglJMed2008:358編輯課件早期診斷治療預(yù)后腫瘤表觀遺傳學(xué)修飾在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用E45甲基化檢測的優(yōu)點(diǎn)取材方便：尿沉淀，血漿，痰，血液，等檢測的是DNA，穩(wěn)定不易降解。正常組織與腫瘤組織的甲基化有質(zhì)區(qū)別，而非量的區(qū)別，檢測具有高度的特異性和敏感性抑癌基因的甲基化早于腫瘤的發(fā)生，適合早期診斷。編輯課件甲基化檢測的優(yōu)點(diǎn)取材方便：尿沉淀，血漿，痰，血液，等編輯課件46DNA甲基化與腫瘤診斷及預(yù)后腫瘤類型診斷標(biāo)志(診斷率)預(yù)后標(biāo)志AMLp15INK4B(>70%)、SOCS1(>50%)p15INK4B、CDH1MDSp15INK4B(>50%)p15INK4B、CDH1、HIC1非何杰金氏淋巴瘤DAPK(>80%)

、SHP1(～100%)

、DBC1(～100%)LMNA、MGMT何杰金氏淋巴瘤SYK、BOB.1/ORF頭頸癌LHX6(>60%)、RASSF1A(>80%)

、DAPK(>70%)、RARβ(>70%)RPRM、MGMT、MINT31食管癌APC(>90%)、TIMP3(>50%)APC、TIMP3胃癌CDH1(>50%)CDH1大腸癌SST(>80%)p16INK4A和p14ARF肝癌p16INK4A(>50%)、RASSF1A(>80%)乳腺癌CDH1(>70%)、RASSF1A(>80%)CDH1非小細(xì)胞肺癌PCDH20(>50%)FHIT、PCDH20、TSLC1/IGSF4膀胱癌RUNX3(>70%)CDH1、FHIT、TIMP3前列腺癌GSTP1(>70%)、APC(>70%)、PTGS2(>70%)GSTP1、APCGR?NB?K，APMIS2007：115編輯課件DNA甲基化與腫瘤診斷及預(yù)后腫瘤類型診斷標(biāo)志(診斷率)預(yù)后標(biāo)47檢測血漿和血清中DNA甲基化標(biāo)志物

檢測血漿和血清中DNA甲基化標(biāo)志物疾病DNA來源標(biāo)志敏感度特異性膀胱癌血漿CDKN2A(ARF)13/15(87%)N/A血清CDKN2A(INK4A)12/14(86%)31/31(100%)乳腺癌血漿CDKN2A(INK4A)5/35(14%)N/A血漿CDKN2A(INK4A)6/43(14%)N/A結(jié)腸癌血清CDKN2A(INK4A)14/20(70%)44/44(100%)血漿CDKN2A(INK4A)21/58(36%)N/A胃癌血清CDH1、CDKN2A(INK4A)、GSTP1、CDKN2B(INK4B)、DAPK145/54(83%)30/30(100%)肝癌血漿/血清CDKN2A(INK4A)、CDKN2B(INK4B)17/23(74%)35/35(100%)肺癌血清(NSCLC)血漿CDKN2A(INK4A)、GSTP1、DAPK1、MGMTCDKN2A(INK4A)11/15(73%)64/73(88%)N/AN/A前列腺癌血漿/血清GSTP112/16(75%)22/22(100%)Laird,NatureReviewCancer2003編輯課件檢測血漿和血清中DNA甲基化標(biāo)志物

檢測血漿和血清中DNA甲48檢測不同部位中DNA甲基化標(biāo)志物疾病DNA來源標(biāo)志敏感度特異性膀胱癌尿沉渣CDH1(E-Cadherin)、DAPK1、CDKN2A(INK4A)、RARB(RAR-β)20/22(91%)13/17(76%)乳腺癌乳腺導(dǎo)管內(nèi)液脫落細(xì)胞CCND2(CyclinD2)、RARB(RAR-β)、TWIST17/19(89%)40/45(89%)頭頸癌唾液CDKN2A(INK4A)、GSTP1、MGMT11/17(65%)30/30(100%)肺癌痰CDKN2A(INK4A)、MGMT10/10(100%)N/A前列腺癌血沉棕黃層GSTP15/16(31%)26/26(100%)活檢沖洗液脫落細(xì)胞GSTP121/63(33%)30/31(97%)Laird,NatureReviewCancer2003編輯課件檢測不同部位中DNA甲基化標(biāo)志物疾病DNA來源標(biāo)志敏感度49DNA甲基化與腫瘤診斷及預(yù)后Mund,Epigenetic2006:1編輯課件DNA甲基化與腫瘤診斷及預(yù)后Mund,Epigenetic50國內(nèi)研究進(jìn)展

解放軍總醫(yī)院于力教授研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用限制性酶切掃描技術(shù)（

RLGS）技術(shù)篩選出白血病細(xì)胞中高甲基化狀態(tài)的基因，如ID4基因登，用于急性白血病診斷、療效觀察、預(yù)后判斷、微小殘留病檢測等的有力手段。已開發(fā)ZO-1基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化檢測試劑盒2.應(yīng)用篩選出的高甲基化狀態(tài)的基因如ID4基因，篩選靶向治療藥物編輯課件國內(nèi)研究進(jìn)展

解放軍總醫(yī)院于力教授研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用限51表觀遺傳學(xué)治療在腫瘤治療中應(yīng)用Vaissie`reMutationResearch2008:659編輯課件表觀遺傳學(xué)治療在腫瘤治療中應(yīng)用Vaissie`reMuta52去甲基化藥物可以逆轉(zhuǎn)抑癌基因CpG島甲基化，恢復(fù)抑癌基因的功能。去甲基化藥物高度特異性的作用于甲基化的胞嘧啶，并不引起正常細(xì)胞中基因表達(dá)的實(shí)質(zhì)性改變。在動(dòng)物模型中都可以觀察到去甲基化藥物可以阻止或逆轉(zhuǎn)腫瘤的發(fā)生。常用的去甲基化抑制劑有地西他濱和5氮雜胞苷已獲FDA批準(zhǔn)用于MDS治療。DNA甲基化在腫瘤治療中應(yīng)用編輯課件去甲基化藥物可以逆轉(zhuǎn)抑癌基因CpG島甲基化，恢復(fù)抑癌基因的功53表觀遺傳學(xué)藥物在臨床中的應(yīng)用藥物治療范圍甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-氮雜胞甙（已獲FDA批準(zhǔn)）MDS，AML，CML地西他濱（已獲FDA批準(zhǔn)）AML，CML，MDSMG98腎細(xì)胞癌RG108結(jié)腸癌細(xì)胞株普魯卡因胺結(jié)腸癌細(xì)胞株HDAC抑制劑SAHA（已獲FDA批準(zhǔn)）皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，多種實(shí)體瘤PXD101多種實(shí)體瘤LBH589皮膚T細(xì)胞淋巴瘤縮酚酸肽多種腫瘤細(xì)胞株，MDS，AML丁酸苯酯MDS丙戊酸成神經(jīng)瘤細(xì)胞MS-275前列腺癌細(xì)胞株，多種實(shí)體瘤，淋巴惡性腫瘤CI-994多種實(shí)體瘤編輯課件表觀遺傳學(xué)藥物在臨床中的應(yīng)用藥物治療范圍甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-545-氮雜胞甙治療MDS的臨床試驗(yàn)作者GALGB9221FabreFenauxLyon給藥劑量75mg/m2/day75mg/m2/day75mg/m2/dayAZA5-2-2(75mg/m/day×5days,AZA5-2-5(50mg/m/day×5days,AZA5(75mg/m/day×5days)臨床試驗(yàn)IIIIIIIIIII病例數(shù)n=99n=61n=179n=139療效10%CR，1%PR，36%HI，ORR47%16%CR，25%PR，21%HI，ORR62%28.5%CR+PRAZA5-2-2：44%

HIAZA5-2-5：52%HIAZA5：57%HI毒副作用骨髓抑制，惡心，嘔吐骨髓抑制，局部反應(yīng)，1-2級胃腸不適惡心，嘔吐，骨髓抑制，局部反應(yīng)，腹瀉，疲勞骨髓抑制Kuendgen,AnnHemaol2008編輯課件5-氮雜胞甙治療MDS的臨床試驗(yàn)作者GALGB9221Fa55HDACi治療