個體化醫(yī)學(xué)與分子診斷課件

個體化醫(yī)學(xué)與分子診斷周宏灝中南大學(xué)，長沙分子

診斷質(zhì)量保證會議,

2013,10,22

長沙個體化醫(yī)學(xué)與分子診斷周宏灝中南大學(xué)，長沙分子診斷質(zhì)量保證會1人類個體的遺傳變異

31.6億個堿基對

2-2.5萬個基因300萬變異疾病相關(guān)藥物反應(yīng)差異相關(guān)不同個體DNA序列

99.9%

相同

0.1%人類個體的遺傳變異31.6億個堿基對2-2.5萬個基2

基于基因組的個體化醫(yī)學(xué)罕見疾病風(fēng)險

查出孟德爾疾病致病基因早期疾病預(yù)測

孕前/胚胎植入前篩查藥物基因組學(xué)

風(fēng)險分層

藥物效應(yīng)和劑量

不良反應(yīng)預(yù)測常見疾病風(fēng)險

風(fēng)險預(yù)測

風(fēng)險分層

查出早期的行為異常風(fēng)險顯現(xiàn)1 基于基因組的個體化醫(yī)學(xué)早期疾病預(yù)測藥物基因組學(xué) 藥3發(fā)病易感遺

傳缺陷早期查出針對性預(yù)防疾

病發(fā)展預(yù)測對藥物的

可能反應(yīng)監(jiān)測藥物反應(yīng)和

發(fā)病反復(fù)健康狀態(tài)無癥狀疾病狀態(tài)慢病治療有癥狀疾病狀態(tài)個體化醫(yī)學(xué)和個體化藥物治療

個體化醫(yī)學(xué)

當今醫(yī)療保健重點

病人分層

/

治療未來醫(yī)療保健重點

個體化藥物治療疾病基因組學(xué)藥物基因組學(xué)發(fā)病易感遺早期查出針對性預(yù)防疾預(yù)測對藥物的監(jiān)測藥物反應(yīng)和健康4藥物臨床研究和應(yīng)用的相悖臨床試驗對象

群體

用藥對象

個體基因藥物臨床研究和應(yīng)用的相悖臨床試驗對象基因5人數(shù)藥物代謝酶遺傳變異引起療效和毒性個體差異使用相同劑量后體內(nèi)藥物總量酶活性過高酶活性適中酶活性過低無效毒性血內(nèi)藥物濃度人數(shù)藥物代謝酶遺傳變異引起療效和毒性個體差異使用相同劑量后體6?均有哮喘急性發(fā)作受體遺傳變異引起療效和安全性個體差異

哮喘發(fā)作終止均吸入2腎上腺素受體激動藥

沙丁胺醇(Albuterol)

沙美特羅

(Salmeterol)

死亡

2腎上腺素受體基因

變異

(Arg/Arg16)?均有哮喘急性發(fā)作受體遺傳變異引起療效和安全性個體差異均吸入7正常細胞無融合蛋白CML細胞融合基因BCR-ABL正常細胞Her2+

乳腺癌細胞

融合蛋白伊馬替尼

特異性靶點伊馬替尼抑制BCR-ABL絡(luò)氨酸激酶

，用于bcr-abl融合基因陽性的慢性

粒細胞性白血病

過表達靶點赫賽汀是人源化Her-2單克隆抗體

，對

Her-2有高親合力，

用于

Her-

2受體過表達的乳腺癌

赫賽汀

Her2+

受體個體化治療應(yīng)用之1：作用于特異性或過表達靶點正常細胞無融合蛋白CML細胞融合基因BCR-ABL正常細胞H8維生素K（減少）氯比格雷華法林

腸吸收

代謝CYP2C9CYP4F2CYP2C19肝

氯比格雷GPlla/lll

P2Y12

受體

受體

華法林肝細胞NADH

NAD+主動循環(huán)藥

VKORCI

維生素K（氧化）功能性凝血因子次功能性凝血因子血小板細胞

藥物效應(yīng)動力學(xué)

血小板膜糖蛋白(GP)IIa/III和膜蛋白

P2Y12受體基因多態(tài)性：氯比格雷

VitK環(huán)氧化還原酶基因多態(tài)性：華法林

藥物代謝動力學(xué)

氯比格雷

(前藥)：CYP2C19基因多態(tài)性

華法林：CYP2C9

基因多態(tài)性個體化治療應(yīng)用之2：預(yù)估藥物效應(yīng)和劑量維生素K（減少）氯比格雷華法林 代謝肝 氯比格雷 華法林N9CYP2D6弱代謝者乳腺癌復(fù)發(fā)顯著增加,

生存率降低,CYP2D6抑制劑合用,

高活性代謝產(chǎn)物去甲他莫昔芬血漿水平減少65-75%歐洲藥品管理局藥物警戒工作組（PhVWP）認定:?

CYP2D6弱代謝者對他莫昔芬的

治療應(yīng)答可能降低

避免合用CYP2D6抑制劑?他莫昔芬活性:100X4-OH-N-去

甲他莫昔芬(Endoxifen)

個體化治療應(yīng)用之2：預(yù)估藥物效應(yīng)和劑量-他莫昔芬:

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑;

女性乳腺癌CYP2D6弱代謝者乳腺癌復(fù)發(fā)顯著增歐洲藥品管理局藥物警10Cellular

TGNCellular

TGN個體化治療應(yīng)用之2：預(yù)估藥物效應(yīng)和01020300010203004210

8

6*2,

*3A,

*3C*1TPMT

Activity010203006-10%

65%

Conventional

dose

基于TPMT基因型的劑量5000

500基因檢測

常規(guī)劑量

毒性風(fēng)險高5000

劑量

毒性風(fēng)險低

500個體化治療應(yīng)用之2：預(yù)估藥物效應(yīng)和劑量

根據(jù)TPMT基因型確定6-MP劑量CellularTGNCellularTGN個體化治療應(yīng)11劑

量

（

%

）ABCD依據(jù):

PK

值

?AUC?CL常規(guī)劑量基因型特異性劑量m/mw/mw/ww/nw常規(guī)相同劑量個體化

劑量個體化治療應(yīng)用之2：預(yù)估藥物效應(yīng)和劑量

-

單因素

250-200-

150-

100-50-

0-ABCD理想藥物濃度理想藥物濃度理想藥物濃度理想藥物濃度劑量（%）ABCD依據(jù):?CL常規(guī)劑量基因型特異性劑12藥

物

清

除

率

（％

）藥理學(xué)差異Molecular

Psychiatry

(2012),

1

--

15個體化治療應(yīng)用之2：預(yù)估藥物效應(yīng)和劑量藥物清除率（％）藥理學(xué)差異MolecularP13藥物清除率（％）藥理學(xué)差異Molecular

Psychiatry

(2012),

1

--

15個體化治療應(yīng)用之2：預(yù)估藥物效應(yīng)和劑量藥物清除率（％）藥理學(xué)差異MolecularPsychia14N

Engl

J

Med.

2009,19;

360(8):

753–764.68.613.37.26.72.61.6

Unknown

VKORC1

CYP2C9

AgeHigh

+

BW

Others各因素解釋華

Factors藥劑量差異原因百分比法林用

for

warfarin

dosingVKORC1

A/GCYP2C9

*1/*3VKORC1

A/ACYP2C9

*3/*3

ClinicalalgorithmNo

genetic

variation

Personalized

medication

application

2:prediction

of

drug

effect

and

dosage-Multiple

factor

Pharmacogenetic

dosing

algorithm

(international

multiple

center

containing

9

contries

and

4043

subjectsWarfarin

dose（mg/d）=

[5.6044

?

0.2614(age)

+

0.0087(height

in

cm)

+

0.0128

(weight

in

kg)

?0.8677(VKORC1-1639

A/G)

?1.6974(VKORC1-1639

A/A)

?

0.4854(VKORC1

genotype

unknown)

?0.5211(CYP2C9*1/*2)

?

0.9357(CYP2C9*1/*3)

?

1.0616(CYP2C9*2/*2)

?

1.9206

(CYP2C9*2/*3)

?2.3312(CYP2C9*3/*3)

?

0.2188

(CYP2C9

genotype

unknows)

?

0.1092(Asian

race)

?

0.2760(Blacks)

?0.1032(Mixed

race)

+

1.1816(Enzyme

induces)

?

0.5503(Amidarone)

]2/7

The

International

Warfarin

Pharmacogenetics

Consortium,

N

Engl

J

Med

2009;360:753-64.NEnglJMed.2009,19;360(8):15Percentage

of

predictionXY

Gage

IW

AndPC

e

Tar

o

kasn

hashi

Wen

Huang

You

Miao

Ohno

KimChoZ

h

Scu

o

Wnc

ade

elius100

50

0underidealoverAlgorithmsThe

dosing

calculatedvia

Xiang

Ya

dosingalgorithm

is

more

closeto

the

actual

requiredfor

the

individualpatient

from

SouthCentral

area

of

China

Personalized

medication

application

2:

prediction

of

drug

effect

and

dosage-Multiple

factor

Xiang-Ya

PGx

dosing

algorithmWarfarin

stable

dose

(mg/d)

=

[2.140

–

0.370×(VKORC1-1639G>A)

–0.332×(CYP2C9*3)

+

0.324×(BSA)

–

0.004×(age

in

decades)

–0.231×(number

of

increasing

INR

drugs)

+

0.105×(smoking

habit)

–0.135×(preoperative

stroke

history)

–

0.108×(hypertension)]2PercentageofpredictionXYGag16

Personalized

medication

application

2:

prediction

of

drug

effect

and

dosagePGx

research

of

TCM

Tianqi

hypoglycemic

capsule

184

ADMET-related

loci

SNPrs1142345GeneTPMTAllele

A/G

MAF0.229

p0.001FDR

P

0.038rs2306168

SLCO2B1

T/C0.3050.0030.114rs2231142

rs717620ABCG2ABCC2A/CC/T0.2600.2300.0210.0230.7980.874rs1799931

NAT2

A/Grs4244285

CYP2C19

A/Grs4124874

UGT1A1

G/T0.1530.3440.3370.0240.0270.0440.912

1

1Li

X,

Evidence-Based

Complementary

andAlternative

Medicine,

2013

/10.1155/2013/327629 Personalizedmedicationappli17Each

group

(%)Percentage

of

each

group

in

rs1142345

heterozygote

(AG)

and

wild-type

(AA)

patients.

Li

X,

Evidence-Based

Complementary

andAlternative

Medicine,

2013

/10.1155/2013/327629HeterozygoteWitt

type

Personalized

medication

application

2:

prediction

of

drug

effect

and

dosage0.7-0.6-0.5-HelthyMaintenlance

Deterioration0.4-0.3-

0.20.1-

0-Eachgroup(%)Percentageofea18

結(jié)腸癌病人

(n=

59)4～5級嗜中性白血球低下Innocenti

et

al,

J

Clin

Oncology

22:1-7,

2004

50%減少劑量或換藥*28/*2810%

12.5%

減少劑量或換藥

Wt/*28

0%

常規(guī)劑量Wt/Wt個體化治療應(yīng)用之3：預(yù)測和預(yù)防藥物毒性

伊立替康毒性發(fā)生率與UGT1A*28基因型 結(jié)腸癌病人(n=59)Innocentietal,19卡馬西平(Cabamazepine)

癲癇性發(fā)作,神經(jīng)痛等神經(jīng)性

疾病

HLA-B*1502皰、紫癜、壞死；死亡率30~40%多形糜爛性紅斑(Stevens-JohnsonSyndrome，

SJS)

多形性紅斑，發(fā)熱、小別嘌呤醇(Allopurinol)

原發(fā)性和繼發(fā)性痛風(fēng)病人，控

制高尿酸血癥

HLA-B*5801個體化治療應(yīng)用之3：預(yù)測和預(yù)防藥物毒性

卡馬西平和別嘌呤醇引起的

SJS卡馬西平(Cabamazepine)皰、紫癜、壞死；多形20

Allopurinol

Primary

and

secondary

gout

patients,

hyperuricemia

HLA-B*5801

Allele

positive:

85/90

(94.4%)

Rs9263726

A

Allele

positive:

82/90

(91.1%)

Personalized

medication

application

3:

prediction

and

prevention

of

drug

toxicity

HLA-B*5801

and

surrogate

SNP

rs9263726

areassociated

with

allopurin-SCAR

in

mainland

ChinesePatientsAllele

positive/total

(%)OR

(95%

CI)

399.5(74.6~2139.4)HLA-B*5801

Allopurinol-

SCAR

Allopurinol-

Tolerated85/90

(94.4%)

2/49

(4.1%)Rs9263726

A

240.9(49.1~1181.7)Allopurinol-SCARAllopurinol-Tolerated82/90

(91.1%)

2/49

(4.1%)AllopurinolPrimaryands21ADR

發(fā)生率Individual

risk10000

1000

100

10

1

0.11E-101E-091E-081E-070.000001

0.000010.00010.0010.010.115000

不良反應(yīng)突變基因頻率引起ADRs的藥物

59%

經(jīng)多態(tài)性DME代謝

個體化治療應(yīng)用之3：預(yù)測和預(yù)防藥物毒性

藥物不良反應(yīng)發(fā)生率與突變基因頻率相關(guān)100000ADR發(fā)生率Individualrisk100001E-22在下列情況下，藥廠必需提供藥物基因組學(xué)資料

(這些必需提交的藥物基因組學(xué)資料會影響FDA對這些藥物的決策);1.

對藥物標簽上的劑量、安全性或有效性有重要參考價值的資料2.

在有遺傳學(xué)標志物的亞組人群中進行的藥物臨床試驗資料3.

已知遺傳變異與藥物反應(yīng)相關(guān)的資料，如細胞色素CYP2D6基因。對于大多數(shù)其他的藥物基因組學(xué)資料，例如這些資料并非作為臨床試驗或銷售申請的一部分，則無強制要求，但FDA鼓勵其自愿提交。（2005）在下列情況下，藥廠必需提供藥物基因組學(xué)資料(這些必需提交123FDA批準藥品說明書中的遺傳變異生物標記藥物或代表藥123456789CC趨化因子受體5(CCR-5)EGFR

表達等Her2/neu

過表達費城染色體陽性反應(yīng)等C蛋白缺損

(遺傳性或獲得性）TPMT

變異UGT1A1

變異HLA-B*1502

等位基因尿素循環(huán)障礙(UCD)馬拉維若(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥)西妥昔單抗、帕尼單抗、吉非替尼核賽汀(Herceptin,曲妥珠單抗達沙替尼華法林硫唑嘌呤伊立替康卡馬西平丙戊酸10

CYP2C9

突變等11

Vit

K

環(huán)氧化還原酶

(VKORC1)

變異12

家族性高脂蛋白血癥

LDL受體缺損或突變13

G6PD

缺損14

HLA-B*5701

等位基因華法林華法林阿托伐他汀拉布立酶阿巴卡韋FDA批準藥品說明書中的遺傳變異生物標記藥物或代表藥1CC趨24生物標記藥物或代表藥

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25262728C-KIT

表達PML/RAR(a)表達(維甲酸受體反應(yīng)/無反應(yīng))UGT1A1

變異等CYP2C19

突變CYP2C9

突變CYP2D6

變異CYP2D6

和其他變異第五對染色體長臂間隙基因缺損DPD

缺損EGFR

表達EGFR

表達等G6PD

缺損等NAT

變異費城染色體陽性反應(yīng)者伊馬替尼甲磺酸維甲酸尼羅替尼伏立康唑塞來昔布托莫西汀鹽酸氟西汀來那度胺卡培他濱埃羅替尼吉非替尼

（頭頸癌）伯氨喹異煙肼，馬利蘭馬利蘭FDA批準藥品說明書中的遺傳變異生物標記藥物或代表藥 15C-KIT表達伊馬替尼甲磺酸FD25

確認期PoC開發(fā)期發(fā)現(xiàn)期研究商業(yè)開發(fā)I

期0

期II

期III

期申報上市

IV

期選擇靶點先導(dǎo)化合物產(chǎn)生與優(yōu)化

試劑盒批文、上市

應(yīng)用與上市后評估

量體裁衣給藥和監(jiān)測臨床驗證體外檢測分析生物標記發(fā)現(xiàn)和確證

靶點確證

研究分析伴隨診斷的可行性和吸引力

選擇病人

技術(shù)驗證分析藥物和生物標記檢測方法和試劑盒同步開發(fā)確認期PoC開26Xalkori

(crizotinib,

克里唑蒂尼)?

酪氨酸激酶抑制劑，治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)。?

同時還批準了雅培的Vysis

ALK

Break-Apart

FISH檢測試劑盒，使用該試劑盒檢測ALK陽性的NSCLC患者可采用Xalkori進行治療。Zelboraf

(vemurafenib,

威羅菲尼)?

BRAF抑制劑，用于晚期轉(zhuǎn)移性或不能手術(shù)切除的黑色素瘤的治療。?

FDA還批準了首個用于檢測cobas

4800

BRAFV600突變的診斷試劑。同步開發(fā)實例2011年FDA批準的用于有特定基因突變的亞組人群抗癌藥Xalkori(crizotinib,克里唑蒂尼)?272004-4：個體化治療咨詢中心2006-2：個體化治療遺傳分析中心2010-9：中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所1990年代中南大提出個體化用

藥物治療中期：學(xué)的個體化中南大學(xué)個體化藥物治療的應(yīng)用和推廣2013-8：國家衛(wèi)生計生委個體化醫(yī)學(xué)檢測培訓(xùn)基地2004-4：個體化治療咨詢中心2006-2：個體化治療遺傳28中南大學(xué)藥物基因組學(xué)(個體化醫(yī)學(xué))轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)鏈

臨床服務(wù)基因檢測方法建立、臨床個體化治療咨詢、培訓(xùn)、基因檢測服務(wù)

湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所

產(chǎn)品生產(chǎn)

藥物相關(guān)基因變

異檢測試劑盒后

期，即產(chǎn)品申報

和生產(chǎn)長沙、武漢、上海

生物產(chǎn)業(yè)公司

已提供企業(yè)11個

成熟前期產(chǎn)品供

企業(yè)申報，其中

已有獲批者

基礎(chǔ)研究遺傳變異發(fā)現(xiàn)、確證、實驗研究、

(小樣本大樣本)臨床研究

臨床藥理研究所

30年基礎(chǔ)研究：

300篇SCI論文

57個基因

81個位點

前期產(chǎn)品藥物相關(guān)基因變異檢測方法的建立和標準化及試劑盒前期

湖南個體化醫(yī)學(xué)

產(chǎn)品培育基地

已經(jīng)積淀212個成

熟檢測項目，待

研發(fā)成前期產(chǎn)品12個分中心中南大學(xué)藥物基因組學(xué)(個體化醫(yī)學(xué))轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)鏈 臨床服務(wù) 29產(chǎn)品名稱CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1(1165G>C)、AGTR1(1166A>C)、ACE(I/D)檢測試劑盒(基因芯片法)

產(chǎn)品標準

YZB/國

4686-2012

基因芯片、洗滌母液A、洗滌母液B、陽性參照、陰性參照、雜交液；PCR反應(yīng)液1、產(chǎn)品性能結(jié)

PCR反應(yīng)液2、PCR反應(yīng)液3、PCR反應(yīng)液4、PCR反應(yīng)液5、酶1、酶2、定位參照。

構(gòu)及組成

產(chǎn)品有效期：A盒：2-8℃；B盒：-20℃，有效期6個月。附件：注冊產(chǎn)品標準，

產(chǎn)品說明書。

有效期

2016.10.28

批準日期

2012.10.29

檢測五種基因多態(tài)性：CYP2D6*10(CYP2D6*1/*1、CYP2D6*1/*10、產(chǎn)品適用范

CYP2D6*10/*10)、CYP2C9*3(CYP2C9*1/*1、CYP2C9*1/*3、

圍

CYP2C9*3/*3)、ADRB1(1165G/G、1165G/C、1165C/C)、

AGTR1(1166A/A

、1166A/C、1166C/C)、ACE(II、ID、DD)。

規(guī)格型號

20

人份/套

個體化藥物治療基因芯片/datasearch/face3/base.jsp

注冊號

國食藥監(jiān)械(準)字2012第3401324號

生產(chǎn)單位

湖南宏灝基因生物科技有限公司產(chǎn)品名稱CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1(130開發(fā)成熟的個體化藥物治療基因芯片1.

YZYMT-001-A人類KRAS基因突變檢測試劑盒（PCR-熒光探針法)12人份/盒2.

YZYMT-002-A人類EGFR基因突變檢測試劑盒（PCR-熒光探針法）12人份/盒3.

YZYMT-003-A人類BRAF基因突變檢測試劑盒（PCR-熒光探針法）12人份/盒4.

YZYMT-006人類CYP2C19基因多態(tài)性檢測試劑盒（PCR-熒光探針法20人份/盒5.

YZYMT-007人類CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性檢測試劑盒（PCR-熒光探針法）20人份/盒6.

YZYMT-008人類UGT1A1基因多態(tài)性檢測試劑盒（PCR-熒光探針法)20人份/盒7.

YZYMT-009人類CYP2D6和SULT1A1基因多態(tài)性檢測試劑盒（PCR-熒光探針法）20人份/盒8.

YZYMT-010人類TPMT基因多態(tài)性檢測試劑盒（PCR-熒光探針法)20人份/盒9.

YZYMT-011人類SLCO1B1和ApoE基因多態(tài)性檢測試劑盒（PCR-熒光探針法)20人份/盒開發(fā)成熟的個體化藥物治療基因芯片1.YZYMT-00131我國個體化醫(yī)學(xué)發(fā)展三個階段基礎(chǔ)理論研究基因?qū)騻€體化藥物治療的

提出和推動推動國家管理體系和個體化醫(yī)療技術(shù)標準

化和法規(guī)化１９８０年代啟動１９９０年代啟動２０１０年代啟動我國個體化醫(yī)學(xué)發(fā)展三個階段基礎(chǔ)理論研究基因?qū)騻€體推動國家管32

疾病相關(guān)基因疾病預(yù)測與診斷藥物作用相關(guān)基因

個體化藥物治療罕見孟德爾遺傳病

致病基因常見復(fù)雜疾病

易感基因藥物代謝/作用

基因藥物代謝/作用

SNPs疾病預(yù)測-對疾病的新認識和控制個體化用藥-最佳藥物反應(yīng)倫理、法律、社會問題分子診斷是實施個體化醫(yī)學(xué)的必需

基因檢測 疾病相關(guān)基因藥物作用相關(guān)基因罕見孟德爾遺傳病常見復(fù)雜疾病藥33

發(fā)現(xiàn)生物標記假說候選生物標記

確證

開發(fā)原型檢測

方法

確證候選生物標記

臨床確證體外診斷試劑分析方法優(yōu)化

和開發(fā)管理部門批準

應(yīng)用

各實驗室采用審核實驗室結(jié)果

的室間差

臨床和實驗

室培訓(xùn)生物標記和分子診斷方法的發(fā)現(xiàn)、確證和應(yīng)用 發(fā)現(xiàn) 確證 應(yīng)用生物標記和分子診斷方法的發(fā)現(xiàn)、34

BRACAnalysis?

Campath?

(坎帕斯

)

CD52人源化單克隆抗體

Herceptin?

(赫賽汀)Camptosar?

(伊立替康

)

Gleevec?(格列衛(wèi))

Oncotype

DX?

乳腺癌

判斷病情慢性淋巴細胞性白血病

選藥

乳腺癌

確定劑量

結(jié)腸直腸癌

判斷藥物療效

慢性髓細胞性白血病

復(fù)發(fā)風(fēng)險

乳腺癌

基因測序,

風(fēng)險分析

輕微后遺癥

HER2基因表達UGT1A1多態(tài)性分析

BCR-ABL熒光定量

多變量分析個體化醫(yī)學(xué)分子診斷臨床應(yīng)用分類及舉例

疾病易感 BRACAnalysis? 乳腺癌 基因測序35Oncotype

DX

(基因表達譜-21)

篩選乳腺癌相關(guān)基因臨床研究(n=400)驗證

確定與無轉(zhuǎn)移生存最有

關(guān)的21個基因基因表達譜-21試劑盒

(RT-PCR技術(shù))結(jié)果以復(fù)發(fā)風(fēng)險評分(0-100):

＜18分:

低；18-31：中；＞31：高250/25000基因多(3)中心臨床試驗16個癌基因5個癌基因正常表達參考基因(reference

genes)OncotypeDX(基因表達譜-21) 篩選乳腺癌36胰腺癌分子診斷：PathFinderTG2010年1月1日啟用由于標本量不足，或組織細胞學(xué)結(jié)果不能肯定作出病理學(xué)診斷時的輔助方法?？梢暈椤胺肿咏馄什±韺W(xué)”可確定診斷和預(yù)后，也可預(yù)測多器官系統(tǒng)的治療反應(yīng)檢測步驟：

1.顯微解剖，從病理組織確定和獲得異常細胞

2.抽提DNA和擴增

(如PCR)

3.DNA測序，確認致癌性基因突變

4.整合分子診斷結(jié)果和病理學(xué)家提供的細胞或組織學(xué)發(fā)

現(xiàn)，作出肯定診斷

Jian

Shen,

J,

et

al,

Cancer

Cytopathol,

2009;117:217–27.胰腺癌分子診斷：PathFinderTG2010年1月137Jian

Shen,

J,

et

al,

Cancer

Cytopathol,

2009;117:217–27.包括3個檢測項目：1.

k-ras基因突變2.

15個抑癌基因雜合性丟失

(LOH)

分析3.

胰腺囊腫液中DNA

質(zhì)量檢定符合下述標準者定為“異?！?.

k-ras

基因突變2.

LOH

有兩個位點突變3.

高質(zhì)量

DNA如無上述異常，則定為良性非黏蛋白胰腺囊腫胰腺癌分子診斷：PathFinderTGJianShen,J,etal,CancerCy38PathFinderTG

分子診斷標準

分子診斷（MDx）良性非黏蛋白囊腫良性黏蛋白囊腫惡性（原位或浸潤癌）

標準1.

DNA質(zhì)量低到中等，和：2.

未見k-ras基因點突變，和：3.

LOH<2個位點1.

DNA質(zhì)量高，

或：2.

k-ras點突變，或：3.

LOH2個位點1.k-ras基因點突變，高幅(>75%),

或：2.

LOH2個位點，高幅度(>75%)PathFinderTG分子診斷標準 分子診斷（MDx）39分子診斷改善胰腺癌的治療Rina

Wolf

Testimony

before

House

Committee

on

Small

Business,

Subcommittee

on

Regulations,

Healthcare

and

Trade,

May

14,

2008可疑胰腺癌觀察與等待

胰切除術(shù)可疑胰腺癌良性，不處理

風(fēng)險增高

胰島素不足胰腺癌積極治療兩種壞結(jié)果正確選擇理想結(jié)果70%30%

分子診斷PathFinderTG分子診斷改善胰腺癌的治療RinaWolfTestimon40過去

–

宏觀水平檢測檢測只是判斷有無疾病根據(jù)部位和改變程度診斷疾病實驗室診斷技術(shù)的進步今天

–

分子水平檢測根據(jù)細胞生物學(xué)或DNA診斷疾病檢測可區(qū)分疾病類別預(yù)測特定治療結(jié)果預(yù)測不良反應(yīng)監(jiān)測疾病進展明天

–

預(yù)測性檢測多技術(shù)平臺，更高精確度多因素分析常見和復(fù)雜疾病多基因信息作為疾病診斷標準新的檢測標本:尿、唾液、呼吸氣、其他更多應(yīng)用診斷性影像學(xué)過去–宏觀水平檢測檢測只是判斷有無疾病根據(jù)部位和改變41分子診斷的今天與明天

當今

形態(tài)學(xué)檢查

穩(wěn)定、基本的方法

單個基因檢測

組織標本時間不定，取決與病理學(xué)家

病理學(xué)報告和解釋結(jié)果

未來

分子檢查許多新出現(xiàn)和建立的方法-包括芯片

多基因

/

多方法

多種類型的標本

時間點可控

（試劑盒）

分子學(xué)實驗室直接向臨床醫(yī)生提供

診斷結(jié)果分子診斷的今天與明天 當今 未來42

個體化藥物治療的倫理、法律、社會問題

（1）保護個人基因信息隱私權(quán)未經(jīng)本人同意，均不能獲知相關(guān)的個人基因信息。尊重被檢者本人因種種原因而不愿知道自己某些基因信息的選擇?；驒z測單位應(yīng)制定合理獲得、轉(zhuǎn)移、保留個人遺傳信息的程序和規(guī)定。

（2）尊重個人基因知情權(quán)檢測前，必須告知被檢者檢測的目的、意義、程序、結(jié)果及風(fēng)險，由本人同意。經(jīng)本人同意而得出的檢測結(jié)果，應(yīng)當真實地告知個人?？茖W(xué)地、全面地、正面地向其解釋在疾病發(fā)生中的風(fēng)險評估以及在藥物治療當中的積極意義，使病人能正確地、積極地對待個體的基因信息。

(3)反對基因歧視原則個人的基因信息可能帶來基因歧視。要保護個體不受基因歧視，在當今首要的是要保護個人基因信息的隱私，其次就是要建立完善的法律體系和社會道德體系。在個體化治療的基因檢測中，雖然不是以遺傳性疾病檢測和疾病預(yù)測為目的，但因其仍需檢測基因突變且存在潛在的疾病易感性和預(yù)后預(yù)測的可能，會帶來社會、心理及經(jīng)濟的風(fēng)險。因此，除體細胞突變檢測外，在采集標本前應(yīng)告知患者以上風(fēng)險并簽署知情同意書。 個體化藥物治療的倫理、法律、社會問題檢測前，必須告知被檢43Page

44AcknowledgmentThank

you

for

your

attentionPage44AcknowledgmentThankyou44個體化醫(yī)學(xué)與分子診斷周宏灝中南大學(xué)，長沙分子

診斷質(zhì)量保證會議,

2013,10,22

長沙個體化醫(yī)學(xué)與分子診斷周宏灝中南大學(xué)，長沙分子診斷質(zhì)量保證會45人類個體的遺傳變異

31.6億個堿基對

2-2.5萬個基因300萬變異疾病相關(guān)藥物反應(yīng)差異相關(guān)不同個體DNA序列

99.9%

相同

0.1%人類個體的遺傳變異31.6億個堿基對2-2.5萬個基46

基于基因組的個體化醫(yī)學(xué)罕見疾病風(fēng)險

查出孟德爾疾病致病基因早期疾病預(yù)測

孕前/胚胎植入前篩查藥物基因組學(xué)

風(fēng)險分層

藥物效應(yīng)和劑量

不良反應(yīng)預(yù)測常見疾病風(fēng)險

風(fēng)險預(yù)測

風(fēng)險分層

查出早期的行為異常風(fēng)險顯現(xiàn)1 基于基因組的個體化醫(yī)學(xué)早期疾病預(yù)測藥物基因組學(xué) 藥47發(fā)病易感遺

傳缺陷早期查出針對性預(yù)防疾

病發(fā)展預(yù)測對藥物的

可能反應(yīng)監(jiān)測藥物反應(yīng)和

發(fā)病反復(fù)健康狀態(tài)無癥狀疾病狀態(tài)慢病治療有癥狀疾病狀態(tài)個體化醫(yī)學(xué)和個體化藥物治療

個體化醫(yī)學(xué)

當今醫(yī)療保健重點

病人分層

/

治療未來醫(yī)療保健重點

個體化藥物治療疾病基因組學(xué)藥物基因組學(xué)發(fā)病易感遺早期查出針對性預(yù)防疾預(yù)測對藥物的監(jiān)測藥物反應(yīng)和健康48藥物臨床研究和應(yīng)用的相悖臨床試驗對象

群體

用藥對象

個體基因藥物臨床研究和應(yīng)用的相悖臨床試驗對象基因49人數(shù)藥物代謝酶遺傳變異引起療效和毒性個體差異使用相同劑量后體內(nèi)藥物總量酶活性過高酶活性適中酶活性過低無效毒性血內(nèi)藥物濃度人數(shù)藥物代謝酶遺傳變異引起療效和毒性個體差異使用相同劑量后體50?均有哮喘急性發(fā)作受體遺傳變異引起療效和安全性個體差異

哮喘發(fā)作終止均吸入2腎上腺素受體激動藥

沙丁胺醇(Albuterol)

沙美特羅

(Salmeterol)

死亡

2腎上腺素受體基因

變異

(Arg/Arg16)?均有哮喘急性發(fā)作受體遺傳變異引起療效和安全性個體差異均吸入51正常細胞無融合蛋白CML細胞融合基因BCR-ABL正常細胞Her2+

乳腺癌細胞

融合蛋白伊馬替尼

特異性靶點伊馬替尼抑制BCR-ABL絡(luò)氨酸激酶

，用于bcr-abl融合基因陽性的慢性

粒細胞性白血病

過表達靶點赫賽汀是人源化Her-2單克隆抗體

，對

Her-2有高親合力，

用于

Her-

2受體過表達的乳腺癌

赫賽汀

Her2+

受體個體化治療應(yīng)用之1：作用于特異性或過表達靶點正常細胞無融合蛋白CML細胞融合基因BCR-ABL正常細胞H52維生素K（減少）氯比格雷華法林

腸吸收

代謝CYP2C9CYP4F2CYP2C19肝

氯比格雷GPlla/lll

P2Y12

受體

受體

華法林肝細胞NADH

NAD+主動循環(huán)藥

VKORCI

維生素K（氧化）功能性凝血因子次功能性凝血因子血小板細胞

藥物效應(yīng)動力學(xué)

血小板膜糖蛋白(GP)IIa/III和膜蛋白

P2Y12受體基因多態(tài)性：氯比格雷

VitK環(huán)氧化還原酶基因多態(tài)性：華法林

藥物代謝動力學(xué)

氯比格雷

(前藥)：CYP2C19基因多態(tài)性

華法林：CYP2C9

基因多態(tài)性個體化治療應(yīng)用之2：預(yù)估藥物效應(yīng)和劑量維生素K（減少）氯比格雷華法林 代謝肝 氯比格雷 華法林N53CYP2D6弱代謝者乳腺癌復(fù)發(fā)顯著增加,

生存率降低,CYP2D6抑制劑合用,

高活性代謝產(chǎn)物去甲他莫昔芬血漿水平減少65-75%歐洲藥品管理局藥物警戒工作組（PhVWP）認定:?

CYP2D6弱代謝者對他莫昔芬的

治療應(yīng)答可能降低

避免合用CYP2D6抑制劑?他莫昔芬活性:100X4-OH-N-去

甲他莫昔芬(Endoxifen)

個體化治療應(yīng)用之2：預(yù)估藥物效應(yīng)和劑量-他莫昔芬:

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑;

女性乳腺癌CYP2D6弱代謝者乳腺癌復(fù)發(fā)顯著增歐洲藥品管理局藥物警54Cellular

TGNCellular

TGN個體化治療應(yīng)用之2：預(yù)估藥物效應(yīng)和01020300010203004210

8

6*2,

*3A,

*3C*1TPMT

Activity010203006-10%

65%

Conventional

dose

基于TPMT基因型的劑量5000

500基因檢測

常規(guī)劑量

毒性風(fēng)險高5000

劑量

毒性風(fēng)險低

500個體化治療應(yīng)用之2：預(yù)估藥物效應(yīng)和劑量

根據(jù)TPMT基因型確定6-MP劑量CellularTGNCellularTGN個體化治療應(yīng)55劑

量

（

%

）ABCD依據(jù):

PK

值

?AUC?CL常規(guī)劑量基因型特異性劑量m/mw/mw/ww/nw常規(guī)相同劑量個體化

劑量個體化治療應(yīng)用之2：預(yù)估藥物效應(yīng)和劑量

-

單因素

250-200-

150-

100-50-

0-ABCD理想藥物濃度理想藥物濃度理想藥物濃度理想藥物濃度劑量（%）ABCD依據(jù):?CL常規(guī)劑量基因型特異性劑56藥

物

清

除

率

（％

）藥理學(xué)差異Molecular

Psychiatry

(2012),

1

--

15個體化治療應(yīng)用之2：預(yù)估藥物效應(yīng)和劑量藥物清除率（％）藥理學(xué)差異MolecularP57藥物清除率（％）藥理學(xué)差異Molecular

Psychiatry

(2012),

1

--

15個體化治療應(yīng)用之2：預(yù)估藥物效應(yīng)和劑量藥物清除率（％）藥理學(xué)差異MolecularPsychia58N

Engl

J

Med.

2009,19;

360(8):

753–764.68.613.37.26.72.61.6

Unknown

VKORC1

CYP2C9

AgeHigh

+

BW

Others各因素解釋華

Factors藥劑量差異原因百分比法林用

for

warfarin

dosingVKORC1

A/GCYP2C9

*1/*3VKORC1

A/ACYP2C9

*3/*3

ClinicalalgorithmNo

genetic

variation

Personalized

medication

application

2:prediction

of

drug

effect

and

dosage-Multiple

factor

Pharmacogenetic

dosing

algorithm

(international

multiple

center

containing

9

contries

and

4043

subjectsWarfarin

dose（mg/d）=

[5.6044

?

0.2614(age)

+

0.0087(height

in

cm)

+

0.0128

(weight

in

kg)

?0.8677(VKORC1-1639

A/G)

?1.6974(VKORC1-1639

A/A)

?

0.4854(VKORC1

genotype

unknown)

?0.5211(CYP2C9*1/*2)

?

0.9357(CYP2C9*1/*3)

?

1.0616(CYP2C9*2/*2)

?

1.9206

(CYP2C9*2/*3)

?2.3312(CYP2C9*3/*3)

?

0.2188

(CYP2C9

genotype

unknows)

?

0.1092(Asian

race)

?

0.2760(Blacks)

?0.1032(Mixed

race)

+

1.1816(Enzyme

induces)

?

0.5503(Amidarone)

]2/7

The

International

Warfarin

Pharmacogenetics

Consortium,

N

Engl

J

Med

2009;360:753-64.NEnglJMed.2009,19;360(8):59Percentage

of

predictionXY

Gage

IW

AndPC

e

Tar

o

kasn

hashi

Wen

Huang

You

Miao

Ohno

KimChoZ

h

Scu

o

Wnc

ade

elius100

50

0underidealoverAlgorithmsThe

dosing

calculatedvia

Xiang

Ya

dosingalgorithm

is

more

closeto

the

actual

requiredfor

the

individualpatient

from

SouthCentral

area

of

China

Personalized

medication

application

2:

prediction

of

drug

effect

and

dosage-Multiple

factor

Xiang-Ya

PGx

dosing

algorithmWarfarin

stable

dose

(mg/d)

=

[2.140

–

0.370×(VKORC1-1639G>A)

–0.332×(CYP2C9*3)

+

0.324×(BSA)

–

0.004×(age

in

decades)

–0.231×(number

of

increasing

INR

drugs)

+

0.105×(smoking

habit)

–0.135×(preoperative

stroke

history)

–

0.108×(hypertension)]2PercentageofpredictionXYGag60

Personalized

medication

application

2:

prediction

of

drug

effect

and

dosagePGx

research

of

TCM

Tianqi

hypoglycemic

capsule

184

ADMET-related

loci

SNPrs1142345GeneTPMTAllele

A/G

MAF0.229

p0.001FDR

P

0.038rs2306168

SLCO2B1

T/C0.3050.0030.114rs2231142

rs717620ABCG2ABCC2A/CC/T0.2600.2300.0210.0230.7980.874rs1799931

NAT2

A/Grs4244285

CYP2C19

A/Grs4124874

UGT1A1

G/T0.1530.3440.3370.0240.0270.0440.912

1

1Li

X,

Evidence-Based

Complementary

andAlternative

Medicine,

2013

/10.1155/2013/327629 Personalizedmedicationappli61Each

group

(%)Percentage

of

each

group

in

rs1142345

heterozygote

(AG)

and

wild-type

(AA)

patients.

Li

X,

Evidence-Based

Complementary

andAlternative

Medicine,

2013

/10.1155/2013/327629HeterozygoteWitt

type

Personalized

medication

application

2:

prediction

of

drug

effect

and

dosage0.7-0.6-0.5-HelthyMaintenlance

Deterioration0.4-0.3-

0.20.1-

0-Eachgroup(%)Percentageofea62

結(jié)腸癌病人

(n=

59)4～5級嗜中性白血球低下Innocenti

et

al,

J

Clin

Oncology

22:1-7,

2004

50%減少劑量或換藥*28/*2810%

12.5%

減少劑量或換藥

Wt/*28

0%

常規(guī)劑量Wt/Wt個體化治療應(yīng)用之3：預(yù)測和預(yù)防藥物毒性

伊立替康毒性發(fā)生率與UGT1A*28基因型 結(jié)腸癌病人(n=59)Innocentietal,63卡馬西平(Cabamazepine)

癲癇性發(fā)作,神經(jīng)痛等神經(jīng)性

疾病

HLA-B*1502皰、紫癜、壞死；死亡率30~40%多形糜爛性紅斑(Stevens-JohnsonSyndrome，

SJS)

多形性紅斑，發(fā)熱、小別嘌呤醇(Allopurinol)

原發(fā)性和繼發(fā)性痛風(fēng)病人，控

制高尿酸血癥

HLA-B*5801個體化治療應(yīng)用之3：預(yù)測和預(yù)防藥物毒性

卡馬西平和別嘌呤醇引起的

SJS卡馬西平(Cabamazepine)皰、紫癜、壞死；多形64

Allopurinol

Primary

and

secondary

gout

patients,

hyperuricemia

HLA-B*5801

Allele

positive:

85/90

(94.4%)

Rs9263726

A

Allele

positive:

82/90

(91.1%)

Personalized

medication

application

3:

prediction

and

prevention

of

drug

toxicity

HLA-B*5801

and

surrogate

SNP

rs9263726

areassociated

with

allopurin-SCAR

in

mainland

ChinesePatientsAllele

positive/total

(%)OR

(95%

CI)

399.5(74.6~2139.4)HLA-B*5801

Allopurinol-

SCAR

Allopurinol-

Tolerated85/90

(94.4%)

2/49

(4.1%)Rs9263726

A

240.9(49.1~1181.7)Allopurinol-SCARAllopurinol-Tolerated82/90

(91.1%)

2/49

(4.1%)AllopurinolPrimaryands65ADR

發(fā)生率Individual

risk10000

1000

100

10

1

0.11E-101E-091E-081E-070.000001

0.000010.00010.0010.010.115000

不良反應(yīng)突變基因頻率引起ADRs的藥物

59%

經(jīng)多態(tài)性DME代謝

個體化治療應(yīng)用之3：預(yù)測和預(yù)防藥物毒性

藥物不良反應(yīng)發(fā)生率與突變基因頻率相關(guān)100000ADR發(fā)生率Individualrisk100001E-66在下列情況下，藥廠必需提供藥物基因組學(xué)資料

(這些必需提交的藥物基因組學(xué)資料會影響FDA對這些藥物的決策);1.

對藥物標簽上的劑量、安全性或有效性有重要參考價值的資料2.

在有遺傳學(xué)標志物的亞組人群中進行的藥物臨床試驗資料3.

已知遺傳變異與藥物反應(yīng)相關(guān)的資料，如細胞色素CYP2D6基因。對于大多數(shù)其他的藥物基因組學(xué)資料，例如這些資料并非作為臨床試驗或銷售申請的一部分，則無強制要求，但FDA鼓勵其自愿提交。（2005）在下列情況下，藥廠必需提供藥物基因組學(xué)資料(這些必需提交167FDA批準藥品說明書中的遺傳變異生物標記藥物或代表藥123456789CC趨化因子受體5(CCR-5)EGFR

表達等Her2/neu

過表達費城染色體陽性反應(yīng)等C蛋白缺損

(遺傳性或獲得性）TPMT

變異UGT1A1

變異HLA-B*1502

等位基因尿素循環(huán)障礙(UCD)馬拉維若(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥)西妥昔單抗、帕尼單抗、吉非替尼核賽汀(Herceptin,曲妥珠單抗達沙替尼華法林硫唑嘌呤伊立替康卡馬西平丙戊酸10

CYP2C9

突變等11

Vit

K

環(huán)氧化還原酶

(VKORC1)

變異12

家族性高脂蛋白血癥

LDL受體缺損或突變13

G6PD

缺損14

HLA-B*5701

等位基因華法林華法林阿托伐他汀拉布立酶阿巴卡韋FDA批準藥品說明書中的遺傳變異生物標記藥物或代表藥1CC趨68生物標記藥物或代表藥

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25262728C-KIT

表達PML/RAR(a)表達(維甲酸受體反應(yīng)/無反應(yīng))UGT1A1

變異等CYP2C19

突變CYP2C9

突變CYP2D6

變異CYP2D6

和其他變異第五對染色體長臂間隙基因缺損DPD

缺損EGFR

表達EGFR

表達等G6PD

缺損等NAT

變異費城染色體陽性反應(yīng)者伊馬替尼甲磺酸維甲酸尼羅替尼伏立康唑塞來昔布托莫西汀鹽酸氟西汀來那度胺卡培他濱埃羅替尼吉非替尼

（頭頸癌）伯氨喹異煙肼，馬利蘭馬利蘭FDA批準藥品說明書中的遺傳變異生物標記藥物或代表藥 15C-KIT表達伊馬替尼甲磺酸FD69

確認期PoC開發(fā)期發(fā)現(xiàn)期研究商業(yè)開發(fā)I

期0

期II

期III

期申報上市

IV

期選擇靶點先導(dǎo)化合物產(chǎn)生與優(yōu)化

試劑盒批文、上市

應(yīng)用與上市后評估

量體裁衣給藥和監(jiān)測臨床驗證體外檢測分析生物標記發(fā)現(xiàn)和確證

靶點確證

研究分析伴隨診斷的可行性和吸引力

選擇病人

技術(shù)驗證分析藥物和生物標記檢測方法和試劑盒同步開發(fā)確認期PoC開70Xalkori

(crizotinib,

克里唑蒂尼)?

酪氨酸激酶抑制劑，治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)。?

同時還批準了雅培的Vysis

ALK

Break-Apart

FISH檢測試劑盒，使用該試劑盒檢測ALK陽性的NSCLC患者可采用Xalkori進行治療。Zelboraf

(vemurafenib,

威羅菲尼)?

BRAF抑制劑，用于晚期轉(zhuǎn)移性或不能手術(shù)切除的黑色素瘤的治療。?

FDA還批準了首個用于檢測cobas

4800

BRAFV600突變的診斷試劑。同步開發(fā)實例2011年FDA批準的用于有特定基因突變的亞組人群抗癌藥Xalkori(crizotinib,克里唑蒂尼)?712004-4：個體化治療咨詢中心2006-2：個體化治療遺傳分析中心2010-9：中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所1990年代中南大提出個體化用

藥物治療中期：學(xué)的個體化中南大學(xué)個體化藥物治療的應(yīng)用和推廣2013-8：國家衛(wèi)生計生委個體化醫(yī)學(xué)檢測培訓(xùn)基地2004-4：個體化治療咨詢中心2006-2：個體化治療遺傳72中南大學(xué)藥物基因組學(xué)(個體化醫(yī)學(xué))轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)鏈

臨床服務(wù)基因檢測方法建立、臨床個體化治療咨詢、培訓(xùn)、基因檢測服務(wù)

湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所

產(chǎn)品生產(chǎn)

藥物相關(guān)基因變

異檢測試劑盒后

期，即產(chǎn)品申報

和生產(chǎn)長沙、武漢、上海

生物產(chǎn)業(yè)公司

已提供企業(yè)11個

成熟前期產(chǎn)品供

企業(yè)申報，其中

已有獲批者

基礎(chǔ)研究遺傳變異發(fā)現(xiàn)、確證、實驗研究、

(小樣本大樣本)臨床研究

臨床藥理研究所

30年基礎(chǔ)研究：

300篇SCI論文

57個基因

81個位點

前期產(chǎn)品藥物相關(guān)基因變異檢測方法的建立和標準化及試劑盒前期

湖南個體化醫(yī)學(xué)

產(chǎn)品培育基地

已經(jīng)積淀212個成

熟檢測項目，待

研發(fā)成前期產(chǎn)品12個分中心中南大學(xué)藥物基因組學(xué)(個體化醫(yī)學(xué))轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)鏈 臨床服務(wù) 73產(chǎn)品名稱CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1(1165G>C)、AGTR1(1166A>C)、ACE(I/D)檢測試劑盒(基因芯片法)

產(chǎn)品標準

YZB/國

4686-2012

基因芯片、洗滌母液A、洗滌母液B、陽性參照、陰性參照、雜交液；PCR反應(yīng)液1、產(chǎn)品性能結(jié)

PCR反應(yīng)液2、PCR反應(yīng)液3、PCR反應(yīng)液4、PCR反應(yīng)液5、酶1、酶2、定位參照。

構(gòu)及組成

產(chǎn)品有效期：A盒：2-8℃；B盒：-20℃，有效期6個月。附件：注冊產(chǎn)品標準，

產(chǎn)品說明書。

有效期

2016.10.28

批準日期

2012.10.29

檢測五種基因多態(tài)性：CYP2D6*10(CYP2D6*1/*1、CYP2D6*1/*10、產(chǎn)品適用范

CYP2D6*10/*10)、CYP2C9*3(CYP2C9*1/*1、CYP2C9*1/*3、

圍

CYP2C9*3/*3)、ADRB1(1165G/G、1165G/C、1165C/C)、

AGTR1(1166A/A

、1166A/C、1166C/C)、ACE(II、ID、DD)。

規(guī)格型號

20

人份/套

個體化藥物治療基因芯片/datasearch/face3/base.jsp

注冊號

國食藥監(jiān)械(準)字2012第3401324號

生產(chǎn)單位

湖南宏灝基因生物科技有限公司產(chǎn)品名稱CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1(174開發(fā)成熟的個體化藥物治療基因芯片1.

YZYMT-001-A人類KRAS基因突變檢測試劑盒（PCR-熒光探針法)12人份/盒2.

YZYMT-002-A人類EGFR基因突變檢測試劑盒（PCR-熒光探針法）12人份/盒3.

YZYMT-003-A人類BRAF基因突變檢測試劑盒（PCR-熒光探針法）12人份/盒4.

YZYMT-006人類CYP2C19基因多態(tài)性檢測試劑盒（PCR-熒光探針法20人份/盒5.

YZYMT-007人類CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性檢測試劑盒（PCR-熒光探針法）20人份/盒6.

YZYMT-008人類UGT1A1基因多態(tài)性檢測試劑盒（PCR-熒光探針法)20人份/盒7.

YZYMT-009人類CYP2D6和SULT1A1基因多態(tài)性檢測試劑盒（PCR-熒光探針法）20人份/盒8.

YZYMT-010人類TPMT基因多態(tài)性檢測試劑盒（PCR-熒光探針法)20人份/盒9.

YZYMT-011人類SLCO1B1和ApoE基因多態(tài)性檢測試劑盒（PCR-熒光探針法)20人份/盒開發(fā)成熟的個體化藥物治療基因芯片1.YZYMT-00175我國個體化醫(yī)學(xué)發(fā)展三個階段基礎(chǔ)理論研究基因?qū)騻€體化藥物治療的

提出和推動推動國家管理體系和個體化醫(yī)療技術(shù)標準

化和法規(guī)化１９８０年代啟動１９９０年代啟動２０１０年代啟動我國個體化醫(yī)學(xué)發(fā)展三個階段基礎(chǔ)理論研究基因?qū)騻€體推動國家管76

疾病相關(guān)基因疾病預(yù)測與診斷藥物作用相關(guān)基因

個體化藥物治療罕見孟德爾遺傳病

致病基因常見復(fù)雜疾病

易感基因藥物代謝/作用

基因藥物代謝/作用

SNPs疾病預(yù)測-對疾病的新認識和控制個體化用藥-最佳藥物反應(yīng)倫理、法律、社會問題分子診斷是實施個體化醫(yī)學(xué)的必需

基因檢測 疾病相關(guān)基因藥物作用相關(guān)基因罕見孟德爾遺傳病常見復(fù)雜疾病藥77

發(fā)現(xiàn)生物標記假說候選生物標記

確證

開發(fā)原型檢測

方法

確證候選生物標記

臨床確證體外診斷試劑分析方法優(yōu)化