工藝確認(rèn)-工藝驗證

關(guān)鍵工藝參數(shù)：此工藝參數(shù)發(fā)生改變后可影響某項關(guān)鍵質(zhì)量屬性（ICHQ8）。關(guān)鍵工藝參數(shù)在一個較窄的可變范圍內(nèi)進(jìn)行維護(hù)。非關(guān)鍵工藝參數(shù)：工藝參數(shù)在較大范圍內(nèi)變動不影響產(chǎn)品質(zhì)量。基于對工藝性能的影響可將非關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)一步評估為：重要工藝參數(shù)：在規(guī)定的范圍外運行，對工藝性能或一致性具有影響。非重要工藝參數(shù)：在一個寬泛的范圍內(nèi)，對工藝性能或一致性影響很小。圖3提供了參數(shù)評估的決策樹：工藝輸出血工藝性能雇住或產(chǎn)品質(zhì)皋融Yes關(guān)鍵工藝彗數(shù)如卩）潛在隸響關(guān)鍵質(zhì)重屬性眺瞪評唉工藝性龍丸險攤險評怙性丸險圖3參數(shù)評估決策樹潛在關(guān)鍵工乙裁數(shù)'菲關(guān)鍵圖3提供了參數(shù)評估的決策樹：工藝輸出血工藝性能雇住或產(chǎn)品質(zhì)皋融Yes關(guān)鍵工藝彗數(shù)如卩）潛在隸響關(guān)鍵質(zhì)重屬性眺瞪評唉工藝性龍丸險攤險評怙性丸險圖3參數(shù)評估決策樹潛在關(guān)鍵工乙裁數(shù)'菲關(guān)鍵工藝裁數(shù)1r產(chǎn)品質(zhì)重斃響潛在筆響匚3藝控制嗪賂與彫響關(guān)鍵質(zhì)堂曲:工莒控制策略W黑響工莒性能A工藝特征工藝特征是一系列的研究文件記錄，在這些研究中將操作參數(shù)進(jìn)行有目的地改變,以確定其對產(chǎn)品質(zhì)量屬性與工藝性能的影響。此方法運用風(fēng)險評估的知識與信息來確定一套工藝特征研究，以檢驗工藝參數(shù)的擬定范圍及相互作用，其結(jié)果信息用于定義工藝性能確認(rèn)的范圍與可接受標(biāo)準(zhǔn)，以及設(shè)置最后的參數(shù)范圍。工藝特征通常要經(jīng)過實驗室小試模型、中試模型的研究。對于這些小規(guī)模的研究，應(yīng)比較原料、成分屬性、設(shè)備和工藝參數(shù)，并可表明商業(yè)化生產(chǎn)的工藝預(yù)期。當(dāng)實際性能與預(yù)期性能存在差異時，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)修改實驗室模型和模型預(yù)測。產(chǎn)品特征檢驗計劃除了放行標(biāo)準(zhǔn)外，第一階段的可交付成果還應(yīng)包括為了產(chǎn)品與工藝進(jìn)行綜合理解而對藥用物質(zhì)、藥品，或關(guān)鍵中間體進(jìn)行的其他測試。工藝控制策略建立有效并適當(dāng)?shù)墓に嚳刂撇呗允堑谝浑A段藥品開發(fā)的重要成果之一。適當(dāng)?shù)目刂撇呗砸缘谝浑A段獲得的知識和經(jīng)驗為基礎(chǔ)，其有效性將指示生產(chǎn)工藝仍然處于受控狀態(tài)有效控制策略的開發(fā)是一個重復(fù)過程，其始于開發(fā)早期，隨著工藝與產(chǎn)品知識的增加而進(jìn)化。所有產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)，無論其是否被歸為關(guān)鍵，均歸為全面工藝控制戰(zhàn)略中，包括一下要素：?原料控制?放行標(biāo)準(zhǔn)過程中間控制與限度工藝參數(shù)設(shè)置點與范圍日常監(jiān)測要求（包括過程中間控制的取樣與檢驗）中間體、工藝溶液的儲存與實踐限度，及工藝步驟?設(shè)計空間（如適用）?工藝過程分析技術(shù)（PAT）的應(yīng)用與算法（如使用PAT）臨床生產(chǎn)經(jīng)驗-批記錄與生產(chǎn)記錄第一階段，用臨床試驗批來支持產(chǎn)品的審批。這些數(shù)據(jù)可與工藝特征數(shù)據(jù)一起，用于支持生產(chǎn)工藝參數(shù)和工藝控制策略的建立。數(shù)據(jù)還包括從開始到工藝性能確認(rèn)后的工藝監(jiān)控。早期批次數(shù)據(jù)不可能包含所有最終商業(yè)中執(zhí)行的控制，但信息對評價工藝性能仍有價值。如果用于支持范圍與限度，臨床批次數(shù)據(jù)也應(yīng)包含于最終的工藝設(shè)計報告中，用以調(diào)整工藝和控制策略。第一階段結(jié)束時應(yīng)生成最終批記錄，并作為第二階段的前奏11歡11歡工藝設(shè)計報告報告工藝設(shè)計報告也是第一階段的輸出結(jié)果。作為一個詳細(xì)描述預(yù)期商業(yè)化工藝的活文件，其在內(nèi)部規(guī)程方面可有各種不同名稱?？捎玫谝浑A段的研究數(shù)據(jù)來支持這個文件，并證明范圍和工藝控制策略。其他數(shù)據(jù)和工藝知識可從生產(chǎn)工藝變更中所獲得，并納入第二階段與第三階段。工藝設(shè)計報告文件應(yīng)注意信息的更新。工藝設(shè)計報告一般包括：?對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的參考及風(fēng)險評估的支撐資料?工藝流程圖流程描述表-輸入（中控）、輸出（過程中間測試與限度，過程中間標(biāo)準(zhǔn)）工藝參數(shù)與范圍對關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝性能有影響的參數(shù)風(fēng)險的分類設(shè)計空間（如適當(dāng)）?所有參數(shù)范圍的證明與數(shù)據(jù)支持（如，特征數(shù)據(jù)、開發(fā)研究、臨床生產(chǎn)歷史）工藝驗證總計劃工藝驗證總計劃可始于第一階段，并為第二階段活動進(jìn)行準(zhǔn)備。應(yīng)對驗證策略及支持原理進(jìn)行概述，通常包括：工藝特征計劃生產(chǎn)工藝及控制策略描述職能與職責(zé)工藝確認(rèn)或工藝性能確認(rèn)計劃（工藝性能確認(rèn)策略、使用的設(shè)備設(shè)施列表、分析方法與狀態(tài)列表、取樣計劃、在計劃中即將實施的方案列表）建議時間與交付結(jié)果時間表偏差處理與修正規(guī)程持續(xù)工藝確認(rèn)計劃工藝驗證系列：第三節(jié)--基于生命周期的工藝驗證之工藝確認(rèn)階段工藝確認(rèn)（第二階段）第二階段的工藝確認(rèn)證明了工藝如預(yù)期進(jìn)行并可重復(fù)產(chǎn)出商業(yè)化產(chǎn)品。應(yīng)在商業(yè)化批次放行前完成，包括：設(shè)施、設(shè)備與公用設(shè)施的設(shè)計與確認(rèn)（應(yīng)在工藝確認(rèn)前完成）。工藝性能確認(rèn)，用以證明對變異的控制及生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量屬性產(chǎn)品的能力。系統(tǒng)設(shè)計與確認(rèn)策略在生產(chǎn)工藝中使用的設(shè)施、設(shè)備、公用設(shè)施與儀器（統(tǒng)稱為系統(tǒng)）應(yīng)適當(dāng)并適用于工藝用途，其操作期間的性能應(yīng)穩(wěn)定可靠。影響產(chǎn)品質(zhì)量的系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)，已減少設(shè)備性能中的工藝變量。應(yīng)按預(yù)先制定的項目計劃對這些系統(tǒng)進(jìn)行審核和確認(rèn)，并在第二階段的工藝性能確認(rèn)活動前完成，并處理完所有偏差。系統(tǒng)確認(rèn)順序如圖1圖1系統(tǒng)確認(rèn)順序確認(rèn)研究確保了生產(chǎn)系統(tǒng)按照設(shè)計與運行的要求處于受控狀態(tài)。為了保持工藝有效期且受控，系統(tǒng)必須保持在類似于確認(rèn)期間呈現(xiàn)的狀態(tài)。因此，重要的是要定期評估、評價系統(tǒng)，以判斷其控制狀態(tài)。評估審核的信息應(yīng)包括，但不僅限于：?校準(zhǔn)記錄?預(yù)防和糾正維護(hù)記錄?設(shè)備日志培訓(xùn)記錄標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程變更?工作指令精品文檔精品文檔精品文檔精品文檔11歡迎下載11歡迎下載?監(jiān)測結(jié)果與趨勢?不符合項報告與偏差?故障調(diào)查?再確認(rèn)研究對系統(tǒng)的定期評估可引起額外的相關(guān)確認(rèn)或測試。工藝的有關(guān)變更、超標(biāo)數(shù)據(jù)結(jié)果與趨勢、調(diào)查等也可引發(fā)事件驅(qū)動評估與重新確認(rèn)。工藝性能確認(rèn)a）工藝性能確認(rèn)遵循的一般原則及策略：工藝性能確認(rèn)標(biāo)志著將開發(fā)和臨床生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到日常商業(yè)化生產(chǎn)中。其證明了商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模中工藝設(shè)計的有效性及工藝控制策略的適用性。同時使日常生產(chǎn)中的系統(tǒng)監(jiān)控及規(guī)程能夠探測并修復(fù)產(chǎn)品生命周期中潛在的工藝變異源頭。工藝性能確認(rèn)應(yīng)結(jié)合實際設(shè)施、公用設(shè)施、設(shè)備、以及在商品化制造工藝、控制程序和生產(chǎn)商品批次組份方面接受過培訓(xùn)的人員。工藝性能確認(rèn)方法應(yīng)該基于可靠的科學(xué)，以及生產(chǎn)商對產(chǎn)品和工藝的理解和工藝控制水平。為充分理解商品化工藝，生產(chǎn)商需考慮規(guī)模效應(yīng)。不過，如果有工藝設(shè)計階段數(shù)據(jù)提供保證，通常不需要在商品化大規(guī)模生產(chǎn)探索整個運行范圍。來自所有相關(guān)研究的累積數(shù)據(jù)（例如，經(jīng)過設(shè)計的實驗、實驗室小試、中試、以及商品批次）應(yīng)當(dāng)用于在工藝性能確認(rèn)中建立生產(chǎn)條件。工藝性能確認(rèn)研究中的“成功”執(zhí)行批次數(shù)不應(yīng)視為工藝性能確認(rèn)階段的首要目標(biāo)。更重要的是通過商業(yè)規(guī)模批次的成功運行可表明操作的熟練程度和工藝設(shè)計健全性的同時，還應(yīng)將這些批次視為一種獲取信息及數(shù)據(jù)的手段，來證明工藝控制策略的有效性。應(yīng)基于風(fēng)險的方法來定義驗證的批數(shù)，使研究批數(shù)與工藝風(fēng)險達(dá)成平衡。工藝性能研究批數(shù)的影響因素通常包括：性能與可接受標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)的類型與數(shù)量，對第一階段的理解水平，生產(chǎn)技術(shù)的類型及復(fù)雜性，先驗知識，原料/設(shè)備/操作人員的變異性等。在絕大多數(shù)情況下，與典型的常規(guī)化生產(chǎn)相比，工藝性能確認(rèn)將擁有較高的取樣和額外檢測水平，以及更仔細(xì)的工藝性能詳查。監(jiān)測和檢測水平應(yīng)足以在整個批次內(nèi)確認(rèn)始終如一的產(chǎn)品質(zhì)量。工藝性能確認(rèn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于第一階段數(shù)據(jù)、先驗知識以及設(shè)備能力。通常考慮因素包括：歷史數(shù)據(jù)/先驗知識，臨床前、開發(fā)、臨床、預(yù)商業(yè)批，早期分析方法的適用性，可獲得的數(shù)據(jù)量（工藝?yán)斫馑剑?，工藝中的取樣點，藥典要求。為確定工藝性能確認(rèn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)將所有考慮的要素進(jìn)行描述或引用（如其他文件中有描述）。應(yīng)規(guī)定批內(nèi)和批間一致性的標(biāo)準(zhǔn)。所有用于第三階段持續(xù)工藝確認(rèn)中跟蹤與趨勢分析所指定的參數(shù)與屬性應(yīng)列入工藝性能可接受標(biāo)準(zhǔn)中。在工藝驗證生命周期法中，除了第一階段的研究數(shù)據(jù)外，還可使用先驗知識即從相似產(chǎn)品與工藝中獲得的先驗經(jīng)驗來支持工藝控制狀態(tài)的高度置信，比如，從先驗經(jīng)驗中獲得的某些中控標(biāo)準(zhǔn)、保留時間限等。用于支持工藝性能確認(rèn)階段的既存數(shù)據(jù)（先驗經(jīng)驗），應(yīng)將其原理與科學(xué)證據(jù)記錄與工藝驗證總計劃中。所有支持工藝性能確認(rèn)的先驗知識及第一階段數(shù)據(jù)必須可恢復(fù)、可追溯、經(jīng)過確認(rèn)。使用過程分析檢測（PAT）的生產(chǎn)工藝可能需要一種不同的工藝性能確認(rèn)方法證明。無論如何，驗證任何生產(chǎn)工藝的目的只有一個，即為工藝可重現(xiàn)和始終如一地產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品建立科學(xué)證據(jù)。從第一階段過渡到第二階段并非嚴(yán)格按序進(jìn)行，會存在交叉、重疊。盡管工藝性能確認(rèn)活動的開始并不取決于第一階段所有活動的完成，但仍應(yīng)進(jìn)行就緒評估活動，以確定有足夠的信息與完成活動的時間來支持并推進(jìn)工藝性能確認(rèn)批次生產(chǎn)。就緒評估應(yīng)包括來自第一階段以及其他要素的的交付成果：■質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品檔案■關(guān)鍵質(zhì)量屬性與關(guān)鍵性評估商業(yè)生產(chǎn)工藝描述分析方法已經(jīng)批準(zhǔn)的商業(yè)批記錄工藝設(shè)計報告工藝驗證總計劃質(zhì)量體系與培訓(xùn)批準(zhǔn)的工藝性能確認(rèn)方案工藝性能確認(rèn)方案工藝性能確認(rèn)方案是一個用于實施工藝性能確認(rèn)研究的文件。方案應(yīng)經(jīng)過包括質(zhì)量部在內(nèi)的交叉智能小組的審核批準(zhǔn)。必須在工藝性能確認(rèn)活動開始前得到批準(zhǔn)。工藝性能確認(rèn)方案應(yīng)包括一下要素：生產(chǎn)條件，包括運行參數(shù)、工藝限度和組份（原材料）輸入。待收集數(shù)據(jù)以及何時和如何對其進(jìn)行評估。每一個重要工藝步驟需開展的檢測（過程、放行、鑒定）以及可接受標(biāo)準(zhǔn)。取樣方案及計劃，包括每一單元操作及屬性的取樣點、樣品數(shù)和取樣頻率。用于分析所有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)方法描述（如：定義批內(nèi)及批間變異的統(tǒng)計度量）強調(diào)期望條件與非一致性數(shù)據(jù)處理之間的偏差規(guī)定。廠房設(shè)施、設(shè)備、公用系統(tǒng)、檢測儀器的確認(rèn)，人員培訓(xùn)與確認(rèn)，以及材料來源核實等。用于檢測的分析方法驗證狀態(tài)。相應(yīng)部門及質(zhì)量部門對方案的審核和批準(zhǔn)。工藝性能確認(rèn)執(zhí)行與報告在相應(yīng)部門、包括質(zhì)量部門對方案已經(jīng)審核和作出批準(zhǔn)前，不應(yīng)開始執(zhí)行工藝性能確認(rèn)方案。在工藝性能確認(rèn)期間，必須遵照商品化制造工藝和日常程序。工藝性能確認(rèn)批次應(yīng)在正常條件下由日常要求進(jìn)行工藝中每一單元操作中的每一步驟的生產(chǎn)。正常操作條件應(yīng)包括公用設(shè)施系統(tǒng)、物料、人員、環(huán)境和制造工序。方案完成后，應(yīng)編寫報告，用文件記錄和評價遵守書面工藝性能確認(rèn)方案情況。報告應(yīng)：討論并相互參照方案的所有方面。按照方案規(guī)定，總結(jié)所收集的數(shù)據(jù)和對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。對任何意外的觀察和方案中沒有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)行評估。總結(jié)和討論生產(chǎn)中所有不符合項，例如偏差、異常檢測結(jié)果或與工藝有效性有關(guān)的其他信息。充分詳細(xì)的說明應(yīng)該對現(xiàn)行程序與控制措施采取的任何整改措施或變更。對數(shù)據(jù)是否顯示工藝符合方案建立的條件，和工藝是否被認(rèn)為處于受控狀態(tài)，應(yīng)詳述并明確結(jié)論。包括所有相應(yīng)部門和質(zhì)量部門的審核與批準(zhǔn)。11歡11歡持續(xù)工藝確認(rèn)第三階段驗證的目標(biāo)是在商品化生產(chǎn)期間持續(xù)保證工藝處于受控狀態(tài)（已驗證狀態(tài)）。持續(xù)工藝確認(rèn)計劃提供一種手段，來確保工藝確認(rèn)階段成功后工藝仍處于受控狀態(tài)。持續(xù)工藝確認(rèn)計劃必須建立一個持續(xù)和不斷發(fā)展的監(jiān)測程序，收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的信息和數(shù)據(jù)，從而使探測出非期望的工藝變異。通過評估工藝性能，發(fā)現(xiàn)問題和確定是否采取行動整改、提前預(yù)見和防止問題，從而使工藝保持受控。除此之外，為了維持驗證狀態(tài)，持續(xù)工藝確認(rèn)計劃還需建立基于事件的審核系統(tǒng)，就審核結(jié)果與生產(chǎn)、質(zhì)量、藥政利益相關(guān)者進(jìn)行溝通，修改控制策略（改進(jìn)或出于法規(guī)符合性等原因）。持續(xù)工藝確認(rèn)計劃的文件編制某產(chǎn)品特定的持續(xù)工藝確認(rèn)計劃應(yīng)包括至少以下要素：?各職能小組的角色和職責(zé)?取樣與測試策略數(shù)據(jù)分析方法的選擇與應(yīng)用可接受標(biāo)準(zhǔn)超趨勢（OOT）和超標(biāo)準(zhǔn)（OOS）結(jié)果處理策略質(zhì)量體系內(nèi)定期審核的要求（如，偏差、變更，物料及產(chǎn)品質(zhì)量，投訴，設(shè)備設(shè)施維護(hù)狀況等）確定哪些工藝變更/趨勢要求追溯至第一階段和/或第二階段的機制重新評估持續(xù)工藝確認(rèn)測試計劃的時間持續(xù)工藝確認(rèn)監(jiān)測計劃的開發(fā)持續(xù)工藝確認(rèn)監(jiān)測計劃一般開始于第一階段的控制策略制定時期。理想狀態(tài)下，持續(xù)工藝確認(rèn)監(jiān)測計劃大部分的控制策略是在第二階段之前，實施工藝性能確認(rèn)時建立的。圖1列舉了整個生命周期內(nèi)開發(fā)持續(xù)工藝確認(rèn)監(jiān)測計劃的策略。

圖1持續(xù)工藝確認(rèn)監(jiān)測計劃的開發(fā)當(dāng)將持續(xù)工藝確認(rèn)概念用于既有產(chǎn)品時，應(yīng)以評估的方法來決策。若老工藝有良好的檢測和控制，則無需過多行動。但決策前應(yīng)進(jìn)行大量歷史工藝、監(jiān)控數(shù)據(jù)的評價，并對工藝變異性進(jìn)行評估，以此為基礎(chǔ)進(jìn)行決策。如圖2所示：

否否否重新進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)來改進(jìn)工藝?yán)仙a(chǎn)工藝是否受到良好控制？實施變更勺重新實施工藝性能確認(rèn)B:減少工藝變更,和/或，增加山是否可以減少工藝的變異彳喬少現(xiàn)存數(shù)據(jù)支持的重大工藝是否可以減少王藝的變異性？曰7E曰XE曰XE圖2老產(chǎn)品持續(xù)工藝確認(rèn)監(jiān)測計劃判斷否否否重新進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)來改進(jìn)工藝?yán)仙a(chǎn)工藝是否受到良好控制？實施變更勺重新實施工藝性能確認(rèn)B:減少工藝變更,和/或，增加山是否可以減少工藝的變異彳喬少現(xiàn)存數(shù)據(jù)支持的重大工藝是否可以減少王藝的變異性？曰7E曰XE曰XE圖2老產(chǎn)品持續(xù)工藝確認(rèn)監(jiān)測計劃判斷4.3.基于事件的審核系統(tǒng)込麴脅醐熾劃麵孩朮齣I]使用工藝知識、風(fēng)險評估，和或，歷史數(shù)據(jù)來辨識工藝變異來源，和7或，工藝控制策略不足￡ibo對工藝控制策略，歷史生產(chǎn)數(shù)據(jù)趨勢、基于事件的數(shù)據(jù)/信息（偏差、投訴等）實施全面審核。實施要求的工藝設(shè)計，支撐確保王藝控制所必須的工藝變更繼續(xù)逬行日常監(jiān)測了趨勢分析對基于數(shù)據(jù)的事件的整合.實施變更，繼續(xù)收集持續(xù)工■藝確認(rèn)數(shù)據(jù)，以確認(rèn)可變性減少進(jìn)入商業(yè)生產(chǎn)階段后，除了建立持續(xù)監(jiān)測程序，對工藝趨勢進(jìn)行分析描述外，還應(yīng)需要一個基于事件的審核系統(tǒng)，通過及時分析、評價缺陷投訴、對偏差/變更的調(diào)查、工藝偏離報告、生產(chǎn)率差異、批報告，引