主要組織相容性復(fù)合體課件

第六章主要組織相容性復(fù)合體

（majorhistocompatibilitycomplex,MHC)第六章主要組織相容性復(fù)合體

（majorhistocom1器官移植排斥反應(yīng)免疫反應(yīng)抗原相同相近不同不排斥弱排斥強(qiáng)排斥組織相容性抗原（histocompatibilityAg)主要組織相容性抗原（分子）主要組織相容性基因復(fù)合體（MHC）(majorhistocompatibilitygenecomplex)

器官移植排斥反應(yīng)免疫反應(yīng)抗原相同相近2一、概述20世紀(jì)40年代已發(fā)現(xiàn)，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個(gè)基因決定。機(jī)體參與排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)很多，其中能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)的抗原被稱為主要組織相容性抗原（MHC分子）。一、概述20世紀(jì)40年代已發(fā)現(xiàn)，小鼠近交系之間皮膚移植物的3MHC最初是因免疫移植排斥現(xiàn)象而被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步研究表明，MHC在抗原遞呈和免疫應(yīng)答調(diào)控方面具有極為重要的功能。由于群體中不同個(gè)體之間MHC存在高度多態(tài)性，不同個(gè)體對(duì)抗原的免疫應(yīng)答強(qiáng)度和能力也存在一定的差異，因而在對(duì)疾病的易感性和抗性也有所不同。MHC最初是因免疫移植排斥現(xiàn)象而被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步研究表明，MH4基本概念：MHC：是脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制免疫細(xì)胞間相互識(shí)別、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群（I、II、III類）。小鼠的MHC：H-2人的MHC：HLA概念區(qū)分：MHC、H-2復(fù)合體、HLA復(fù)合體------基因MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原基本概念：MHC：是脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要組織相容性抗5MHC

小鼠的MHC——H-2復(fù)合體人的MHC——HLA復(fù)合體大鼠的MHC——H-1復(fù)合體黑猩猩的MHC——chLA復(fù)合體雞的MHC——B復(fù)合體各種動(dòng)物MHC的名稱MHC各種動(dòng)物MHC的名稱6小鼠的MHC：H-2復(fù)合體位于小鼠的第17號(hào)染色體由Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成Ⅰ類和Ⅱ類基因參與免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控Ⅲ類基因編碼補(bǔ)體成分和炎癥相關(guān)的免疫分子通常所說為MHCⅠ類和MHCⅡ類基因小鼠的MHC：H-2復(fù)合體位于小鼠的第17號(hào)染色體7MHC小鼠的MHC著絲點(diǎn)17號(hào)

KIAIESDLMHC-ⅡMHC-Ⅲ

MHC-ⅠMHC-ⅠMHC小鼠的MHC著絲點(diǎn)17號(hào)KIA8MHCDausset多塞（法國(guó)）發(fā)現(xiàn)人類MHCMHCDausset多塞9人的MHC：HLA復(fù)合體HLA（humanleukocyteantigen):最初在人的白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的HLA：即人類白細(xì)胞抗原，是人的MHC，位于第6號(hào)染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，長(zhǎng)約4000kb，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控人的MHC：HLA復(fù)合體HLA（humanleukocyt10HLA基因復(fù)合體位于人6號(hào)染色體由HLAⅠ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成HLA-I類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，包括B、C、A三個(gè)座位（經(jīng)典基因）HLAII類基因在復(fù)合體中位于近著絲點(diǎn)一端，由DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)組成HLAⅢ類基因包括編碼補(bǔ)體成分的基因和炎癥相關(guān)基因二、HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)HLA基因復(fù)合體位于人6號(hào)染色體二、HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)11第6章主要組織相容性復(fù)合體12（一）HLAⅠ類基因經(jīng)典的HLAⅠ類基因（HLAIa）：HLA-A、HLA-B、HLA-C三個(gè)基因座位，參與內(nèi)源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控非經(jīng)典的HLAⅠ類基因（HLAIb）：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，參與母胎免疫M(jìn)HCⅠ類鏈相關(guān)基因（MIC）：功能基因和假基因（一）HLAⅠ類基因經(jīng)典的HLAⅠ類基因（HLAIa13（二）HLAII類基因經(jīng)典的HLAII類基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亞區(qū)，每個(gè)亞區(qū)包括A、B兩個(gè)座位，參與外源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控抗原加工相關(guān)基因：

HLA-DM：HLA-DMA/DMB----正調(diào)作用

HLA-DO：HLA-DOA/DOB------負(fù)調(diào)作用

TAP基因LMP基因參與內(nèi)源性抗原的加工（二）HLAII類基因經(jīng)典的HLAII類基因：HLA-14TAP（transporterassociatedwithantigenprocessing)：協(xié)助抗原肽通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，參與內(nèi)源性抗原加工中抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)LMP（lowmolecularweightpeptide)：編碼蛋白酶LMP2和LMP7，具有蛋白酶活性能選擇性降解內(nèi)源性抗原TAP（transporterassociatedwit15（三）HLAⅢ類基因中央?yún)^(qū)基因：位于HLAⅠ類和Ⅱ類基因之間該區(qū)域發(fā)現(xiàn)基因座位60多個(gè)補(bǔ)體相關(guān)基因C2、C4和Bf，腫瘤壞死因子（TNF）基因和炎癥相關(guān)基因（三）HLAⅢ類基因中央?yún)^(qū)基因：位于HLAⅠ類和Ⅱ16三、HLA復(fù)合體的遺傳特征從遺傳水平上調(diào)控免疫應(yīng)答功能單元型遺傳共顯性表達(dá)多態(tài)性連鎖不平衡三、HLA復(fù)合體的遺傳特征從遺傳水平上調(diào)控免疫應(yīng)答功能17單元型遺傳（haplotypes)單元型：緊密連鎖在一條染色體上的HLA各位點(diǎn)的基因特定組合。任何一個(gè)個(gè)體都有兩個(gè)單元型單元型遺傳：HLA單元型作為一個(gè)單位遺傳給下一代。HLA單元型終生不變，可作為個(gè)體的遺傳標(biāo)志?；蛐停篐LA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合。單元型遺傳（haplotypes)單元型：緊密連鎖在一條染色18第6章主要組織相容性復(fù)合體19第6章主要組織相容性復(fù)合體20

HLA的單元型的遺傳特點(diǎn)

親代與子代之間必然有一個(gè)單元型相同

同胞之間HLA單元型會(huì)出現(xiàn)三種可能

兩個(gè)單元型完全相同的機(jī)率為25%兩個(gè)單元型完全不同的機(jī)率為25%一個(gè)單元型相同的機(jī)率為50%第6章主要組織相容性復(fù)合體21共顯性表達(dá)HLA基因均為顯性基因，都能編碼相應(yīng)的分子位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因。每對(duì)等位基因都能轉(zhuǎn)錄、翻譯成抗原，共同表達(dá)于細(xì)胞膜上共顯性表達(dá)HLA基因均為顯性基因，都能編碼相應(yīng)的分子22醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室23多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism）多態(tài)性：是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼兩種以上的產(chǎn)物。一般認(rèn)為，HLA復(fù)合體通過基因突變、基因重組、基因轉(zhuǎn)換等機(jī)制可導(dǎo)致其基因結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，這些都是在進(jìn)化過程中由選擇壓力造成的，這是HLA多態(tài)性產(chǎn)生的基礎(chǔ)。多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism）多態(tài)性：是指在一隨機(jī)婚24醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室25連鎖不平衡（linkagedisequilibrium)

連鎖：在同一條染色體上，兩個(gè)特定的基因座位同時(shí)表達(dá)在一塊的現(xiàn)象。由于HLA復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單元型，則某一單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元各基因頻率的乘積（理論）。連鎖不平衡（linkagedisequilibrium)26MHC連鎖不平衡

HLA多基因座位組成單體型時(shí)，并非完全隨機(jī)組合，某些基因連鎖在一起的頻率高于統(tǒng)計(jì)值，這種現(xiàn)象叫連鎖不平衡（實(shí)際）。MHC連鎖不平衡HLA多基因座位組成單體型時(shí)，并非完27MHC如北歐白人：HLA-A1:0.17HLA-B8:0.11預(yù)期：0.019，實(shí)測(cè)：0.088連鎖不平衡參數(shù)＝0.088－0.019＝0.069MHC如北歐白人：HLA-A1:0.17預(yù)期：0.01928四、HLA分子的結(jié)構(gòu)及其分布HLAⅠ類分子HLAⅡ類分子HLA-A、-B、-C分子異二聚體：α、β（β2m，15#） α：α1、α2、α3 β：β四、HLA分子的結(jié)構(gòu)及其分布HLAⅠ類分子HLA-A、-B29（一）HLAⅠ類分子HLA-I類分子由α鏈和β2m非共價(jià)結(jié)合組成分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)α鏈的胞外區(qū)有α1、α2、α3三個(gè)功能區(qū)，β鏈只有一個(gè)功能區(qū)。α1和α2組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）α3和β2m組成免疫球蛋白樣區(qū)α3和T細(xì)胞表面的CD8分子結(jié)合（一）HLAⅠ類分子HLA-I類分子由α鏈和β2m非共價(jià)結(jié)30MHC（一）Ⅰ類分子1987年

α鏈（重鏈）44kD367個(gè)aaβ2m12kD99個(gè)aa

一、HLA抗原的分子結(jié)構(gòu)MHC（一）Ⅰ類分子1987年一、HLA抗原的分子結(jié)構(gòu)31醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室廣泛表達(dá) 有核細(xì)胞肽結(jié)合區(qū)Ig樣區(qū)跨膜區(qū)胞質(zhì)區(qū)

I類分子 功能α1、α2 結(jié)合Ag肽（多態(tài)區(qū)）α3、β2m 維持構(gòu)型、結(jié)合CD8（單態(tài)區(qū)） 固定 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室廣泛表達(dá) 有核細(xì)胞肽結(jié)合32第6章主要組織相容性復(fù)合體33MHC肽結(jié)合區(qū)（α1、α2，各90個(gè)aa）溝槽大?。?.5*1.0*1.1nmMHC呈遞的抗原不是完整的，是肽片段MHC肽結(jié)合區(qū)（α1、α2，各90個(gè)aa）34第6章主要組織相容性復(fù)合體35抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft)由α1和α2結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+T細(xì)胞由2個(gè)α螺旋和8個(gè)β片層組成兩端呈封閉狀態(tài)容納8～11個(gè)氨基酸殘基組成的抗原肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅠ類分子多態(tài)性的主要部位抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft)由36分布特點(diǎn)：膜型：廣泛分布于各組織有核細(xì)胞及血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞的表面，但在神經(jīng)細(xì)胞、成熟的紅細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面沒有表達(dá)可溶性形式：血清、尿液等分布特點(diǎn)：膜型：廣泛分布于各組織有核細(xì)胞及血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞37（二）HLAⅡ類分子HLA-II類分子（HLA-DP、-DQ、-DR）由α鏈和β鏈組成的異源二聚體（糖蛋白）分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)胞外區(qū)各有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域（α1/α2、β1/β2）α1和β1組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）α2和β2組成免疫球蛋白樣區(qū)β2和T細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合（二）HLAⅡ類分子HLA-II類分子（HLA-DP、-D38（二）Ⅱ類分子

1993年（DR分子）

α鏈：32－34kD

β鏈：29－32kD（二）Ⅱ類分子39醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室

II類分子 功能α1、β1 結(jié)合Ag肽（多態(tài)區(qū)）α2、β2 構(gòu)型、結(jié)合CD4（單態(tài)區(qū)） 固定 ？肽結(jié)合區(qū)Ig樣區(qū)跨膜區(qū)胞質(zhì)區(qū)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室II類分子 功40第6章主要組織相容性復(fù)合體41MHC肽結(jié)合區(qū)(α1,β1)兩條螺旋末端開放可結(jié)合14-18個(gè)aa,最長(zhǎng)可達(dá)30個(gè)aaMHC肽結(jié)合區(qū)(α1,β1)兩條螺旋末端開放42第6章主要組織相容性復(fù)合體43抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft)α1和β1結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給CD4+T細(xì)胞由2個(gè)α螺旋和8個(gè)β片層組成兩端呈開放結(jié)構(gòu)容納10～30個(gè)氨基酸殘基組成的多肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅡ類分子多態(tài)性的主要部位（β1）抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft)α144分布特點(diǎn)：有限表達(dá)，主要分布于APC細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和活化的T細(xì)胞表面可溶性形式分布特點(diǎn)：有限表達(dá)，主要分布于APC細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和活化45HLAI和HLAII類分子結(jié)構(gòu)比較肽鏈結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合槽與T細(xì)胞CD分子結(jié)合遞呈抗原分布HLAI和HLAII類分子結(jié)構(gòu)比較肽鏈46第6章主要組織相容性復(fù)合體47五、HLA分子與抗原肽的相互作用HLA分子結(jié)構(gòu)上的差異主要集中于MHC分子的肽結(jié)合槽特定的HLA分子可結(jié)合數(shù)種、數(shù)十種或更多的不同抗原肽錨定位：抗原肽上能和HLA分子結(jié)合槽相互作用的特定位點(diǎn)錨定殘基五、HLA分子與抗原肽的相互作用HLA分子結(jié)構(gòu)上的差異主要集48第6章主要組織相容性復(fù)合體49抗原肽與HLA分子相互作用的共同基序錨定殘基相同的抗原肽可以與同一種HLA分子結(jié)合共同基序：一種HLA分子所能結(jié)合的不同抗原肽帶有相同或相似的錨定位或錨定殘基一種型別的HLA分子可以結(jié)合多種不同特異性的抗原肽抗原肽與HLA分子相互作用的共同基序錨定殘基相同的抗原肽可以50

MHC分子對(duì)抗原肽的識(shí)別并非嚴(yán)格的專一性，而是一種MHC分子可識(shí)別并結(jié)合帶有特定共同基序的一群肽段，因此具有一定的寬容性。由于MHC-II類分子的肽結(jié)合槽呈開放型，因此其肽結(jié)合槽具有更大的寬容性。

MHC分子與抗原肽結(jié)合的特征MHC分子對(duì)抗原肽的識(shí)別并非嚴(yán)格的專一性，而是一種MH51HLA分子與抗原肽相互作用的特點(diǎn)MHC限制性：T細(xì)胞只能識(shí)別由MHC分子結(jié)合、遞呈的抗原肽HLA分子與抗原肽的結(jié)合是選擇性的、低特異性的HLA分子與抗原肽相互作用的特點(diǎn)MHC限制性：T細(xì)胞只能識(shí)別52六、MHC的生物學(xué)功能加工、遞呈抗原啟動(dòng)、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答誘導(dǎo)T細(xì)胞的成熟-----功能性T細(xì)胞庫(kù)的形成（T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的分化成熟）六、MHC的生物學(xué)功能加工、遞呈抗原53醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室APCMHC遞呈Ag識(shí)別TB應(yīng)答醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室APC遞呈Ag識(shí)別應(yīng)答54MHCMHC分子的基本功能是將抗原呈遞給T淋巴細(xì)胞MHCMHC分子的55抗原加工：蛋白質(zhì)抗原在細(xì)胞內(nèi)被降解成能與MHC分子結(jié)合的肽的過程?？乖f呈：MHC分子與抗原肽結(jié)合，將其展示于細(xì)胞表面供T細(xì)胞識(shí)別的過程。內(nèi)源性抗原：細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)抗原，----MHCⅠ分子遞呈。外源性抗原：由細(xì)胞外攝入細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)抗原，包括非己抗原和自身抗原---MHCⅡ分子遞呈?？乖庸ぃ旱鞍踪|(zhì)抗原在細(xì)胞內(nèi)被降解成能與MHC分子結(jié)合的肽的56一、對(duì)蛋白質(zhì)抗原的處理與加工HLA-I類分子：內(nèi)源性抗原的遞呈分子HLA-II類分子：外源性抗原的遞呈分子一、對(duì)蛋白質(zhì)抗原的處理與加工57第6章主要組織相容性復(fù)合體58第6章主要組織相容性復(fù)合體59第6章主要組織相容性復(fù)合體60第6章主要組織相容性復(fù)合體61二、啟動(dòng)、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答1.形成MHC-抗原肽-TCR復(fù)合物，啟動(dòng)免疫應(yīng)答，在TCR特異性識(shí)別APC所提呈的抗原肽過程中，必須同時(shí)識(shí)別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHC分子，才能產(chǎn)生T細(xì)胞激活的第一信號(hào)。2.MHC限制性：免疫細(xì)胞間相互作用時(shí)，除細(xì)胞受體識(shí)別相應(yīng)抗原決定簇外，細(xì)胞間還必須識(shí)別相應(yīng)的MHC分子。二、啟動(dòng)、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答1.形成MHC-抗原肽-TCR復(fù)合物，62第6章主要組織相容性復(fù)合體633.MHC分子是T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激分子CD4----MHCIICD8----MHCI3.MHC分子是T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激分子64三、參與T細(xì)胞的分化(T在胸腺內(nèi)的選擇)T細(xì)胞的分化成熟首先依賴胸腺內(nèi)的微環(huán)境；

但T細(xì)胞只有在MHC分子的介導(dǎo)下才能分化為成熟的功能性的T淋巴細(xì)胞，決定著T細(xì)胞庫(kù)的形成。三、參與T細(xì)胞的分化(T在胸腺內(nèi)的選擇)65七、HLA與臨床醫(yī)學(xué)HLA與器官移植HLA與疾病的關(guān)聯(lián)HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué)七、HLA與臨床醫(yī)學(xué)HLA與器官移植66器官移植例如肝臟移植同種異體的抗原配型HLA的型別差異越小排斥反應(yīng)越弱

自體移植不會(huì)產(chǎn)生排斥反應(yīng)雙胞胎（1）異卵雙生排斥（2）同卵雙生成功移植違反自然規(guī)律的，一半是有血緣關(guān)系的器官移植例如肝臟移植同種異體的抗原67HLA與疾病的關(guān)聯(lián)HLA與疾病的關(guān)聯(lián)68親子鑒定：

以前根據(jù)血型，缺點(diǎn)：出錯(cuò)率很大。

現(xiàn)在根據(jù)單元型，孩子的HLA的單元型一條來自于男性，另一條來自于女性。破案

犯罪人的毛發(fā)等，因?yàn)闆]有血緣關(guān)系的兩個(gè)人的單元型相同的概率小于10億分之一。與法醫(yī)親子鑒定：

以前根據(jù)血型，缺點(diǎn)：出錯(cuò)率很大。

現(xiàn)在根據(jù)單元69第6章主要組織相容性復(fù)合體70小結(jié)概述：MHC，HLAHLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)HLA復(fù)合體的遺傳特點(diǎn)HLA分子結(jié)構(gòu)及其分布HLA分子與抗原肽的相互作用MHC的生物學(xué)功能HLA與醫(yī)學(xué)小結(jié)概述：MHC，HLA71第六章主要組織相容性復(fù)合體

（majorhistocompatibilitycomplex,MHC)第六章主要組織相容性復(fù)合體

（majorhistocom72器官移植排斥反應(yīng)免疫反應(yīng)抗原相同相近不同不排斥弱排斥強(qiáng)排斥組織相容性抗原（histocompatibilityAg)主要組織相容性抗原（分子）主要組織相容性基因復(fù)合體（MHC）(majorhistocompatibilitygenecomplex)

器官移植排斥反應(yīng)免疫反應(yīng)抗原相同相近73一、概述20世紀(jì)40年代已發(fā)現(xiàn)，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個(gè)基因決定。機(jī)體參與排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)很多，其中能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)的抗原被稱為主要組織相容性抗原（MHC分子）。一、概述20世紀(jì)40年代已發(fā)現(xiàn)，小鼠近交系之間皮膚移植物的74MHC最初是因免疫移植排斥現(xiàn)象而被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步研究表明，MHC在抗原遞呈和免疫應(yīng)答調(diào)控方面具有極為重要的功能。由于群體中不同個(gè)體之間MHC存在高度多態(tài)性，不同個(gè)體對(duì)抗原的免疫應(yīng)答強(qiáng)度和能力也存在一定的差異，因而在對(duì)疾病的易感性和抗性也有所不同。MHC最初是因免疫移植排斥現(xiàn)象而被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步研究表明，MH75基本概念：MHC：是脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制免疫細(xì)胞間相互識(shí)別、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群（I、II、III類）。小鼠的MHC：H-2人的MHC：HLA概念區(qū)分：MHC、H-2復(fù)合體、HLA復(fù)合體------基因MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原基本概念：MHC：是脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要組織相容性抗76MHC

小鼠的MHC——H-2復(fù)合體人的MHC——HLA復(fù)合體大鼠的MHC——H-1復(fù)合體黑猩猩的MHC——chLA復(fù)合體雞的MHC——B復(fù)合體各種動(dòng)物MHC的名稱MHC各種動(dòng)物MHC的名稱77小鼠的MHC：H-2復(fù)合體位于小鼠的第17號(hào)染色體由Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成Ⅰ類和Ⅱ類基因參與免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控Ⅲ類基因編碼補(bǔ)體成分和炎癥相關(guān)的免疫分子通常所說為MHCⅠ類和MHCⅡ類基因小鼠的MHC：H-2復(fù)合體位于小鼠的第17號(hào)染色體78MHC小鼠的MHC著絲點(diǎn)17號(hào)

KIAIESDLMHC-ⅡMHC-Ⅲ

MHC-ⅠMHC-ⅠMHC小鼠的MHC著絲點(diǎn)17號(hào)KIA79MHCDausset多塞（法國(guó)）發(fā)現(xiàn)人類MHCMHCDausset多塞80人的MHC：HLA復(fù)合體HLA（humanleukocyteantigen):最初在人的白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的HLA：即人類白細(xì)胞抗原，是人的MHC，位于第6號(hào)染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，長(zhǎng)約4000kb，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控人的MHC：HLA復(fù)合體HLA（humanleukocyt81HLA基因復(fù)合體位于人6號(hào)染色體由HLAⅠ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成HLA-I類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，包括B、C、A三個(gè)座位（經(jīng)典基因）HLAII類基因在復(fù)合體中位于近著絲點(diǎn)一端，由DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)組成HLAⅢ類基因包括編碼補(bǔ)體成分的基因和炎癥相關(guān)基因二、HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)HLA基因復(fù)合體位于人6號(hào)染色體二、HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)82第6章主要組織相容性復(fù)合體83（一）HLAⅠ類基因經(jīng)典的HLAⅠ類基因（HLAIa）：HLA-A、HLA-B、HLA-C三個(gè)基因座位，參與內(nèi)源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控非經(jīng)典的HLAⅠ類基因（HLAIb）：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，參與母胎免疫M(jìn)HCⅠ類鏈相關(guān)基因（MIC）：功能基因和假基因（一）HLAⅠ類基因經(jīng)典的HLAⅠ類基因（HLAIa84（二）HLAII類基因經(jīng)典的HLAII類基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亞區(qū)，每個(gè)亞區(qū)包括A、B兩個(gè)座位，參與外源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控抗原加工相關(guān)基因：

HLA-DM：HLA-DMA/DMB----正調(diào)作用

HLA-DO：HLA-DOA/DOB------負(fù)調(diào)作用

TAP基因LMP基因參與內(nèi)源性抗原的加工（二）HLAII類基因經(jīng)典的HLAII類基因：HLA-85TAP（transporterassociatedwithantigenprocessing)：協(xié)助抗原肽通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，參與內(nèi)源性抗原加工中抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)LMP（lowmolecularweightpeptide)：編碼蛋白酶LMP2和LMP7，具有蛋白酶活性能選擇性降解內(nèi)源性抗原TAP（transporterassociatedwit86（三）HLAⅢ類基因中央?yún)^(qū)基因：位于HLAⅠ類和Ⅱ類基因之間該區(qū)域發(fā)現(xiàn)基因座位60多個(gè)補(bǔ)體相關(guān)基因C2、C4和Bf，腫瘤壞死因子（TNF）基因和炎癥相關(guān)基因（三）HLAⅢ類基因中央?yún)^(qū)基因：位于HLAⅠ類和Ⅱ87三、HLA復(fù)合體的遺傳特征從遺傳水平上調(diào)控免疫應(yīng)答功能單元型遺傳共顯性表達(dá)多態(tài)性連鎖不平衡三、HLA復(fù)合體的遺傳特征從遺傳水平上調(diào)控免疫應(yīng)答功能88單元型遺傳（haplotypes)單元型：緊密連鎖在一條染色體上的HLA各位點(diǎn)的基因特定組合。任何一個(gè)個(gè)體都有兩個(gè)單元型單元型遺傳：HLA單元型作為一個(gè)單位遺傳給下一代。HLA單元型終生不變，可作為個(gè)體的遺傳標(biāo)志?；蛐停篐LA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合。單元型遺傳（haplotypes)單元型：緊密連鎖在一條染色89第6章主要組織相容性復(fù)合體90第6章主要組織相容性復(fù)合體91

HLA的單元型的遺傳特點(diǎn)

親代與子代之間必然有一個(gè)單元型相同

同胞之間HLA單元型會(huì)出現(xiàn)三種可能

兩個(gè)單元型完全相同的機(jī)率為25%兩個(gè)單元型完全不同的機(jī)率為25%一個(gè)單元型相同的機(jī)率為50%第6章主要組織相容性復(fù)合體92共顯性表達(dá)HLA基因均為顯性基因，都能編碼相應(yīng)的分子位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因。每對(duì)等位基因都能轉(zhuǎn)錄、翻譯成抗原，共同表達(dá)于細(xì)胞膜上共顯性表達(dá)HLA基因均為顯性基因，都能編碼相應(yīng)的分子93醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室94多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism）多態(tài)性：是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼兩種以上的產(chǎn)物。一般認(rèn)為，HLA復(fù)合體通過基因突變、基因重組、基因轉(zhuǎn)換等機(jī)制可導(dǎo)致其基因結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，這些都是在進(jìn)化過程中由選擇壓力造成的，這是HLA多態(tài)性產(chǎn)生的基礎(chǔ)。多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism）多態(tài)性：是指在一隨機(jī)婚95醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室96連鎖不平衡（linkagedisequilibrium)

連鎖：在同一條染色體上，兩個(gè)特定的基因座位同時(shí)表達(dá)在一塊的現(xiàn)象。由于HLA復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單元型，則某一單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元各基因頻率的乘積（理論）。連鎖不平衡（linkagedisequilibrium)97MHC連鎖不平衡

HLA多基因座位組成單體型時(shí)，并非完全隨機(jī)組合，某些基因連鎖在一起的頻率高于統(tǒng)計(jì)值，這種現(xiàn)象叫連鎖不平衡（實(shí)際）。MHC連鎖不平衡HLA多基因座位組成單體型時(shí)，并非完98MHC如北歐白人：HLA-A1:0.17HLA-B8:0.11預(yù)期：0.019，實(shí)測(cè)：0.088連鎖不平衡參數(shù)＝0.088－0.019＝0.069MHC如北歐白人：HLA-A1:0.17預(yù)期：0.01999四、HLA分子的結(jié)構(gòu)及其分布HLAⅠ類分子HLAⅡ類分子HLA-A、-B、-C分子異二聚體：α、β（β2m，15#） α：α1、α2、α3 β：β四、HLA分子的結(jié)構(gòu)及其分布HLAⅠ類分子HLA-A、-B100（一）HLAⅠ類分子HLA-I類分子由α鏈和β2m非共價(jià)結(jié)合組成分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)α鏈的胞外區(qū)有α1、α2、α3三個(gè)功能區(qū)，β鏈只有一個(gè)功能區(qū)。α1和α2組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）α3和β2m組成免疫球蛋白樣區(qū)α3和T細(xì)胞表面的CD8分子結(jié)合（一）HLAⅠ類分子HLA-I類分子由α鏈和β2m非共價(jià)結(jié)101MHC（一）Ⅰ類分子1987年

α鏈（重鏈）44kD367個(gè)aaβ2m12kD99個(gè)aa

一、HLA抗原的分子結(jié)構(gòu)MHC（一）Ⅰ類分子1987年一、HLA抗原的分子結(jié)構(gòu)102醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室廣泛表達(dá) 有核細(xì)胞肽結(jié)合區(qū)Ig樣區(qū)跨膜區(qū)胞質(zhì)區(qū)

I類分子 功能α1、α2 結(jié)合Ag肽（多態(tài)區(qū)）α3、β2m 維持構(gòu)型、結(jié)合CD8（單態(tài)區(qū)） 固定 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室廣泛表達(dá) 有核細(xì)胞肽結(jié)合103第6章主要組織相容性復(fù)合體104MHC肽結(jié)合區(qū)（α1、α2，各90個(gè)aa）溝槽大小：2.5*1.0*1.1nmMHC呈遞的抗原不是完整的，是肽片段MHC肽結(jié)合區(qū)（α1、α2，各90個(gè)aa）105第6章主要組織相容性復(fù)合體106抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft)由α1和α2結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+T細(xì)胞由2個(gè)α螺旋和8個(gè)β片層組成兩端呈封閉狀態(tài)容納8～11個(gè)氨基酸殘基組成的抗原肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅠ類分子多態(tài)性的主要部位抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft)由107分布特點(diǎn)：膜型：廣泛分布于各組織有核細(xì)胞及血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞的表面，但在神經(jīng)細(xì)胞、成熟的紅細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面沒有表達(dá)可溶性形式：血清、尿液等分布特點(diǎn)：膜型：廣泛分布于各組織有核細(xì)胞及血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞108（二）HLAⅡ類分子HLA-II類分子（HLA-DP、-DQ、-DR）由α鏈和β鏈組成的異源二聚體（糖蛋白）分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)胞外區(qū)各有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域（α1/α2、β1/β2）α1和β1組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）α2和β2組成免疫球蛋白樣區(qū)β2和T細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合（二）HLAⅡ類分子HLA-II類分子（HLA-DP、-D109（二）Ⅱ類分子

1993年（DR分子）

α鏈：32－34kD

β鏈：29－32kD（二）Ⅱ類分子110醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室

II類分子 功能α1、β1 結(jié)合Ag肽（多態(tài)區(qū)）α2、β2 構(gòu)型、結(jié)合CD4（單態(tài)區(qū)） 固定 ？肽結(jié)合區(qū)Ig樣區(qū)跨膜區(qū)胞質(zhì)區(qū)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室II類分子 功111第6章主要組織相容性復(fù)合體112MHC肽結(jié)合區(qū)(α1,β1)兩條螺旋末端開放可結(jié)合14-18個(gè)aa,最長(zhǎng)可達(dá)30個(gè)aaMHC肽結(jié)合區(qū)(α1,β1)兩條螺旋末端開放113第6章主要組織相容性復(fù)合體114抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft)α1和β1結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給CD4+T細(xì)胞由2個(gè)α螺旋和8個(gè)β片層組成兩端呈開放結(jié)構(gòu)容納10～30個(gè)氨基酸殘基組成的多肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅡ類分子多態(tài)性的主要部位（β1）抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft)α1115分布特點(diǎn)：有限表達(dá)，主要分布于APC細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和活化的T細(xì)胞表面可溶性形式分布特點(diǎn)：有限表達(dá)，主要分布于APC細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和活化116HLAI和HLAII類分子結(jié)構(gòu)比較肽鏈結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合槽與T細(xì)胞CD分子結(jié)合遞呈抗原分布HLAI和HLAII類分子結(jié)構(gòu)比較肽鏈117第6章主要組織相容性復(fù)合體118五、HLA分子與抗原肽的相互作用HLA分子結(jié)構(gòu)上的差異主要集中于MHC分子的肽結(jié)合槽特定的HLA分子可結(jié)合數(shù)種、數(shù)十種或更多的不同抗原肽錨定位：抗原肽上能和HLA分子結(jié)合槽相互作用的特定位點(diǎn)錨定殘基五、HLA分子與抗原肽的相互作用HLA分子結(jié)構(gòu)上的差異主要集119第6章主要組織相容性復(fù)合體120抗原肽與HLA分子相互作用的共同基序錨定殘基相同的抗原肽可以與同一種HLA分子結(jié)合共同基序：一種HLA分子所能結(jié)合的不同抗原肽帶有相同或相似的錨定位或錨定殘基一種型別的HLA分子可以結(jié)合多種不同特異性的抗原肽抗原肽與HLA分子相互作用的共同基序錨定殘基相同的抗原肽可以121

MHC分子對(duì)抗原肽的識(shí)別并非嚴(yán)格的專一性，而是一種MHC分子可識(shí)別并結(jié)合帶有特定共同基序的一群肽段，因此具有一定的寬容性。由于MHC-II類分子的肽結(jié)合槽呈開放型，因此其肽結(jié)合槽具有更大的寬容性。

MHC分子與抗原肽結(jié)合的特征MHC分子對(duì)抗原肽的識(shí)別并非嚴(yán)格的專一性，而是一種MH122HLA分子與抗原肽相互作用的特點(diǎn)MHC限制性：T細(xì)胞只能識(shí)別由MHC分子結(jié)合、遞呈的抗原肽HLA分子與抗原肽的結(jié)合