口服降糖藥治療

關(guān)于口服降糖藥治療第一頁，共九十四頁，2022年，8月28日糖尿病控制生活方式(飲食+運(yùn)動(dòng))改進(jìn)為最基本治療合理選用口服降糖藥及胰島素盡可能防止、延緩慢性并發(fā)癥發(fā)生長期，良好控制血糖為治療的關(guān)鍵全面控制危險(xiǎn)因子：--高血壓、高血脂、肥胖等第二頁，共九十四頁，2022年，8月28日糖尿病治療：團(tuán)隊(duì)協(xié)作患者糖尿病教育人員營養(yǎng)師理療師/內(nèi)分泌科醫(yī)生心理醫(yī)生眼保健人員血管外科醫(yī)生內(nèi)科醫(yī)生藥師腎臟科醫(yī)生神經(jīng)科醫(yī)生第三頁，共九十四頁，2022年，8月28日ADA糖尿病患者血糖控制目標(biāo)（具體目標(biāo)應(yīng)當(dāng)個(gè)體化）生化指標(biāo)非糖尿病目標(biāo)空腹血糖(mg/dl)<11080-120寢時(shí)血糖(mg/dl)<120100-140HbA1c(%)<6<7第四頁，共九十四頁，2022年，8月28日各類口服降糖藥物的作用部位腸道肝臟肌肉糖酐酶抑制劑磺脲類、瑞格列奈胰腺胰島素分泌受損高血糖雙胍類胰島素增敏劑雙胍類胰島素增敏劑糖攝取減少血糖第五頁，共九十四頁，2022年，8月28日

口服降糖藥分類一、磺脲類第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲第二代：格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮第三代：格列美脲二、雙胍類：苯乙雙胍、二甲雙胍三、-糖酐酶抑制劑：阿卡波糖、伏格列波糖四、噻唑烷二酮類：曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮五、非磺脲促胰島素分泌藥物：瑞格列奈、奈格列奈六、胰高糖素樣多肽（GLP）、

DPP-Ⅳ抑制劑第六頁，共九十四頁，2022年，8月28日口服降糖藥適應(yīng)癥用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不佳者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療

酮癥酸中毒

高滲性非酮癥酸中毒

合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)

妊娠

使用口服降糖藥，血糖控制不滿意第七頁，共九十四頁，2022年，8月28日磺脲類口服降糖藥第八頁，共九十四頁，2022年，8月28日生理狀態(tài)下葡萄糖刺激

胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流第九頁，共九十四頁，2022年，8月28日依賴鈣離子的鉀通道胰島素細(xì)胞核葡萄糖代謝ATP細(xì)胞膜電位蛋白質(zhì)合成Ca2+胰島素電壓依賴的鈣通道ATP敏感的鉀通道氫離子通道鈉離子通道磺脲類藥物作用機(jī)制磺脲類藥物Glut-2第十頁，共九十四頁，2022年，8月28日磺酰脲類分類第一代磺酰脲類

甲磺丁脲(Tolbutamide,D860)

氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺酰脲類

格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖) 格列齊特(Gliclazide,達(dá)美康、優(yōu)達(dá)靈) 格列吡嗪(Glipizide,美吡噠、瑞易寧) 格列喹酮(Gliquidone,糖適平) 格列波脲(Glibornuride,克糖利)

第三代磺酰脲類格列美脲(Glimepiride,亞莫利)

第十一頁，共九十四頁，2022年，8月28日磺脲類藥物受體分類那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2第十二頁，共九十四頁，2022年，8月28日

磺酰脲類降糖藥治療效果大多數(shù)2型糖尿病患者開始應(yīng)用時(shí)有效空腹及餐后血糖可降低HbA1c可下降1－2％隨著療程延長，效果漸差：磺脲類繼發(fā)性失效(效差)每年約10％患者失效(效差)；5年后，約半數(shù)患者還能保持滿意血糖控制

UKPDS：第1年，血糖明顯下降，血胰島素明顯升高，以后血糖逐年上升，胰島素逐年下降，至第6年兩者恢復(fù)至用SU治療前的水平第十三頁，共九十四頁，2022年，8月28日臨床應(yīng)用已經(jīng)過近半個(gè)世紀(jì)的考驗(yàn)，目前仍為應(yīng)用最多的治療2型糖尿病藥物SU主要作用為促進(jìn)?細(xì)胞分泌胰島素，此外尚可增加胰島素敏感性降血糖作用(空腹、餐后)及降HbA1c作用顯著，原發(fā)無效者甚少

磺脲類口服降糖藥評價(jià)第十四頁，共九十四頁，2022年，8月28日副作用、不良反應(yīng)的發(fā)生率不高二代中格列吡嗪、格列齊特達(dá)美康的副反應(yīng)已明顯減少體重增加、對血脂不利影響不同SU有區(qū)別格列苯脲劑量恰當(dāng)(老年、體弱者小量)，嚴(yán)重低血糖發(fā)生率可減少2型糖尿病中應(yīng)用范圍廣，整個(gè)病程可應(yīng)用疾病早期、肥胖、血漿胰島素特別高者，宜用曾用于IGT干預(yù)處理，但效果不佳，已不用。二甲雙胍，如繼發(fā)效差，可合用磺脲類第十五頁，共九十四頁，2022年，8月28日SU刺激胰島素分泌的利弊早期2型糖尿病人血漿胰島素水平相對不足使用SU適當(dāng)提高胰島素分泌，使血糖下降，改善胰島素抵抗，對患者有利新劑型控釋格列吡嗪及格列美脲在保持良好降糖作用下，刺激胰島素分泌作用較輕。第十六頁，共九十四頁，2022年，8月28日SU對并發(fā)癥影響按UKPDS，單用SU，繼而有必要時(shí)聯(lián)合用藥，以嚴(yán)格控制血糖，使HbA1c較對比組下降0.9%，各種慢性并發(fā)癥的總和明顯下降。SU的其它作用格列齊特（達(dá)美康），抗血小板凝聚，抗氧化應(yīng)激作用。第十七頁，共九十四頁，2022年，8月28日SU長期應(yīng)用的效果單獨(dú)用藥：按UKPDS(氯磺丙脲、格列苯脲)第一年效果最顯著(血糖下降、胰島素水平增高)，以后逐年減弱，平均于第6年回復(fù)到治療前水平聯(lián)合用藥：*合用二甲雙胍可使血糖及HbA1c進(jìn)一步下降*合用羅格列酮、阿卡波糖可進(jìn)一步降低血糖第十八頁，共九十四頁，2022年，8月28日磺酰脲類繼發(fā)性失效的原因(1)

糖尿病治療上的原因病人未遵醫(yī)囑按時(shí)按量服藥

飲食控制放松，進(jìn)食量增多

體育鍛煉減少磺脲藥劑量不足第十九頁，共九十四頁，2022年，8月28日磺酰脲類繼發(fā)性失效的原因(2)病人出現(xiàn)如下夾雜情況：同時(shí)發(fā)生其他疾病發(fā)生了某種應(yīng)激狀態(tài)(精神刺激、焦慮)病人使用了可加重糖尿病的藥物：

抑制胰島素分泌或效應(yīng)的藥物：糖皮質(zhì)激素、雌激素、 噻唑類利尿劑、襻利尿劑、β－阻滯劑；加速SU代謝的藥物：巴比妥類、利福平第二十頁，共九十四頁，2022年，8月28日磺酰脲類繼發(fā)性失效的原因(3)高血糖的毒性作用：胰島素分泌障礙，胰島素敏感性降低；糖尿病本身的發(fā)展：β細(xì)胞分泌胰島素缺陷加重，胰島素抵抗加重。第二十一頁，共九十四頁，2022年，8月28日磺酰脲類安全性及副作用的處理磺酰脲類主要副作用為低血糖有關(guān)誘發(fā)因素如下：進(jìn)餐延遲體力活動(dòng)加劇，尤其二者兼有藥物劑量過大，尤其長效制劑，如優(yōu)降糖低血糖一般不嚴(yán)重，進(jìn)食大多可緩解年老體弱，長效制劑用量偏大(對成年人的一般劑量對老年人即可過量)可發(fā)生嚴(yán)重低血糖，甚至死亡。第二十二頁，共九十四頁，2022年，8月28日磺酰脲類安全性及副作用的處理仔細(xì)了解、檢查有無下列情況存在：病人未遵醫(yī)囑，SU用量不夠病人出現(xiàn)夾雜情況對上述情況加以糾正、處理如有明顯高血糖，可考慮用胰島素強(qiáng)化治療數(shù)月以后再用磺脲類有可能奏效如系糖尿病病情發(fā)展所致加用二甲雙胍或阿卡波糖合用SU、二甲雙胍、阿卡波糖合用睡前注射小劑量中效胰島素NPH改用每日注射2次預(yù)混胰島素(30/70)第二十三頁，共九十四頁，2022年，8月28日磺酰脲類安全性及副作用的處理某些藥物可增加低血糖的發(fā)生：促使與白蛋白結(jié)合的SU分離出來：阿斯匹林、降血脂藥貝特類抑制SU由尿中排泄治痛風(fēng)的丙磺舒、別嘌呤醇延緩SU的代謝：酒精、H2阻滯劑、抗凝藥本身具致低血糖作用：酒精、阿斯匹靈腎上腺β阻滯劑掩蓋低血糖的警覺癥狀并干擾低血糖時(shí)，機(jī)體的升血糖反應(yīng)第二十四頁，共九十四頁，2022年，8月28日格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖)為第二代磺脲中第一個(gè)品種；全球及我國廣泛應(yīng)用、價(jià)廉；吸收較慢。半衰期較長，屬長效SU；降血糖作用明顯，尤其降空腹血糖效果較佳；從小劑量開始，每日一次，按需緩慢調(diào)整； 每日以15mg為限，分早晚二次服；對年老、體弱者應(yīng)減量，以免發(fā)生嚴(yán)重低血糖；可有胃腸道反應(yīng)；國內(nèi)生產(chǎn)的消渴丸，每10粒中含格列本脲2.5mg及中藥

第二十五頁，共九十四頁，2022年，8月28日格列齊特(Gliclazide,達(dá)美康)為中效磺脲類；歐洲廣泛使用，我國亦應(yīng)用多年；可促進(jìn)第一時(shí)相胰島素分泌；降糖作用較溫和，較少引起嚴(yán)重低血糖；一般早晚餐前各服一次；在SU中，降低血小板聚集作用較明顯；有報(bào)道可延緩視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。第二十六頁，共九十四頁，2022年，8月28日格列吡嗪(Glipizide,美吡噠、優(yōu)達(dá)靈)短效吸收迅速、完全；為SU中速效、短效制劑；降血糖作用較明顯，較少引起嚴(yán)重低血糖；可促進(jìn)餐后胰島素的快速釋放；常用量每日5－20mg，分早晚餐前二次服用。

第二十七頁，共九十四頁，2022年，8月28日釋放前半透膜活性藥物層活性藥物釋放聚合物推動(dòng)層吸水膨脹的推動(dòng)層釋放時(shí)胃腸道治療系統(tǒng)(GITS)

第二十八頁，共九十四頁，2022年，8月28日

格列吡嗪控釋片(GlipizideXL,瑞易寧)為按特殊的胃腸道系統(tǒng)(GITS)設(shè)計(jì)的控釋制劑；日服一次，可使全天血藥濃度維持在一個(gè)較穩(wěn)定的水平；不必餐前半小時(shí)服藥，每天早餐時(shí)服一次即可；每餐后可有血胰島素峰值出現(xiàn)；可增加胰島素的敏感性；對空腹血糖的控制較速釋格列吡嗪為優(yōu)。 第二十九頁，共九十四頁，2022年，8月28日

迅速吸收而近于完全地吸收；口服后2－3小時(shí)出現(xiàn)血藥峰值；屬短效磺脲類；主要在肝臟代謝,約95%由膽汁排出；少量(約5％)由腎臟排泄；對腎功能較差者可應(yīng)用；常用量每日30－90mg，分2－3次服用。格列喹酮(Gliquidone,糖適平)第三十頁，共九十四頁，2022年，8月28日

第三代代磺酰脲類（Glimepiride,亞莫利）與優(yōu)降糖相比，降血糖作用快且持久，促胰島素釋放的作用更快血漿半衰期9小時(shí)，每日用藥一次即可臨床用于2型糖尿病，每日1mg;4mg;8mg,FBG,PBG,HbA1C皆明顯改善僅有輕度低血糖反應(yīng)第三十一頁，共九十四頁，2022年，8月28日雙胍類藥物第三十二頁，共九十四頁，2022年，8月28日二甲雙胍：作用機(jī)理胰島素受體血漿膜谷氨酸IRS轉(zhuǎn)錄因子脂肪合成肝糖合成第三十三頁，共九十四頁，2022年，8月28日

二甲雙胍降血糖作用機(jī)理

(Metformin降糖片、美迪康、迪化糖錠，格華止)增強(qiáng)機(jī)體對胰島素的敏感性；加強(qiáng)外周組織(肌)對葡萄糖的攝??；抑制肝內(nèi)糖異生，減少肝葡萄糖輸出；減少腸道葡萄糖吸收；不刺激胰島素分泌；增加纖溶作用，抑制纖溶激活物抑制物（PAI）；單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖。第三十四頁，共九十四頁，2022年，8月28日雙胍類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)攝取6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收達(dá)峰時(shí)間為1－2小時(shí)半衰期為4－8小時(shí)從腎臟中清除第三十五頁，共九十四頁，2022年，8月28日

雙胍類(Biguanides) 苯乙雙胍(降糖靈) 我國以往采用，目前已較少應(yīng)用 應(yīng)用不慎，可引起乳酸性酸中毒；二甲雙胍 為目前國際、國內(nèi)主要應(yīng)用的雙胍類 引起乳酸性酸中毒的機(jī)會(huì)較少，但仍

應(yīng)警惕。第三十六頁，共九十四頁，2022年，8月28日胰島素抵抗—高胰島素血癥對心血管的不良影響誘導(dǎo)動(dòng)脈壁細(xì)胞的生長和增殖平滑肌細(xì)胞中膽固醇合成增多，興奮LDL受體活力腎小管鈉重吸收增多，交感神經(jīng)活力增強(qiáng)，有利于高血壓的發(fā)生肝產(chǎn)生極低密度脂蛋白，高脂蛋白血脂清除減弱，甘油三酯升高，HDL膽固醇降低纖溶作用減弱第三十七頁，共九十四頁，2022年，8月28日

二甲雙胍對血管保護(hù)作用抗動(dòng)脈粥樣硬化作用纖溶活性增強(qiáng)對血小板凝集劑的敏感性降低增加動(dòng)脈血流量，減輕動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞可能有輕微降血壓作用減輕胰島素抵抗對心血管不良影響第三十八頁，共九十四頁，2022年，8月28日二甲雙胍適應(yīng)癥 2型糖尿病 肥胖、血胰島素偏高者尤為相宜；磺脲類繼發(fā)性效差的2型糖尿病改用或加用此藥；1型糖尿病，用胰島素治療血糖甚不穩(wěn)定， 輔用二甲雙胍，可能有助于穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量。第三十九頁，共九十四頁，2022年，8月28日二甲雙胍治療效果 減輕空腹及餐后高血糖；降低HbA1c(1－2％)；與磺脲類效果相近；降低極低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯；稍降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇、升高

HDL膽固醇；不增加體重，可伴體重輕度降低，可能與其輕微降低食欲作用有關(guān)。第四十頁，共九十四頁，2022年，8月28日二甲雙胍副作用 最常見的為消化道反應(yīng) 腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食；最重要的為乳酸性酸中毒 腎功能減退、老年人等情況應(yīng)加警惕。第四十一頁，共九十四頁，2022年，8月28日二甲雙胍用藥方法開始時(shí)用小劑量，每次250mg

日服2－3次，餐中服 告知病人有可能出現(xiàn)消化道反應(yīng)， 經(jīng)一段時(shí)間有可能減輕、消失；按需逐漸調(diào)整劑量，每日以2000mg為度；老年人減量。第四十二頁，共九十四頁，2022年，8月28日二甲雙胍禁忌癥對此藥呈過敏反應(yīng)；腎功能減退，血清肌酐>1.4mg/dl；急性、慢性酸中毒；心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒傾向；妊娠。第四十三頁，共九十四頁，2022年，8月28日雙胍類藥物治療的缺點(diǎn)可造成乳酸酸中毒，腎功能損害時(shí)禁用老人慎用，有增加乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)常伴隨消化道副作用需分次與食物同服，這可能影響患者的依從性與多種藥物有相互作用治療一年后有44%的患者中斷治療第四十四頁，共九十四頁，2022年，8月28日－糖酐酶抑制劑第四十五頁，共九十四頁，2022年，8月28日－糖酐酶抑制劑的作用機(jī)理伏格列波糖葡萄糖淀粉酶寡糖或雙糖多糖阿卡波糖單糖雙糖酶－－－－－第四十六頁，共九十四頁，2022年，8月28日α葡萄糖苷酶(α－glucosidase)抑制劑

阿卡波糖(Acarbose)作用機(jī)理抑制α葡萄糖苷酶，此酶將小分子復(fù)合糖分 解為單糖，主要為葡萄糖后，方能吸收；延緩腸道碳水化合物的吸收 降低餐后高血糖；減輕餐后高血糖對β細(xì)胞的刺激作用；增加胰島素敏感性。第四十七頁，共九十四頁，2022年，8月28日－糖酐酶抑制劑的作用機(jī)理餐后血糖糖酐酶抑制劑磺酰脲類二甲雙胍肝糖產(chǎn)生外周組織的利用腸道對葡萄糖吸收胰島素分泌MooradianAD,ThurmanJe.Drugs.1999;57(1):19-29第四十八頁，共九十四頁，2022年，8月28日阿卡波糖抑制糖的分解延緩糖的吸收競爭性抑制－糖苷酶減緩葡萄糖吸收入血阿卡波糖寡糖小腸細(xì)胞餐后血糖峰值降低第四十九頁，共九十四頁，2022年，8月28日阿卡波糖:延緩碳水化合物的吸收3210消化/吸收十二指腸空腸回腸加用阿卡波糖未用阿卡波糖~30cm~120cm~130cmClisoldS.Drugs1988;35:214-243RuppinHetal.Gastroenterology1988;95:93-99第五十頁，共九十四頁，2022年，8月28日阿卡波糖適應(yīng)癥用于2型糖尿病治療；可單獨(dú)應(yīng)用；也可與磺脲類或二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，改善上二類藥物的效果(UKPDS證明)；對用胰島素治療的1型糖尿病血糖不穩(wěn)定者，可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者應(yīng)減量，并注意低血糖的發(fā)生；第五十一頁，共九十四頁，2022年，8月28日

阿卡波糖禁忌癥對此藥呈過敏反應(yīng)；腸道疾?。貉装Y、潰瘍、消化不良、疝等；腎功能減退，血清肌酐>2.0mg/dl；肝硬化；糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術(shù) 酮癥酸中毒；妊娠、哺乳；合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱 α葡萄糖苷酶抑制的效果。第五十二頁，共九十四頁，2022年，8月28日阿卡波糖治療效果可顯著降低餐后高血糖；空腹血糖亦可有輕度降低；HbA1c降低約1％，與磺脲類合用HbA1c可降低約2％；不增高血清胰島素，反而使其稍降低；不增加體重，少數(shù)病人體重可下降；單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖；與其他降糖藥或胰島素合用有可能引起低血糖，如發(fā)生應(yīng)采用葡萄糖治療，其他糖類無效。第五十三頁，共九十四頁，2022年，8月28日阿卡波糖用藥方法原則：開始量小，緩慢增加；在就餐時(shí)，先服藥隨即進(jìn)餐，過早或過遲 服藥降低效果；開始時(shí)每日2－3次，每次25mg以后逐步緩慢加量，最多增至每日100mgTid；老年人用量酌減。第五十四頁，共九十四頁，2022年，8月28日阿卡波糖副作用主要副作用為消化道反應(yīng)，由于治療初期 碳水化合物在小腸內(nèi)未完全吸收，到達(dá)結(jié)腸時(shí)，在細(xì)菌作用下發(fā)酵所致腹脹，排氣增加、腹痛、腹瀉；經(jīng)數(shù)周后，小腸中、下段α－葡萄糖苷酶被誘導(dǎo)出來，碳水化合物在整個(gè)小腸內(nèi)逐漸吸收，不到達(dá)結(jié)腸，消化道反應(yīng)即減輕、消失。第五十五頁，共九十四頁，2022年，8月28日糖酐酶抑制劑治療的缺點(diǎn)常有消化道副反應(yīng)與多種藥物有相互作用可能加重磺脲類的低血糖作用每天三次與食物同服，可能影響依從性治療一年后有本質(zhì)區(qū)別51%的患者中斷治療第五十六頁，共九十四頁，2022年，8月28日非磺脲類促胰島素分泌劑第五十七頁，共九十四頁，2022年，8月28日控制餐后高血糖的重要性diabetesinterventionstudy(DIS)餐后高血糖是引起心肌梗塞發(fā)生的危險(xiǎn)因素餐后高血糖使心血管并發(fā)癥死亡率升高空腹血糖水平與心肌梗塞發(fā)病率及死亡率無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異第五十八頁，共九十四頁，2022年，8月28日控制餐后高血糖的重要性

UKPDS證實(shí)：長期有效控制餐后高血糖，能顯著減低糖尿病并發(fā)癥，特別是心血管疾病的危險(xiǎn)性專家指出：流行病學(xué)及機(jī)理學(xué)研究表明，餐后代謝紊亂將導(dǎo)致心血管病變的發(fā)生，糾正餐后代謝紊亂，將是預(yù)防及治療糖尿病引起心血管病變策略的重要部分第五十九頁，共九十四頁，2022年，8月28日治療的需求通常2型糖尿病患者多有腎臟功能不全、心血管病變及肝臟問題，并且這些患者有忘記進(jìn)餐或者需要加餐的可能。因?yàn)檫@些原因，所以在治療時(shí)需要選用一種作用持續(xù)時(shí)間較短的藥物，這種藥物引起低血糖的危險(xiǎn)性較低。第六十頁，共九十四頁，2022年，8月28日非磺酰脲類促胰島素分泌劑：

瑞格列奈（Repaglinide)化學(xué)結(jié)構(gòu)：非磺酰脲類，為苯甲酸衍生物促進(jìn)細(xì)胞分泌胰島素的作用機(jī)理基本同磺脲類與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用可取得良好降糖效果，明顯優(yōu)于二藥合用單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，低血糖發(fā)生較少，且多輕微，與二甲雙胍合用時(shí)則需注意避免較重低血糖此藥主要由肝臟CYP3A4酶系代謝為非活性物，肝損害者血漿藥物濃度升高第六十一頁，共九十四頁，2022年，8月28日藥代動(dòng)力學(xué)2520151050100200300400服藥后時(shí)間（分鐘）藥物濃度(mg/L)第六十二頁，共九十四頁，2022年，8月28日瑞格列奈（諾和龍）模擬生理性胰島素分泌示意圖DiabetesCare23:518-523,2000第六十三頁，共九十四頁，2022年，8月28日非磺酰脲類促胰島素分泌劑：

瑞格列奈（Repaglinide)瑞格列奈與SU有以下區(qū)別與鉀離子通道上分子量為36kDa蛋白亞基特異性結(jié)合不象SU類，如格列本脲與140kDa的SU受體結(jié)合促胰島素分泌作用較SU迅速，在就餐時(shí)服用即可，不必在餐前半小時(shí)服單獨(dú)應(yīng)用于2型糖尿病，可使空腹及餐后血糖下降，HbA1c下降第六十四頁，共九十四頁，2022年，8月28日非磺酰脲類促胰島素分泌劑：

瑞格列奈（Repaglinide)CYP3A4抑制劑，如酮康唑、紅霉素等可升高此藥血漿濃度；CYP誘導(dǎo)劑，如利福平、苯妥英鈉可降低此藥血漿濃度此藥特點(diǎn)為能快速使胰島素釋放，有利于控制餐后高血糖，便于病人就餐時(shí)服用能否減輕對B細(xì)胞的刺激，從而減慢繼發(fā)性失效的發(fā)生，尚有待于長期觀察作出評價(jià)第六十五頁，共九十四頁，2022年，8月28日瑞格列奈降低餐后高血糖的效用降低餐后血糖5.7mmol/L降低空腹血糖4.1mmol/L降低HbA1c1.8%第六十六頁，共九十四頁，2022年，8月28日瑞格列奈與其他降糖藥物對HbA1c影響的比較縱坐標(biāo)為：HbA1c(%)減少的值二甲雙胍瑞格列奈格列比嗪曲格列酮糖酐酶抑制劑0-0.5-1-1.5-2-2.5第六十七頁，共九十四頁，2022年，8月28日瑞格列奈臨床安全性及耐受性92％經(jīng)糞膽途徑排出，無腎毒性作用無肝毒性胃腸道反應(yīng)罕見不加速細(xì)胞功能衰竭很少出現(xiàn)餐后低血糖反應(yīng)第六十八頁，共九十四頁，2022年，8月28日諾和龍用藥指南*新診斷的2型糖尿病人葡萄糖苷酶抑制劑使用者諾和龍

0.5mg/餐前磺脲類藥物使用者停用磺脲類藥物

諾和龍

1mg/餐前*在使用以上諾和龍劑量，血糖控制不滿意時(shí)，可加大諾和龍用量，最大可至4mg/餐時(shí)或16mg/日第六十九頁，共九十四頁，2022年，8月28日諾和龍用藥指南*新診斷的2型糖尿病人葡萄糖苷酶抑制劑使用者諾和龍

0.5mg/餐前磺脲類藥物使用者停用磺脲類藥物

諾和龍

1mg/餐前*在使用以上諾和龍劑量，血糖控制不滿意時(shí)，可加大諾和龍用量，最大可至4mg/餐時(shí)或16mg/日第七十頁，共九十四頁，2022年，8月28日瑞格列奈治療的缺點(diǎn)可引致低血糖，應(yīng)餐前服用以減少此作用與多種藥物有相互作用依從性受到多次服用的影響第七十一頁，共九十四頁，2022年，8月28日非磺酰脲類促胰島素分泌劑：

納格列奈（Nateglinide)化學(xué)結(jié)構(gòu)：非磺酰脲類，為苯丙安酸衍生物作用方式基本同于磺脲類，促使KATP通道關(guān)閉，膜去極化，鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，胰島素顆粒移動(dòng)，胰島素分泌；但與KATP通道結(jié)合、離解的速度皆快、刺激胰島素分泌的作用快速而短暫KATP通道的組織選擇性較SU好，對血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞KATP通道的結(jié)合較少具快速降低餐后高血糖的作用，單獨(dú)應(yīng)用低血糖較少第七十二頁，共九十四頁，2022年，8月28日唐力

–源自天然氨基酸的胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑

格列本脲氯茴苯酸瑞格列奈HNOSOOOOOOHOOHOOHOOH2NO那格列奈HOOD-苯丙氨酸HNHNHNHNHN甲磺丁脲SOOHNHN格列吡嗪格列美脲OOOOSOOOSOONNHNHNHNHNHNHNOCLNO氯茴苯酸基團(tuán)磺脲基團(tuán)氯茴苯酸基團(tuán)磺脲基團(tuán)唐力第七十三頁，共九十四頁，2022年，8月28日基線=–1周胰島素AUC從基線的變化(0–12小時(shí))p<0.05格列本脲及那格列奈與安慰劑比較p<0.05格列本脲和那格列奈比較300250200150100500–50胰島素(pmol/L)時(shí)間(小時(shí))0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12那格列奈120mg(n=51)格列本脲10mg(n=50)HollanderPAetal.Diabetes2000;49(Suppl1):449-P(StudyB355)雙盲，安慰劑對照，平行分組，152名2型糖尿病患者，共治療8周安慰劑(n=51)唐力調(diào)節(jié)胰島素分泌模式的作用第七十四頁，共九十四頁，2022年，8月28日平均BMI:27.8UchinoH,etal；EndocrJ：47:639-41,2000血糖水平胰島素水平那格列奈組安慰劑組015306090120150180(min)0100200300(mg/dL)BS****(n=10)(μU/mL)0306090120150180(min)0406080IRI2015****(n=10)那格列奈對肥胖2型糖尿病患者的作用那格列奈有效控制肥胖2型糖尿病患者的血糖，但并不增加胰島素的分泌總量第七十五頁，共九十四頁，2022年，8月28日藥代動(dòng)力學(xué):快速吸收、快速清除

KararaAH,etal.JClinPharm1999;39:172–9;WeaverML,etal.DrugMetabDispos2001;29:415–21;KeilsonL,etal.JClinEndocrinolMetab2000;85(3):1081–6;

ChoudhuryS,etal.JClinPharmacol2000;40(6):634–40餐前1分鐘服藥8

0 24血藥濃度

(mg/ml)時(shí)間(服藥后小時(shí))6420第七十六頁，共九十四頁，2022年，8月28日文獻(xiàn)提示：

唐力治療肥胖的2型糖尿病患者時(shí)并不增加胰島素的分泌總量，而是通過恢復(fù)正常胰島素分泌模式降低血糖

因此嚴(yán)格的藥代動(dòng)力學(xué)角度區(qū)分：唐力不是胰島素促泌劑而是胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑

第七十七頁，共九十四頁，2022年，8月28日注：確診低血糖的患者約占2％。

8.58.07.57.06.56.0(n=58)基線值11周HbA1c(%)[P=0.001](US01)8.2%7.1%唐力可有效降低未經(jīng)治療的

輕中度高血糖患者的HbA1c第七十八頁，共九十四頁，2022年，8月28日唐力與二甲雙胍長期降低HbA1c的療效相當(dāng)

HbA1c從基線的平均變化

(%)816243652唐力120mgac二甲雙胍500mgtid(周)0–0.2–0.4–0.6–0.8–1.0–1.2–1.4–1.6–1.8–2.0n=completers;p<0.0001vsplacebo(weeks8–52)FoleyJetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):I–VI,A215第七十九頁，共九十四頁，2022年，8月28日安慰劑(n=172)唐力120mga.c.(n=179)二甲雙胍500mgt.i.d.(n=178)唐力120mga.c.+二甲雙胍500mgt.i.d.(n=172)

唐力和二甲雙胍合用24周HbA1c下降2.3%

MeanchangeinHbA1c

(%)–2.3*–1.3*–1.2*+0.20.50–0.5–1.0–1.5–2.0–2.5*p<0.0001vsplaceboHortonESetal.DiabetesCare2000;23:1660–5

a.c.:beforemealst.i.d.:3xdaily2.5第八十頁，共九十四頁，2022年，8月28日唐力低血糖發(fā)生率低(薈萃分析)

*plasmaglucoselevel3.3mmol/lwithsymptomsPatients2,20429376943673792237104Events855384322920Pooledanalysisof13double-blind,placebo-oractive-controlledstudiesITTpopulationonnateglinide120mg,metformin1.5g,glibenclamide10mgorplaceboDelPratoSetal.DiabetesCare2003;26(7)2075-2080第八十一頁，共九十四頁，2022年，8月28日噻唑烷二酮（羅格列酮與吡格列酮）第八十二頁，共九十四頁，2022年，8月28日作用機(jī)制降低胰島素抵抗和改善細(xì)胞功能以控制血糖高度選擇性的過氧化物增殖活化受體（PPAR）的激動(dòng)劑活化的PPAR激活促進(jìn)參與增強(qiáng)對胰島素反應(yīng)蛋白質(zhì)合成，如：GLUT-4等增加葡萄糖的攝取與利用，減少肝糖分解動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明羅格列酮在降血糖的同時(shí)減輕高胰島素血癥，降低游離脂肪酸水平，并保護(hù)胰腺細(xì)胞功能。第八十三頁，共九十四頁，2022年，8月28日作用機(jī)制圖RXRAGGTCA×AGGTCAPPRE（DR-1）GLUT-4、脂蛋白脂酶、PEPCK、aP2等的基因編碼PPAR視黃醛羅格列酮PPAR的活化能夠調(diào)節(jié)特殊