醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤與遺傳

關(guān)于醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤與遺傳第一頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤：（tumor）是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異常增生而形成的新生物。——一群生長(zhǎng)失去正常調(diào)控的細(xì)胞形成的新贅生物（neoplasm）。腫瘤85%為癌(carcinoma)，源于上皮細(xì)胞；2%為肉瘤(sarcoma)，源于結(jié)締組織、骨或肌肉組織；5%為淋巴瘤(lymphoma)，源于免疫系統(tǒng)特別是脾及淋巴結(jié)的白細(xì)胞；3%為白血病(leukemia)，源于骨髓造血細(xì)胞。第二頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤是一種體細(xì)胞遺傳病腫瘤的發(fā)生具有家族聚集性和種族差異，也受環(huán)境因素的影響，因此腫瘤的發(fā)生是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果。環(huán)境因素只有改變遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能才能使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。所以腫瘤發(fā)生的本質(zhì)是體細(xì)胞遺傳物質(zhì)的改變。

第三頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤是一種多階段、多因素、多基因參與的復(fù)雜疾病。多階段：不典型增生-早期癌-晚期癌多因素：遺傳因素-環(huán)境因素多基因：癌基因-抑癌基因-腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因-錯(cuò)配修復(fù)基因第四頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤遺傳學(xué)（CancerGenetics)

應(yīng)用遺傳學(xué)的基本原理、方法，從遺傳方式、遺傳流行病學(xué)、細(xì)胞遺傳和分子遺傳學(xué)等不同的角度探討腫瘤發(fā)生與遺傳的關(guān)系,腫瘤防治的新途徑，進(jìn)而開辟一門多學(xué)科滲透的新興學(xué)科。第五頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

腫瘤屬于一種體細(xì)胞遺傳病，各種環(huán)境因素作用于體細(xì)胞的遺傳物質(zhì)，引起DNA或染色體改變，在此基礎(chǔ)上，一個(gè)體細(xì)胞才能去分化并無限制地增殖而形成腫瘤細(xì)胞，又經(jīng)過促進(jìn)和進(jìn)展等過程，才形成各種惡性腫瘤。

致瘤因素正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞基因改變第六頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤的特征：1、呈持續(xù)性、自主性生長(zhǎng)，與機(jī)體不協(xié)調(diào)，原因去除仍能繼續(xù)生長(zhǎng)。2、具有不成熟性，在不同程度上失去了分化成熟的能力。3、有害無益。第七頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日癌癥發(fā)生的現(xiàn)狀：腫瘤是一類嚴(yán)重危害人類健康的疾病——常見病、多發(fā)病。在發(fā)達(dá)國(guó)家，癌癥占死亡構(gòu)成的20%

據(jù)WHO和國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）2002年報(bào)道，全球因癌癥死亡的人數(shù)占死亡總?cè)藬?shù)的12%

預(yù)計(jì)未來10年全球每年新增癌癥患者人數(shù)將達(dá)到1500萬人，即到2020年全世界癌癥發(fā)病率將比現(xiàn)在增加50%。到2030年，全球可能將有2640萬人患癌，其中1700萬人將因此死亡。

第八頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日2000年全球常見癌癥的統(tǒng)計(jì)新發(fā)病例1010萬死亡人數(shù)620萬現(xiàn)患病例2240萬主要癌癥按發(fā)病率按死亡率

肺癌肺癌乳腺癌胃癌結(jié)直腸癌肝癌胃癌

結(jié)直腸癌ParkinDM,etal.IntJCancer,2001;94:153-156.第九頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌宮頸癌

食管癌食管癌

肺癌

胃癌

肺癌

肝癌

肝癌

肝癌食管癌

肺癌

胃癌

胃癌主要癌癥人數(shù)約150萬94.36/10萬84.58/10萬死亡率2000年90年代70年代中國(guó)常見癌癥的統(tǒng)計(jì)董志偉等。中國(guó)癌癥控制策略研究報(bào)告，2002;11:250-260.第十頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日在我國(guó)，男性癌癥患者死亡居各類死因的第二位，占全部死亡的11.31%；女性占第三位，占總死亡率的8.85%。在所有癌癥中:男性的三大殺手是肺癌（29%）、前列腺癌（11%）和直腸癌（9%）；女性的三大殺手是肺癌（26%）、乳腺癌（15%）和直腸癌（9%）第十一頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

大量的證據(jù)表明，腫瘤的發(fā)生與遺傳和環(huán)境有密切的關(guān)系。大部分腫瘤與基因突變相關(guān)；腫瘤易感性與多基因相關(guān)。腫瘤發(fā)生的幾個(gè)觀點(diǎn):癌發(fā)生于一個(gè)細(xì)胞的（惡變）克隆。

——癌起源于單細(xì)胞的惡變癌有家族性和散發(fā)性。

——發(fā)生在生殖細(xì)胞的突變是可遺傳的第十二頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤的發(fā)生多因素、多基因、多階段、多途徑癌發(fā)生涉及多個(gè)基因的變化。細(xì)胞水平——癌是體細(xì)胞遺傳基因水平——癌是多基因病癌的發(fā)生與常見的復(fù)雜性疾病一樣，也是由遺傳因素（基因變化）和環(huán)境相互作用的結(jié)果

——癌是多因素病癌的遺傳事件不是單一而是多途徑如DNA甲基化。

——癌是多途徑機(jī)制癌的發(fā)生經(jīng)歷基因多次突變的累積，其發(fā)展是一個(gè)多階段的過程。

——癌是多階段

——早發(fā)現(xiàn)、早治療、早預(yù)防第十三頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)環(huán)境因素與腫瘤發(fā)生化學(xué)致癌物射線病毒煙草和酒精等第十四頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日一、化學(xué)致癌物是80-90%人類腫瘤形成的病因。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：腫瘤發(fā)生需要兩個(gè)主要階段，即始動(dòng)階段和促進(jìn)階段。當(dāng)細(xì)胞暴露于一定量的始動(dòng)劑可能癌變時(shí)，標(biāo)志始動(dòng)階段的開始。始動(dòng)階段通常是快速的，且不可逆轉(zhuǎn)。促進(jìn)階段的特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞（始動(dòng)細(xì)胞）的永生化和克隆化。此外，促進(jìn)階段的因素（促進(jìn)劑）不直接影響DNA，故對(duì)細(xì)胞的影響是可逆的。第十五頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日（一）始動(dòng)階段腫瘤始動(dòng)階段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物，分為直接作用和間接作用化合物或致癌物前體。直接作用自身為致癌物間接作用通過體內(nèi)代謝最終轉(zhuǎn)變?yōu)橹掳┪?。第十六?yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

在致癌物前體中主要的一類酶是細(xì)胞色素P-450依賴性單氧化酶的同工酶，在群體中，酶的活性和誘導(dǎo)性的變異較大。例如，其中一種同功酶CYP1A1負(fù)責(zé)多環(huán)芳香類碳水化合物的代謝。群體中10%的個(gè)體擁有這種高度誘導(dǎo)形式的酶，因此，編碼這些酶的基因具有多態(tài)性，影響人群對(duì)某一致癌物的易感性。其中，吸煙者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)較高與此基因變異相關(guān)。第十七頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日（二）促進(jìn)階段當(dāng)經(jīng)歷始動(dòng)階段的細(xì)胞暴露于促進(jìn)劑時(shí)，遺傳損傷的細(xì)胞數(shù)將增加。隨著持續(xù)分裂，這些具有遺傳突變的細(xì)胞將面臨著選擇。因此，促進(jìn)階段涉及癌前病變細(xì)胞的增殖、惡性轉(zhuǎn)化及腫瘤的進(jìn)展等。第十八頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

促進(jìn)劑不致突變，是通過誘導(dǎo)細(xì)胞增殖機(jī)制而起到促進(jìn)腫瘤的作用。如蛋白激酶C是磷酸肌醇信號(hào)傳導(dǎo)通路的復(fù)合物，正常情況下受控于第二信使乙酰甘油，TPA（纖維蛋白酶原激動(dòng)子）激活蛋白激酶C，活化的蛋白激酶C引起靶蛋白的磷酸化，最終刺激細(xì)胞增殖。第十九頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日二、輻射

輻射能量，如紫外線或電離輻射，在體外使細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。輻射起致突變作用，通過造成DNA損傷而引起細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。

第二十頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

紫外線有三種波長(zhǎng)：UVA（320-400nm），UVB（280-320nm）和UVC（200-280nm）。UVB易被DNA堿基吸收，引起DNA堿基的改變，因此，被認(rèn)為與皮膚癌的發(fā)生有關(guān)。第二十一頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

電離輻射包括電磁輻射（X-線和γ線）和特殊輻射（α-粒子、β-粒子、原子和中子）。自然環(huán)境的一部分，具有致癌性。電離輻射是廣泛的致癌物，可以誘導(dǎo)幾乎任何年齡、任何物種的任何組織癌變。與紫外輻射不同，單獨(dú)置于電磁輻射足以形成腫瘤。第二十二頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日三、病毒現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)大量與人類腫瘤相關(guān)的DNA和RNA病毒。這些病毒是通過整合到宿主細(xì)胞DNA而發(fā)揮作用的。對(duì)DNA腫瘤病毒而言，癌基因是病毒基因組的整合部分對(duì)RNA腫瘤病毒而言，癌基因?yàn)椴《镜墓w，即病毒RNA經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄變?yōu)榍安《?，再整合到宿主基因組。

第二十三頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日常見的DNA腫瘤病毒：EBV、乳頭瘤病毒（HPV）和乙肝病毒。常見的RNA病毒：人類T細(xì)胞白血病病毒人類免疫缺陷病毒。

EBV主要與Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的發(fā)生相關(guān)。98%非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100%的鼻咽癌有EBVDNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和腫瘤在內(nèi)的多種疾病。第二十四頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日正常細(xì)胞DNA損傷體細(xì)胞突變控制細(xì)胞凋亡的基因突變進(jìn)入始階段克隆增殖惡性腫瘤化學(xué)致癌物、輻射和病毒宿主遺傳背景原癌基因異常表達(dá)

獲得額外突變生殖細(xì)胞突變抑癌基因失活病毒始動(dòng)階段促進(jìn)階段第二十五頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)腫瘤發(fā)生中的遺傳因素一、腫瘤的家族聚集現(xiàn)象腫瘤的家族聚集現(xiàn)象可表現(xiàn)為癌家族和家族性癌。1．癌家族:癌家族（cancerfamily）是指在一個(gè)家系幾代中有多個(gè)成員發(fā)生同一器官或不同器官的惡性腫瘤。即一個(gè)家族有較多成員患一種或幾種解剖部位類似的癌。第二十六頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

在這樣的家族中表現(xiàn)出惡性腫瘤的發(fā)病率高（約20％），患者的發(fā)病年齡較早，腫瘤的發(fā)生部位不局限于同一組織或器官，腫瘤在家族中呈常染色體顯性遺傳。如：Lynch癌家族綜合征

Li-Fraumeni綜合征第二十七頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日IIIIIILynch癌家族綜合征II

有人追蹤了該家族70多年，經(jīng)過五次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，家族的10個(gè)支系中有842名后代，共有95名患者，其中結(jié)腸癌48人，子宮內(nèi)膜癌18人，這兩種癌癥占多數(shù)。在95名患者中，有72人為雙親之一患癌，男患者為47人，女患者為48人，接近1︰1，符合AD遺傳特點(diǎn)。第二十八頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日為乳腺癌；為肺癌；V1.V4為橫紋肌癌；III1為前列腺癌；III3為胰腺癌；IV5為急性白血??；IV8為直腸肉瘤；V3為Willms瘤；V6為角質(zhì)瘤Li-Fraumeni綜合征（LFS）是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈AD，還患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。1234567812345678IIIIIIIVV11231234第二十九頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日2．家族性癌家族性癌（familialcarcinoma）是指一個(gè)家族內(nèi)多個(gè)成員患同一類型的腫瘤。如結(jié)腸癌病人有12%-25%有家族史，因此結(jié)腸癌可認(rèn)為是家族性癌。家族性癌大多不表現(xiàn)孟德爾式遺傳，但患者的一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于人群3-5倍。第三十頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日二、同卵雙生子發(fā)病一致率研究雙生子調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，同卵雙生發(fā)病的一致率非常高。77對(duì)白血病患者雙生子調(diào)查:

同卵雙生者發(fā)病一致率高遺傳因素20對(duì)同卵雙生子發(fā)病部位調(diào)查:

患者患同一部位的同樣腫瘤遺傳因素第三十一頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日三、腫瘤發(fā)病率的種族差異不同種族的人遺傳素質(zhì)不同，在不同人種、不同民族中，各種腫瘤的發(fā)病率可有顯著差異。表現(xiàn)在：

①同一腫瘤在不同人種發(fā)病率不同:

如乳腺癌：歐美人發(fā)病率較高，日本人乳腺癌的發(fā)病率較歐美人士為低?；妓晒w瘤：日本人比其他民族高11～12倍。黑人很少患Ewing骨瘤、睪丸癌、皮膚癌；第三十二頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

②不同人種也有各自不同的高發(fā)腫瘤:如鼻咽癌中國(guó)人的發(fā)病率位居世界各民族之首，而且這種發(fā)病率不因中國(guó)人移居到其他國(guó)家而降低。新加破的中國(guó)人:馬來人:印度人發(fā)病率為13.3:3:0.4移居到美國(guó)的華人鼻咽癌的發(fā)病率＞美國(guó)白人高34倍這種種族差異的基礎(chǔ)即是遺傳因素的差異。由此可知，腫瘤發(fā)生與遺傳因素有關(guān)。第三十三頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)遺傳性腫瘤一些腫瘤是按孟德爾方式遺傳的，亦即由單個(gè)基因的異常決定的少數(shù)來源于神經(jīng)或胚胎組織的腫瘤常為遺傳性腫瘤。這些腫瘤按常染色體顯性遺傳方式遺傳，常為雙側(cè)性或多發(fā)性，發(fā)病早于散發(fā)型病例。并有不同程度的惡變傾向，故也稱為遺傳性癌前改變第三十四頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日遺傳性腫瘤雖然少見，但在腫瘤病因?qū)W研究上有重要意義。如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(AD)，神經(jīng)母細(xì)胞瘤(AD)，神經(jīng)纖維瘤(AD)，Wilms瘤(AD)，家族性結(jié)腸息肉(AD)等第三十五頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日一、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastomaRB）是兒童眼內(nèi)惡性腫瘤，發(fā)生率1/21000－1/10000，多于4歲前發(fā)病，癥狀為眼底在灰白腫塊，貓眼、易擴(kuò)散。部分有13q－del(13q14)，伴畸形：大嘴大耳、寬鼻梁、智力低下。第三十六頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）AD遺傳散發(fā)

家族史無雙側(cè)單側(cè)(約90%）早發(fā)1.5歲前發(fā)病晚發(fā)2歲以后發(fā)病20～25%75～80%第三十七頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日Knudson提出二次突變學(xué)說：他認(rèn)為視母細(xì)胞瘤的發(fā)生需經(jīng)二次以上突變。生殖細(xì)胞突變I個(gè)體體細(xì)胞（突變基因）突變II惡性細(xì)胞增殖優(yōu)勢(shì)惡性腫瘤第三十八頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日分子水平研究表明：視母C瘤基因(RB)抑癌基因正常人RBRB純合子生殖細(xì)胞突變后形成雜合子RBrb，由于rb為隱性，雜合子RBrb仍具抑癌功能，所以是攜帶者；再發(fā)生一次突變形成純合子rbrb或半合子rb，才失去抑癌功能而致惡性轉(zhuǎn)化。

第三十九頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日Rb的分子功能

(1)主要是可以和腫瘤抗原相互作用：SV40T抗原，腺病毒E1A抗原，人類乳頭瘤病毒E7抗原，可結(jié)合到RB的379~792殘基區(qū)域。

(2)RB產(chǎn)物可抑制部分致癌蛋白。

(3)RB還有抑制細(xì)胞增殖的作用。抑癌機(jī)理:主要是它去磷酸化后，與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子(E2F)結(jié)合而抑制細(xì)胞周期由G1→S期的進(jìn)展，從而抑制細(xì)胞增殖。第四十頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日E2FP活性E2FRB基因組DNA和dNTP合成酶系非活性復(fù)合物G1晚期G1S期G1Cdk-cyclinCdk2-cyclinA晚G1期晚S期G0去磷酸化非活性RBcyclin1Cdk2cyclinACdk2

哺乳動(dòng)物細(xì)胞中RB蛋白在G!期調(diào)節(jié)向S期轉(zhuǎn)移中的作用模型

E2F是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，為活化dNTP和DNA合成酶系中多種酶蛋白基因所必需的

RB是腫瘤抑制基因Rb的編碼蛋白。第四十一頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日RBrbrb染色體丟失rbrb

不分離rbrbrb體細(xì)胞重組rbrb染色體缺失rbrb基因突變視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)雜合性丟失機(jī)制第四十二頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日二、腎母細(xì)胞瘤（Wilms瘤，WT)

嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，患者腹部有無癥狀的腫塊。發(fā)病率為1/10000，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲以前，90%在20歲前發(fā)生?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)雙側(cè)單側(cè)早發(fā)晚發(fā)

38%62%第四十三頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日研究表明：

Wilms瘤基因(WT)是一種抑癌基因，基因產(chǎn)物為一種有鋅指結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，與早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因（EGR-1)的DNA相結(jié)合而抑制其轉(zhuǎn)錄激活作用?；颊叩哪[瘤組織中有WT的純合缺失，其正常組織中則為雜合子。

Wilms瘤發(fā)生機(jī)理可能與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相同。第四十四頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日Wilms瘤如伴有無虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，則稱為WAGR綜合征。該綜合征患者有11號(hào)染色體短臂的中間缺失，del(11)(p13),因此認(rèn)為11p13位點(diǎn)載有腫瘤抑制基因。第四十五頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日三、神經(jīng)母細(xì)胞瘤（Neuroblatoma，NB)

一種兒童常見的惡性胚胎瘤，起源于神經(jīng)嵴，發(fā)病率約1/10000。有的NB還并發(fā)神經(jīng)纖維瘤，神經(jīng)節(jié)瘤，嗜鉻細(xì)胞瘤等?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)早發(fā)晚發(fā)多發(fā)單發(fā)

20%80%致病基因定位于1p36。該基因的第一次突變可能只干擾神經(jīng)嵴的正常發(fā)育，第二次突變才導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。

第四十六頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

同是一種腫瘤,為什么既有遺傳型又有散發(fā)型?發(fā)病年齡又不同呢?

1971年Knudson為解釋家族性(遺傳型)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤提出二次突變學(xué)說(twohitstheory),解釋這種現(xiàn)象第四十七頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日惡性腫瘤的發(fā)生需經(jīng)兩次以上的突變。

遺傳性病例中，第一次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞，結(jié)果個(gè)體每一個(gè)細(xì)胞均帶有一個(gè)突變，成為突變的雜合子。在此基礎(chǔ)上發(fā)生的第二次突變是體細(xì)胞突變。兩次突變累加，即可完成始動(dòng)（initiation)，而從良性細(xì)胞變成惡性細(xì)胞。惡性細(xì)胞在一定條件下，形成增殖優(yōu)勢(shì)，即可完成促進(jìn)階段,形成惡性細(xì)胞克隆。因此，遺傳型病例常為雙側(cè)或多發(fā)且發(fā)病較早。生殖細(xì)胞突變I個(gè)體體細(xì)胞（突變基因）突變II惡性細(xì)胞增殖優(yōu)勢(shì)惡性腫瘤第四十八頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日在非遺傳性病例中，兩次突變都是體細(xì)胞突變，而且必須在同一個(gè)體細(xì)胞中兩次發(fā)生獨(dú)立才能完成始動(dòng)的過程。這種機(jī)會(huì)比較少，需要經(jīng)過漫長(zhǎng)過程的積累。因此非遺傳性腫瘤多為單發(fā)，且發(fā)病較晚。個(gè)體體細(xì)胞突變I體細(xì)胞（突變基因）突變II惡性細(xì)胞增殖優(yōu)勢(shì)惡性腫瘤第四十九頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞需要兩次以上的突變事件的發(fā)生正常人約有1014個(gè)細(xì)胞，在人的整個(gè)一生中約進(jìn)行1016次細(xì)胞分裂，人體的自發(fā)突變頻率約為1.4×10-10，實(shí)際上加上輻射和自然界普遍存在的致突變劑的影響，突變頻率要遠(yuǎn)高于這個(gè)數(shù)值。如果單個(gè)突變可以致癌，僅據(jù)自發(fā)突變率計(jì)算，人一生中大約有28％細(xì)胞將癌變，那么癌癥將是日常事件。第五十頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日總結(jié)：AlfredKnudson兩次打擊（twohit）學(xué)說：連續(xù)兩次基因突變使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。生殖細(xì)胞突變+體細(xì)胞突變

遺傳性腫瘤正常體細(xì)胞兩次突變

散發(fā)性腫瘤第五十一頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日第四節(jié)遺傳性癌前病變

一些單基因遺傳的疾病和綜合征中，有不同程度的惡性腫瘤傾向，稱為癌前病變（precancerouslesion)。其遺傳方式大部分為常染色體顯性。第五十二頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日一、家族性結(jié)腸息肉綜合征（FamilialPolyposisColi,FPC)常染色體顯性遺傳，群體發(fā)病率為1/100000。特征：為病變局限于結(jié)腸和直腸，息肉為腺瘤性數(shù)目可多可少，十幾歲時(shí)即可能開始惡變?yōu)橄侔?0歲前多惡變?yōu)榘?。第五十三?yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

致病基因：APC是一種抑癌基因，位于5q21-q22，在其有雜合性缺失的基礎(chǔ)上，又經(jīng)癌基因KRAS2、抑癌基因DCC、p53等的多步變化，才形成結(jié)腸腺癌。IV123II12345I12III12345第五十四頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日第五十五頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日二、神經(jīng)纖維瘤（Neurofibromatosis,NF)常染色體顯性遺傳，患者沿軀干的外周神經(jīng)有多發(fā)的神經(jīng)纖維瘤。患者的皮膚有牛奶咖啡斑和纖維瘤樣皮膚瘤，如有6個(gè)以上直徑超過1.5cm的牛奶咖啡斑即可診斷為該病。在兒童期，皮膚中即可出現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤，主要分布于軀干，從針尖至橘子大小。3%～15%可惡變?yōu)槔w維肉瘤、鱗癌和神經(jīng)纖維肉瘤。第五十六頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日致病基因NF位于11q11.2，是一種抑癌基因，其產(chǎn)物有特異的抑制RAS癌基因的作用。第五十七頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日三、基底細(xì)胞痣綜合征（BasalCellNervesSyndrome,BCNS)是常染色體顯性遺傳，患者面部、手臂和軀干有多數(shù)基底細(xì)胞痣，青春期增多，青年期即可發(fā)生惡變，40歲時(shí)90%惡變?yōu)榛准?xì)胞癌，并有頜骨囊腫。致病基因BCNS位于9q22.3-q31，是一種抑癌基因。。第五十八頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日第五節(jié)染色體異常與腫瘤腫瘤的發(fā)生與染色體畸變的相關(guān)性已經(jīng)被逐漸認(rèn)識(shí)。人們注意到，幾乎所有的腫瘤細(xì)胞都具有染色體異常，這被認(rèn)為是癌細(xì)胞的特征。第五十九頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日數(shù)目異常結(jié)構(gòu)異常染色體異常是癌細(xì)胞遺傳學(xué)的基本特征細(xì)胞內(nèi)染色體的不穩(wěn)定是產(chǎn)生腫瘤的根本原因

——Boveri1914第六十頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

每一個(gè)正常細(xì)胞中有一種特殊的排列可以抑制細(xì)胞分裂，…假定存在一些抑制分裂確定的染色體，它的丟失將引起腫瘤細(xì)胞的無限生長(zhǎng)…，另一方面，假定還存在促進(jìn)分裂的染色體，…當(dāng)受到某種刺激激活時(shí)，細(xì)胞就發(fā)生分裂…，由此可推斷惡性腫瘤細(xì)胞的快速無限增殖的趨勢(shì)，是由于促進(jìn)分裂的染色體的持久優(yōu)勢(shì)所致。

TheodorBoveri，1911今天，大量的科學(xué)證據(jù)表明：抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的染色體抑癌基因促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的染色體癌基因第六十一頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日一、腫瘤的染色體數(shù)目異常一個(gè)腫瘤的瘤細(xì)胞染色體常有許多共同的異常，這可以用它們都來源于一個(gè)共同的突變細(xì)胞，即腫瘤發(fā)生單克隆學(xué)說；但是癌細(xì)胞群體又受內(nèi)外環(huán)境的影響而處于變異之中，因此這些細(xì)胞的核型常常不完全相同，而且在同一腫瘤的發(fā)展過程中，核型也可以演變。第六十二頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤組織既可以單克隆起源，也可以多克隆起源。單克隆起源的腫瘤可以演變?yōu)槎嗫寺⌒?。一些染色體畸變致死性的，而另一些畸變卻能使細(xì)胞獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，故腫瘤細(xì)胞群體經(jīng)常處于選擇和演變之中。第六十三頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日同一突變細(xì)胞克隆演化（cloneevolution)

主導(dǎo)克隆---干系(stemline)---眾數(shù)(modalnumber)

非主導(dǎo)克隆---旁系(sideline)經(jīng)分裂、增殖而成的克隆同一腫瘤的每個(gè)細(xì)胞具有共同的染色體特點(diǎn)但由于各種因素影響，克隆癌細(xì)胞核型有不同變化第六十四頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

腫瘤細(xì)胞群通過淘汰和生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，逐漸形成占主導(dǎo)地位的細(xì)胞群體，即干系（stemline）。干系的染色體數(shù)稱為眾數(shù)（modalnumber）干系以外有時(shí)還有非主導(dǎo)細(xì)胞系，稱為旁系（sideline）。然而由于條件改變，旁系可以發(fā)展為干系。有的腫瘤沒有明顯的干系，有的則可以有兩個(gè)或兩個(gè)以上的干系。第六十五頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日記錄腫瘤個(gè)細(xì)胞的染色體數(shù)目構(gòu)成比：46=5/49=10/52=4。46,XY=2/49，XY，+1，+8，+12=9/49，XY，+X，+1，+7=1/52，XY，+X，+X，+1，+7，+22=4各類群細(xì)胞站的比例數(shù)46，XY5/19×2/2×100%=26%49，XY，+1，+8，+1210/19×9/10×100%=47%49，XY，+X，+1，+710/19×1/10×100%=5%52，XY，+X，+X，+1，+7，+224/19×4/4×100%=21%干系細(xì)胞是：49，XY，+1，+8，+12如何確定腫瘤的干系和旁系第六十六頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日三倍體（triploid）多倍體（polyploid）單倍體（haploid）

超二倍體（hyperdiploid）三體（trisomy）亞二倍體（hypodiploid）單體（monosomy）

非整倍性改變整倍性改變第六十七頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤的染色體數(shù)目異常多數(shù)為非整倍體。非整倍體有兩種情況：①染色體雖然不是46但在46上下，超二倍體（hyperdiploid），亞二倍體（hypodiploid）。瘤細(xì)胞染色體的增多或減少并不是隨機(jī)的。比較常見到的是8、9、12和21號(hào)染色體的增多或7、22、Y染色體的減少。第六十八頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日②染色體數(shù)成倍地增加（3倍、4倍）稱為高異倍性，但通常不是完整的倍數(shù)，故稱為高異倍性（hyperaneuploid）。許多實(shí)體腫瘤染色體數(shù)或者在二倍體數(shù)上下，或在3－4倍數(shù)之間，而癌性胸腹水的染色體數(shù)變化更大。第六十九頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日肺癌染色體異常食管癌染色體異常第七十頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日二、腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常

大多數(shù)腫瘤細(xì)胞染色體數(shù)目異常的同時(shí)，還有結(jié)構(gòu)異常。異常類型表現(xiàn)出“無規(guī)律性”。結(jié)構(gòu)異常包括易位、缺失、重復(fù)、環(huán)狀染色體和雙著絲粒染色體等。第七十一頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

染色體斷裂、重排形成的結(jié)構(gòu)異常的染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細(xì)胞中，則稱之為標(biāo)記染色體。也就是說腫瘤細(xì)胞中形成的特殊結(jié)構(gòu)異常的染色體,能穩(wěn)定遺傳，稱為標(biāo)記染色體（markerchromosome）。第七十二頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日非特異性的特異性的:它只見于少數(shù)腫瘤細(xì)胞，對(duì)整個(gè)腫瘤來說不具有代表性:它經(jīng)常出現(xiàn)在某一類腫瘤，對(duì)該腫瘤具有代表性。標(biāo)記染色體第七十三頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日（一）特異性的標(biāo)記染色體

（1）Ph1染色體

1960年首先在美國(guó)費(fèi)城（Philadelphia）的慢性粒細(xì)胞性白血病患者骨髓和外周血淋巴細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)一個(gè)很小的近端著絲粒染色體，小于G組染色體。被稱為Ph1染色體。95%慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)細(xì)胞中存在Ph染色體(費(fèi)城染色體)。為9號(hào)染色體與22號(hào)染色體易位后重組的22號(hào)染色體。第七十四頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日Ph1Ph1染色體首次證明了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤的恒定關(guān)系。Ph染色體是慢性粒細(xì)胞性白血病典型的特異性標(biāo)記染色體。易位形式：原因：t（9；22）（q34；q11）易位結(jié)果導(dǎo)致9q+和22q-（Ph1）第七十五頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日t(9;22)(9pter9q34::22q1122qter)(22pter22q11::9q349qter)第七十六頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日Ph染色體致病的分子機(jī)制：易位使9號(hào)染色體長(zhǎng)臂（9q34）上的原癌基因c-abl和22號(hào)染色體(22q11)上的bcr(breakpointclusterregion)基因重新組合成融合基因Igλc-ablc-cis融合基因bcr9c-ablIgλbcrc-cis22第七十七頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日9q22q1234567891014151920C-bcr基因(130kb)C-abl基因(280kb)(145kD蛋白）1b1a2345678910111-112-11210kD蛋白第七十八頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日臨床意義：

1.作為CML診斷依據(jù)，約95%的CML病例中存在Ph1染色體；

2.用于預(yù)后判斷——Ph1陰性CML對(duì)治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳；

3.用于早期診斷——Ph1染色體先于臨床癥狀出現(xiàn)。第七十九頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日t（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（Ph1）（95%）第八十頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日(2)14q+染色體:Burkitt淋巴瘤（BL）患者的特異性標(biāo)記染色體，在75%的BL患者中存在。

t（8；14）（q24；q32）8q-和14q+結(jié)果

8q24轉(zhuǎn)移至14q32myc與IgH結(jié)合

BCR1（22q11）ABL（9q34）易位融合基因癌基因激活第八十一頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日第八十二頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日第八十三頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日（二）非特異性的標(biāo)記染色體Burkett淋巴瘤—t(8;14)(q24;q32)腦膜瘤—22q-;-22視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤—13q14-Wilms瘤—del(11p1314)甲狀腺瘤—inv(10)(q11q21)※大多數(shù)染色體異常不屬于某種腫瘤所特有※某種染色體異?？沙霈F(xiàn)在不同腫瘤中?！蠖鄶?shù)實(shí)體瘤中很少有恒定的標(biāo)記染色體第八十四頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日(三)腫瘤染色體的脆性位點(diǎn)脆性部位在人類染色體上還有一些易發(fā)生斷裂的部位，稱為可遺傳的脆性部位（fragilesites）。其中一些與瘤細(xì)胞染色體異常的斷裂點(diǎn)一致或相鄰，另一些與已知癌基因的部位一致或相鄰。

第八十五頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日染色體異常將導(dǎo)致不同分子事件的發(fā)生，包括基因激活、失活、轉(zhuǎn)錄異常、擴(kuò)增等，繼而導(dǎo)致細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)、分化、增殖等功能的失常而引發(fā)腫瘤。第八十六頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日第六節(jié)腫瘤的遺傳易感性

-------------多基因遺傳的腫瘤一些惡性腫瘤的發(fā)生有一定的遺傳易感性，在此基礎(chǔ)上接受了外界環(huán)境因素的作用，即可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。種遺傳易感性既包括染色體水平改變，也有基因水平的改變。第八十七頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日一、染色體的脆性位點(diǎn)與腫瘤人類染色體上還有一些易發(fā)生斷裂的部位，稱為可遺傳的脆性部位（fragilesites）。其中一些與瘤細(xì)胞染色體異常的斷裂點(diǎn)一致或相鄰，另一些與已知癌基因的部位一致或相鄰。第八十八頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

如：葉酸敏感脆性部位(2q11、2q13、Xq27……)，腫瘤的關(guān)系：一些惡性腫瘤染色體畸變斷裂點(diǎn)與脆性位點(diǎn)一致，為染色體重排提供了條件。第八十九頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日二、染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤一些疾病由于DNA修復(fù)缺陷而致染色體不穩(wěn)定，易于發(fā)生斷裂或重排，稱染色體不穩(wěn)定綜合征，在此基礎(chǔ)上易患白血病或其它惡性腫瘤。第九十頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日第九十一頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日染色體不穩(wěn)定綜合征（Chromsomeunstablesyndrome）Bloom’s綜合征Fanconi貧血毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)著色性干皮病共同特征：AR，DNA修復(fù)系統(tǒng)異常，所以染色體DNA不穩(wěn)定，易于發(fā)生斷裂或重排，易患白血病或其他惡性腫瘤。第九十二頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日(一)Bloom綜合征AR遺傳病，東歐猶太人的后裔中多見。病因：患者染色體不穩(wěn)定，有免疫功能缺陷。表現(xiàn)：身材矮小，一歲時(shí)面部暴露于日光的部位出現(xiàn)蝴蝶狀紅斑，毛細(xì)血管擴(kuò)張所致。免疫力下降，常伴發(fā)白血病和其他惡性腫瘤?？蓯鹤?yōu)槔w維肉瘤、鱗癌和神經(jīng)纖維肉瘤。在患者外周血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)中，SCE高于正常人10倍，主要是DNA聚合酶，連接酶活性↓致病基因BLM位于15q26.1第九十三頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日AR，兒童骨髓疾病?；颊呷?xì)胞減少，又稱先天性全血細(xì)胞減少癥。白血病的發(fā)生率比一般人高20倍。常伴發(fā)侏儒，小眼球，心、腎畸形等，皮膚牛奶咖啡斑或色素沉著，白血病發(fā)病率比一般人高20倍，一些FA患者在粘膜與皮膚交界處（口唇，肛門和陰唇）可發(fā)生鱗狀上皮癌。病因：缺少核酸外切酶（exonuclease），非同源染色體之間常交聯(lián)、易位，其染色體自發(fā)斷裂率高。致病基因定位于20q13。(二)Fanconi貧血（FA）第九十四頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日范可尼貧血(Fanconianemia)第九十五頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日(三)毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)（AT)常染色體隱性遺傳病臨床表現(xiàn)：常在兒童期發(fā)病?；颊?歲起進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)。

4-6歲時(shí)，眼、面部、頸部，尤其是眼結(jié)膜可出現(xiàn)瘤樣毛細(xì)血管擴(kuò)張。動(dòng)眼N障礙，免疫↓，白血病↑，乳腺癌，染色體自發(fā)斷裂率增高。14q12為斷裂熱點(diǎn)，所以形成的淋巴細(xì)胞白血病常有14q+的易位。

第九十六頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日(四)著色性干皮病（XP)常染色體隱性遺傳病臨床表現(xiàn)：主要是皮膚對(duì)紫外線非常敏感，日光照射后可發(fā)生色素沉著，紅斑等病變，可惡變?yōu)榛准?xì)胞癌或鱗狀上皮癌，常在兒童期發(fā)生惡性腫瘤，并死于癌轉(zhuǎn)移。病因：缺少核酸酶，DNA的切除修復(fù)系統(tǒng)有缺陷，不能切除紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體，因而導(dǎo)致突變率增高。第九十七頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日著色性干皮病患兒臉部特征著色性干皮病的并發(fā)癥第九十八頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日三、腫瘤的遺傳易感性個(gè)體的腫瘤遺傳易感性是由特定的基因－染色體組合決定的。雖然對(duì)這些“易感基因（predisposinggenes）”及其如何發(fā)揮作用了解得還不很清楚，但有一些事例表明它們可能通過生化的、免疫的和細(xì)胞分裂的機(jī)制促進(jìn)腫瘤發(fā)生。第九十九頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日1．酶活性異常酶活性的改變可以影響致癌化合物在體內(nèi)的代謝和滅活酶的活性上升：芳烴羥化酶（arylhydrocarbonhydroxylase,AHH）↑它能在體內(nèi)活化許多致癌的多環(huán)芳烴，從而促進(jìn)癌的發(fā)生。這種酶的可誘導(dǎo)性在人群中呈多態(tài)性，并按常染色體顯性遺傳；第一百頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

吸煙是肺癌發(fā)生的重要誘因，但不是每個(gè)吸煙者都患肺癌。在人群中不同的人芳烴羥化酶活性不同，而該酶的活性與肺癌的遺傳易患性相關(guān)聯(lián)。調(diào)查顯示，酶呈低誘導(dǎo)活性、中等誘導(dǎo)活性和高誘導(dǎo)活性的個(gè)體分別占肺癌患者的4％、30％、66.6％，說明此酶活性越高，把煙草中的前致癌物活化為致癌物的可能性越大，肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也越高。第一百零一頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

酶的缺乏也可以導(dǎo)致對(duì)腫瘤的易感狀態(tài)，例如著色性干皮病患者易患皮膚癌，這是由于DNA修復(fù)酶的缺陷導(dǎo)致細(xì)胞惡性變。第一百零二頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日2．遺傳性免疫缺陷：免疫缺陷能使突變細(xì)胞得以逃脫免疫監(jiān)視（immuunesurveillance）而發(fā)展成為腫瘤。許多免疫缺陷患者都有易患腫瘤的傾向，例如無丙球蛋白血癥（Bruton型）患者易患白血病和淋巴系統(tǒng)腫瘤等。第一百零三頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日3．染色體病：先天愚型患者急性白血病的發(fā)病率比正常人群高15－18倍。這兩種疾病可能有共同的發(fā)病機(jī)制，即細(xì)胞分裂機(jī)制的紊亂。此外，Klinefelter綜合征患者易患男性乳腺癌；第一百零四頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日第七節(jié)腫瘤與癌基因

———腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因可分為兩大類：癌基因（oncogenes）,它們能促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。腫瘤抑制基因（tumor-suppresorgene）或抑癌基因，它們能調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化而抑制腫瘤的發(fā)生。第一百零五頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

這兩類基因的作用正好相反。它們的異常，或增強(qiáng)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，或去除正常的生長(zhǎng)抑制，結(jié)果都會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。一、癌基因癌基因：在致瘤病毒、人體和動(dòng)物腫瘤都發(fā)現(xiàn)了能導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核酸片段，稱之為癌基因。第一百零六頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

來自病毒的稱為病毒癌基因（v-onc）。來自細(xì)胞的稱為細(xì)胞癌基因（c-onc）或原癌基因（proto-oncogene），它們具有轉(zhuǎn)化的潛能，可被激活成為癌基因。后來發(fā)現(xiàn)從酵母菌到人類的正常細(xì)胞幾乎都有與之類似的片段。細(xì)胞癌基因c-oncogeng或原癌基因與v-oncogene同源序列——這種進(jìn)化上的高度保守性表明它們具有重要的生物學(xué)意義。第一百零七頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日序列上高度同源；c-onc有內(nèi)含子，v-onc無內(nèi)含子；v-onc有致癌能力，而c-onc無，但突變后可能致癌；C-SRCV-SRCRSVV-SRC與C-SRC的比較示意圖第一百零八頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

最早發(fā)現(xiàn)的病毒癌基因是雞Rous肉瘤病毒的v-src基因正常雞細(xì)胞的細(xì)胞癌基因（c-src）。許多癌基因都以最先見于的病毒來命名：如見于猴肉瘤病毒（Simiansarcoma）的稱為sis基因見于鳥類髓細(xì)胞增多癥病毒（Myelocytomatosis）的稱為myc基因等。

第一百零九頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

最早發(fā)現(xiàn)的人類癌基因是H-ras基因，它是通過用人膀胱癌細(xì)胞系提取的DNA片段轉(zhuǎn)染小鼠細(xì)胞，引起后者惡性轉(zhuǎn)化而證實(shí)。通過轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證明人體細(xì)胞中的癌基因H-ras。第一百一十頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

理解：細(xì)胞癌基因是細(xì)胞正常生長(zhǎng)、分化所必需的，是生長(zhǎng)發(fā)育過程中所不可缺少的。在發(fā)育過程中的一定時(shí)間、一定組織中定量的表達(dá)，產(chǎn)生生命活動(dòng)中所必需的蛋白質(zhì)，促進(jìn)某些生命過程的進(jìn)行，使生長(zhǎng)發(fā)育得以實(shí)現(xiàn)。在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過程完成后多處于關(guān)閉狀態(tài)，即不表達(dá)或低表達(dá)。一旦在錯(cuò)誤的時(shí)間，不恰當(dāng)?shù)攸c(diǎn)，不適量表達(dá)即可能導(dǎo)致細(xì)胞無限制的增長(zhǎng)而趨于惡性轉(zhuǎn)化。第一百一十一頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日原癌基因（proto-oncogene）正常細(xì)胞內(nèi)存在的、參與細(xì)胞生長(zhǎng)分化并具有使細(xì)胞癌變潛能的基因癌基因（oncogene）使細(xì)胞發(fā)生癌變、引起細(xì)胞無限增殖和惡性轉(zhuǎn)化的基因。在腫瘤細(xì)胞中原癌基因往往被激活，處于活躍表達(dá)的狀態(tài)第一百一十二頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日（一）癌基因的功能和分類依其編碼產(chǎn)物（分布于細(xì)胞的不同部位）功能分類：

1生長(zhǎng)因子：sis、PDGF2生長(zhǎng)因子受體：erbB1，EGFR3信號(hào)傳遞因子：src、Ras4核轉(zhuǎn)錄因子：Raf（細(xì)胞質(zhì)）

myc，fos，jun等。

5細(xì)胞周期素、CDK網(wǎng)絡(luò)成分和激酶抑制子

第一百一十三頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日按原癌基因的產(chǎn)物將其分為：以src為代表的酪氨酸激酶類以ras為代表的G蛋白類以myc為代表的核蛋白類以sis為代表的生長(zhǎng)因子類以reb為代表的生長(zhǎng)因子受體類等第一百一十四頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日癌基因在細(xì)胞內(nèi)的分布第一百一十五頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

原癌基因與細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖等基本功能有關(guān)。它們或編碼生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體和蛋白激酶而在生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞和細(xì)胞分裂中發(fā)揮作用；或者編碼DNA結(jié)合蛋白而參與基因的表達(dá)或復(fù)制的調(diào)控。第一百一十六頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

（二）癌基因的激活原癌基因在個(gè)體發(fā)育或細(xì)胞分裂的一定階段十分重要，但在成體或平時(shí)卻不表達(dá)或表達(dá)受到嚴(yán)格的控制，當(dāng)其發(fā)生突變或被異常激活時(shí)，產(chǎn)生的癌蛋白在性質(zhì)或數(shù)量上異于正常，就可能導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。第一百一十七頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日癌基因的激活機(jī)制：細(xì)胞中原癌基因可以通過一些機(jī)制被激活,導(dǎo)致基因表達(dá)或過表達(dá),從而使細(xì)胞癌變,一般分為4類:基因擴(kuò)增啟動(dòng)子插入激活點(diǎn)突變?nèi)旧w易位或重排第一百一十八頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞癌基因點(diǎn)突變易位擴(kuò)增啟動(dòng)子插入激活細(xì)胞分裂的正?？刂普Ｔ鲋痴ＩL(zhǎng)細(xì)胞分裂失控過度增殖腫瘤遺傳變化DNA第一百一十九頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日（1）突變激活：?jiǎn)蝹€(gè)堿基突變而改變了編碼蛋白質(zhì)的功能,原癌基因因點(diǎn)突變而成為癌基因使癌基因激活.

點(diǎn)突變可使原癌基因所編碼的蛋白質(zhì)改變，產(chǎn)生異常的基因產(chǎn)物也可由于點(diǎn)突變使基因擺脫正常的調(diào)控而過度表達(dá)。因此，突變激活又稱為激活的質(zhì)變模式（qualitativemodel）。K-rasN-ras，H-ras，12、13、61codon突變第一百二十頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日例如：膀胱癌，癌基因ras12位密碼子GGC→GTC，甘氨酸→纈氨酸，結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征?，F(xiàn)今已在膀胱癌、結(jié)腸癌等許多腫瘤發(fā)現(xiàn)了ras基因，編碼一種膜蛋白，稱為p21蛋白。第一百二十一頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日P21蛋白是廣泛的CDK抑制因子，它可與CDK、cyclin、PCNA形成穩(wěn)定的四元復(fù)合體，導(dǎo)致CDK活性被抑制，致使細(xì)胞不能從G1S。第一百二十二頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日（2）易位激活：染色體斷裂與重排導(dǎo)致細(xì)胞癌基因在染色體上的位置發(fā)生改變,易位到啟動(dòng)子或增強(qiáng)子附近而被激活,或與其他高表達(dá)基因形成融合基因.

例如慢性粒細(xì)胞白血病9；22易位，形成了一種結(jié)構(gòu)與功能異常的融合基因bcr-abl。它編碼的蛋白能促成細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。第一百二十三頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

（3）癌基因擴(kuò)增：原癌基因還可因某種原因自身擴(kuò)增而過度表達(dá)。細(xì)胞學(xué)：均質(zhì)染色區(qū)（HSR）—染色體某個(gè)節(jié)段、相對(duì)解旋、淺染區(qū),染色體增長(zhǎng)。雙微體（DM）—擴(kuò)增的DNA脫離染色體,分散為成雙的染色質(zhì)小體分子水平：基因拷貝倍增。神經(jīng)母細(xì)胞瘤N-myc第一百二十四頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日在腫瘤細(xì)胞尤其是胚胎神經(jīng)組織腫瘤細(xì)胞中有時(shí)見到的雙微體（doubleminutes）和染色體上的均染區(qū)（homogenouslystainingregion）就是原癌基因DNA片段擴(kuò)增的表現(xiàn)。例如，在腫瘤細(xì)胞中c-myc癌基因可擴(kuò)增數(shù)百到數(shù)千倍。第一百二十五頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日均質(zhì)染色區(qū)（HSR）和雙微（DM）第一百二十六頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日（4）染色體斷裂與重排形成融合基因染色體斷裂與重排導(dǎo)致細(xì)胞癌基因在染色體上的位置發(fā)生改變,易位到啟動(dòng)子或增強(qiáng)子附近而被激活,或與其他高表達(dá)基因形成融合基因.CMLt（9；22）9q+和22q-（Ph1）

BLt（8；14）8q-和14q+第一百二十七頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日第一百二十八頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日(5)啟動(dòng)子插入（promoterinsertion）

接種4－12個(gè)月

ALV雞（1日齡）B.C淋巴瘤（

ALV---鳥類白細(xì)胞組織增生病毒,含有LTR,具有啟動(dòng)子,一旦整合到細(xì)胞癌基因c-MYC旁可使之激活）第一百二十九頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

人類腫瘤的代表性癌基因及其分類

前癌基因作用

癌基因

活化機(jī)制

亞細(xì)胞定位

人類的腫瘤

生長(zhǎng)因子：

PDGF-β鏈

sis

過度表達(dá)

細(xì)胞外

星形細(xì)胞，骨肉瘤，乳腺癌等

FGF

hst-1

過度表達(dá)

細(xì)胞外

胃癌，膠質(zhì)母細(xì)胞癌

生長(zhǎng)因子受體：

（具蛋白質(zhì)激酶活性）

EGFR家族

erb-B1

過度表達(dá)

透膜

肺鱗癌，腦膜瘤，卵巢癌等

erb-B2

擴(kuò)

增

透膜

乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胃癌等

erbB-3

過度表達(dá)

透膜

乳腺癌

csf-1受體

fms

點(diǎn)突變

透膜

白血病

參與信息轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)：

結(jié)合GTP

H-ras

點(diǎn)突變

胞膜內(nèi)

甲狀腺癌，膀胱癌等

K-ras

點(diǎn)突變

胞膜內(nèi)

結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌等

N-ras

點(diǎn)突變

胞膜內(nèi)

白血病，甲狀腺癌

細(xì)胞核調(diào)節(jié)性蛋白質(zhì)：

轉(zhuǎn)錄活化物

c-myc

易

位

核

內(nèi)

Burkitt淋巴瘤

N-nyc

擴(kuò)

增

核

內(nèi)

神經(jīng)母細(xì)胞瘤，肺小細(xì)胞癌

L-myc

擴(kuò)

增

核

內(nèi)

肺小細(xì)胞癌

第一百三十頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日二、腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因又稱為抑癌基因或抗癌基因（anti-oncogenes）。它們的功能是抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)和促進(jìn)細(xì)胞的分化。第一百三十一頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤抑制基因概念的提出：正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞融合后的雜種細(xì)胞失去了腫瘤細(xì)胞表型。正常染色體可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞表型。癌基因和腫瘤抑制基因的突變都有可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。但癌基因?yàn)榧せ?；腫瘤抑制基因?yàn)槭Щ睢Ｄ[瘤細(xì)胞中腫瘤抑制基因的導(dǎo)入將抑制腫瘤，癌基因?qū)霟o此作用。第一百三十二頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日與原癌基因區(qū)別：原癌基因是顯性基因，一個(gè)等位基因突變即可顯示致癌效應(yīng)；腫瘤抑制基因的突變，則是隱性的。一個(gè)腫瘤抑制等位基因發(fā)生突變，不會(huì)發(fā)生致癌效應(yīng)。即只有當(dāng)其一對(duì)基因拷貝失活、喪失功能后，形成隱性狀態(tài)才失去抑制腫瘤發(fā)生的作用，故亦稱隱性癌基因。第一百三十三頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日TSG研究的途徑（發(fā)現(xiàn)TSG的方法和證據(jù)）細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)克隆第一個(gè)TSG--RB1雜合性丟失(Lossofheterozygosity,LOH罕見家族性癌綜合征研究第一百三十四頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)Harris（1971）應(yīng)用微細(xì)胞技術(shù)將含有一條正常Chr的微細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞融合，可抑制腫瘤，這為尋找TSG提供線索。第一百三十五頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日克隆第一個(gè)TSG–RB1細(xì)胞遺傳學(xué)證據(jù)：

1976年對(duì)多個(gè)RB患者Chr缺失鑒定，最后確定于13q14第一百三十六頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日RB1基因分子遺傳學(xué)證據(jù)1983年Cavanee用13q12-q14片段為探針，經(jīng)雜交實(shí)驗(yàn)確證存在此區(qū)域存在一個(gè)4.7kb的基因1986年Friend首先分離一cDNA克隆。

LeeWH又克隆了三個(gè)重疊的cDNA克隆，進(jìn)行RB基因測(cè)序。1988年SuHuangHJ用反轉(zhuǎn)錄酶為載體將

RB導(dǎo)入RB細(xì)胞系，基因表達(dá)并抑制腫瘤特征，證實(shí)RB1是一個(gè)TSG。RB1：200kb長(zhǎng)，27exonsmRNA4.7kb，編碼105kd蛋白，928個(gè)氨基酸,

是一與DNA結(jié)合的磷酸化蛋白質(zhì)，具有-GGAAGTA元件，受p53調(diào)節(jié)。

第一百三十七頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日RB基因—第一個(gè)被克隆的TSG第一百三十八頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日雜合性丟失（Lossofheterozygosity-LOH）腫瘤細(xì)胞染色體特定區(qū)域的雜合性等位基因中的一個(gè)丟失，這種現(xiàn)象稱雜合性丟失。在腫瘤抑癌基因中普遍存在?？梢杂媚軈^(qū)分兩等位基因的多態(tài)標(biāo)記來檢測(cè)雜合性丟失。DNA多態(tài)標(biāo)記的雜合性丟失可有助于確定與其緊密連鎖的抑癌基因的存在并精確定位.第一百三十九頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日第一百四十頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日罕見家族性癌綜合征研究家族性癌（familialcarcinoma)

一個(gè)家族中多個(gè)成員患同一類型的腫瘤。RB是一例。Li-FraumericSyndrome（LFS）

Malkin（1990）在5個(gè)LFS家系中發(fā)現(xiàn)患者體細(xì)胞中p53突變和LOH；分子水平分析：均有相同的248處T-C堿基替換，并證實(shí)均有二次突變（第一次生殖細(xì)胞突變，第二次體細(xì)胞突變）。這是發(fā)現(xiàn)鑒定TSG的重要線索和途徑。第一百四十一頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日

腫瘤（家族性）基因Chr腫瘤類型功能家族性腺瘤性息肉APC5q21結(jié)腸癌信號(hào)傳導(dǎo)VHL綜合征VHL3q25腎癌嗜老細(xì)胞瘤調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄Wilms瘤WT111q13兒童腎癌調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄家族性黑色素瘤CDKN2A9p21黑色素瘤胰腺癌細(xì)胞周期調(diào)節(jié)遺傳性非息肉結(jié)腸癌MSH22p16結(jié)腸癌DNA錯(cuò)配修復(fù)遺傳性非息肉結(jié)腸癌MLH13p21結(jié)腸癌DNA錯(cuò)配修復(fù)家族性乳腺癌BRCA117q21乳腺癌，卵巢癌？家族性乳腺癌BRCA213q12乳腺癌，卵巢癌？多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤MEN111q13甲狀旁腺和垂體癌？胰島細(xì)胞癌，類癌瘤多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤NF117q11.2神經(jīng)纖維瘤，催化Rnas失活肉瘤，膠質(zhì)瘤現(xiàn)已知約有30多種TSG（Nature，Vol409，F(xiàn)eb，2001）家族性癌綜合征和相關(guān)的腫瘤抑制基因第一百四十二頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日一些重要的TSGTSG染色體定位TSG染色體定位p5317p13.1RB13q14.1WT111p13p169q21P159q21NF117q1.2P216p21.1p2712p13BRCA117q12DCC8q21.2FAP5q21p731p36.33NM2317q21.3第一百四十三頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤抑制基因及其產(chǎn)物

家族性腺瘤息肉

5q21-22MCC

家族性腺瘤息肉

5q21APC結(jié)腸直癌未知參與細(xì)胞表面作用18q21DCC－神經(jīng)纖維病，Ⅰ型GTP酶活化蛋白17p11.2NF1肺癌，乳腺癌等Li-Frameni綜合征p53，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)17p13.1p53肺癌等

Willm瘤鋅脂蛋白，結(jié)合DNA11p13WT1小細(xì)胞肺癌等視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤p110細(xì)胞周期調(diào)節(jié)13q14Rb1散發(fā)型遺傳型基因異常引起腫瘤基因產(chǎn)物及其功能染色體定位腫瘤抑制基因第一百四十四頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日三、癌的發(fā)生與細(xì)胞周期的調(diào)控Rb1及其產(chǎn)物與細(xì)胞周期的調(diào)控P53及其產(chǎn)物與細(xì)胞周期的調(diào)控第1個(gè)發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因是Rb基因，位于13q14，通過視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的研究發(fā)現(xiàn)。最有名氣的腫瘤抑制基因是P53基因，與許多腫瘤的發(fā)生相關(guān)。第一百四十五頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日1、Rb基因

Rb基因名稱來自Retinoblastoma,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤.Rb基因位于13q14.1，全長(zhǎng)約200kb,有27個(gè)外顯子，編碼928個(gè)氨基酸的核蛋白(Rb蛋白)，分子量為110kD。

30%的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中可見包括Rb基因在內(nèi)的DNA缺失，甚至染色體片段的缺失。

Rb基因的缺失或功能喪失不僅見于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，而且還見于骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等腫瘤中。

第一百四十六頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日Rb蛋白功能是通過與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合而抑制細(xì)胞周期。多種病毒的產(chǎn)物能夠與Rb蛋白結(jié)合而釋放E2F因子。E2F也是轉(zhuǎn)錄因子，它具有促進(jìn)其他細(xì)胞分裂相關(guān)基因表達(dá)的作用。第一百四十七頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日TSG與細(xì)胞周期：G1SG2MRBE2FCyclin/cdkE2F磷酸化P16、P21、P27等Ｒb１及其產(chǎn)物在細(xì)胞周期的G1期發(fā)揮調(diào)控40%的癌癥發(fā)生Rb的突變或缺失，RB蛋白質(zhì)是細(xì)胞周期G1/S期的因子，起DNA復(fù)制阻斷的作用，它能與失活的轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合，防止DNA復(fù)制。Rb的突變使其蛋白質(zhì)失活，E2F被釋放，誘導(dǎo)DNA不斷復(fù)制，使細(xì)胞無休止地分裂。第一百四十八頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日2、P53基因P53編碼轉(zhuǎn)錄因子，多種類型腫瘤中都存在其突變和缺失而致腫瘤的發(fā)生，在約50％的腫瘤細(xì)胞中，可以檢測(cè)到P53發(fā)生了突變與RB1作用相似，亦為隱性純合性致癌第一百四十九頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日P53突變的致癌機(jī)理：P53的突變或缺失將使細(xì)胞受在到輻射損傷或致癌物刺激時(shí)無法阻斷細(xì)胞周期，細(xì)胞失去了對(duì)G1期的監(jiān)控功能，使細(xì)胞帶著受損傷的DNA繼續(xù)分裂（G1→S)，加速了基因組的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致一系列突變的積累，最終轉(zhuǎn)化成逃避監(jiān)控的惡性細(xì)胞。第一百五十頁(yè)，共一百八十七頁(yè)，2022年，8月28日P53基因定位于17p13.1，含11個(gè)外顯子，編碼53kD蛋白，393個(gè)氨基酸。

P53基因的變異與50%的腫瘤發(fā)生相關(guān)。

P53基因的4個(gè)功能區(qū)：(1)N-