藥物分子設(shè)計(jì)的策略：論藥效團(tuán)和骨架遷越

第１８卷第２期２００８年４是總跎鬻中國(guó)藥物化學(xué)雜恚ＣｈｉｎｅｓｅＶｄ．１８Ｎｏ．２Ｐ．１４７Ｊｏｕｒｎａｌ《ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＡ≯。２００８Ｓｕｍ８２文章編號(hào)：１００５—０１０８（２００８）０２—０１４７—１１藥物分子設(shè)計(jì)的策略：論藥效團(tuán)和骨架遷越郭宗儒（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，北京１０００５０）摘要：藥物分子怒由藥效困和結(jié)構(gòu)骨架梅成的，藥效豳蔻由不連續(xù)的離散的藏乎、基團(tuán)或片斷所構(gòu)成，但需結(jié)合在分子骨架上。形成具體的分子。骨架輿有連續(xù)性，相同的藥效陰附著在不同的分子骨架上，構(gòu)成了作用于同一嫩標(biāo)面結(jié)構(gòu)多樣的化合物。骨架依據(jù)受體的柔性硼可塑性形成了“雜亂餓”的空聞，顯豕了受體結(jié)合部位戇雜蘸穗。雜裁燃越大，霉容納懿琵簿努予靜結(jié)褥多攆倥就越多，慧睬著結(jié)褥修悸與變換戇余遮大，裁芬騖機(jī)會(huì)多。由苗頭化含物演化成先導(dǎo)物，進(jìn)而優(yōu)化成候選藥物，這由化合物變革成安全、有效、穩(wěn)定、可控的藥物過(guò)程就是保持藥效翻、變換分子骨架、修飾基團(tuán)和邊鏈的過(guò)程。結(jié)構(gòu)骨架的變化可分為３個(gè)耀次：以電子等排藏理變換鶩絮結(jié)構(gòu)；以優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)為導(dǎo)澆變換囂架結(jié)構(gòu)；以縫梅一活性演化的方式變換骨架結(jié)攙，鄂骨架迂越。骨架迂越的磊酶是改饕分子的物億、藥代、穩(wěn)定往和賦予分子的結(jié)構(gòu)新穎往。該文以實(shí)鍘鬻述了骨架交換的方法與技掰。關(guān)鍵詞：藥效團(tuán)；電予等排；優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)；骨架遷越孛囝分類(lèi)號(hào)：Ｒ９１４文獻(xiàn)撩客鵑：ＡＳｔｒａｔｅｇｙｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ：ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅａｎｄｓｃａｆｆｏｌｌｊｌｈｏｐｐｉｎｇＧＵＯＺｏｎｇ－ｒｕ（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００５０，Ｃｈｉｎａ＞Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｄｒｕｇｍｏｌｅｃｕｌｅｓａｒｅｃｏｍｐｏｓｅｄｏｆｓｃａｆｆｏｌｄａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ．Ｔｈｅｌａｔｔｅｒｉｓａａｎａｓｓｅｍｂｌｙｏｆｐｈｙｓｉｃｏ－ｃｈｅｍｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｓｐａｃｉａｌａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｆｏｒｓｐｅｃｉｆｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ。Ｄｉｓｃｒｅｔｅａｔｏｍｓ，ｇｒｏｕｐｓａｎａｎｄ／ｏｒｆｒａｇｍｅｎｔｓｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ，ｗｈｉｃｈｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｓｗｉｔｈｏｎｏｎｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｓｃａｆｆｏｌｄｔｏｆｏｒｍａｎａｃ－ｔｕａｌｍｏｌｅｃｕｌｅ．Ｔｈｅｓａｍｅｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅｉｍｐｌａｎｔｅｄｐｏｕｎｄｓｔｈａｔａｃｔｏｎｖａｒｉｏｕｓｓｃａｆｆｏｌｄｓｐｒｏｖｉｄｅｓｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙｄｉｖｅｒｓｅｔｏｍ?ｔｈｅｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙａｎｄｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｏｆｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ｓｃａｆｆｏｌｄｓｃａｒｌｔｈｅｓａｍｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｔａｒｇｅｔ。Ｂａｓｅｄｂｅｒａｔｉｏｎａｌｌｙｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ．ｗｈｉｃｈｌｅａｄｓｔＯ“ｐｒｏｍｉｓｃｕｉｔｙ”．Ｐｒｏｍｉｓｃｕｉｔｙｄｅｎｏｔｅｓｔｈｅｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙａｎｄｄｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆｒｅｃｅｐｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇｓｉｔｅｓ．Ｔｈｅｍｏｒｅｐｒｏｍｉｓｃｕｉｔｙｏｆｔｈｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｔｈｅｍｏｒｅｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｄｉｖｅｒｓｉｔｙｔｈｅ１ｉｇａｎｄＳｕｃｃｅｓｓｒａｔｅｍｏｌｅｃｕｌｅａｃｃｏｍｍｏｄａｔｅｓ，ｗｈｉｃｈｔｒａｎｓｌａｔｅｓｉｎｔｏｍｏｒｅｒｏｏｍｆｏｒｓｃａｆｆｏｌｄｖａｒｉａｔｉｏｎａｎｄｈｉｇｈｅｒｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．ＩｎｔｈｅｅｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆｈｉｔｓｉｓｔＯｔｏｉｎｌｅａｄｓａｎｄｔｈｅｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｌｅａｄｓｔｏｄｒｕｇｃａｎｄｉｄａｔｅｓ，ｔｈｅｅｓｓｅｎｃｅｐｅｒｆｏｒｍａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｏｐｅｒａｔｉｏｎ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ，ｖａｒｙｉｎｇｓｃａｆｆｏｌｄｓ，ａｎｄｍｏｄｉｆｙｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐｓａｎｄ／ｏｒｓｉｄｅｃｈａｉｎｓ，ｔｏｃｏｎｖｅｒｔｏｒｇａｎｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｓｉｎｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅｓｗｉｔｈｓａｆｅｔｙ，ｅｌ－ｃａｎｆｉｃａｃｙ，ｓｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｌａｂｉｌｉｔｙ．Ｔｈｅｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｉｎｓｃａｆｆｏｌｄａｌｔｅｒａｔｉｏｎｂｅｃｌａｓｓｉｆｉｅｄｉｎｔｏｔｈｒｅｅａｓｐｅｃｔｓ：ｔＯｂｉｏ－ｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ，ｐｒｉｖｉｌｅｇｅｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｏｒｉｅｎｔｅｄ，ａｎｄｓｃａｆｆｏｌｄｈｏｐｐｉｎｇ．Ｔｈｅｐｕｒｐｏｓｅｉｓｉｍｐｒｏｖｅｐｈｙｓｉｅｏ－ｃｈｅｍｉ—ｔＯｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，曲ａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｂｅｈａｖｉｏｒｓ，ａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃ／ｃｈｅｍｉｃａｌｓｔａｂｉｌｉｔｙｎｏｖｅｌｔｙｔＯａｓｗｅｌｌａｓｃｏｎｖｅｙａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｔｈｉｓｍｉｎｉ—ｒｅｖｉｅｗｉｓｔｏｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅａｎｄｓｃａｆｆｏｌｄａｎｄＫｅｙｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｍｅｔｈｏｄｓａｎｄｓｋｉｌｌｓｉｎｔｈｅｓｃａｆｆｏｌｄｈｏｐｐｉｎｇｗｉｔｈｓｏｍｅｅｘａｍｐｌｅｓ．ｗｏｒｄｓ：ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ；ｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ；ｐｒｉｖｉｌｅｇｅｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅ；ｓｃａｆｆｏｌｄｈｏｐｐｉｎｇ收稿日期：２００７—１ｌ一２３作老簿窮：郭宗攥（１９３８一），勇（漢貘），囂夔躉是人，磅究燹，讒±壘導(dǎo)耀，１９５８年魏裳篷學(xué)魏舞學(xué)系畢鼗，１９６５年摻和醫(yī)大研究生畢監(jiān)，主要從事藥物分子設(shè)計(jì)與他學(xué)合成，飄ｌ：（ＯｌＯ）８３１５５７５２，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｒｇｕｏ＠ｉｍｍ．ａｃ．∞。巾餮藥物化學(xué)雜志第１８卷近３０年來(lái)，以生物靶標(biāo)為核心的新藥研發(fā)模連續(xù)性的物理化學(xué)特征。所以，藥效團(tuán)是對(duì)構(gòu)效式琶占蕘導(dǎo)地位，并因既促進(jìn)了許多薪的技術(shù)秘關(guān)系鷯深霜二認(rèn)識(shí)。藥效團(tuán)的特征是共有物理或純方法的出現(xiàn)和應(yīng)用，例如組合化學(xué)、高通量篩選、學(xué)功能的單元，用原子、基閉或化學(xué)片斷來(lái)表示，基于受體結(jié)構(gòu)的理性設(shè)計(jì)等都取礙一定的效果?？煞譃椋斗N：正電孛心、負(fù)電中心、氫鍵給予俸、氯然而，新的技術(shù)秘方法并沒(méi)有提高薪藥研發(fā)的效鍵接受體、疏水申心和芳環(huán)質(zhì)心，這６種特征可以率。盡管藥物研發(fā)經(jīng)費(fèi)每年以１３％的速度增長(zhǎng)。不同的組合和距離，形成特定的藥效豳。麗新化學(xué)實(shí)體的數(shù)蠢未見(jiàn)增加，每年仍是２０～３０藥物分子是盤(pán)骨架與藥效豳組會(huì)磊成：藥效個(gè)，投入稀產(chǎn)出越發(fā)拉大。團(tuán)是對(duì)已有活性分子結(jié)構(gòu)本質(zhì)的解析，是對(duì)現(xiàn)嶷造成上述結(jié)果的原因是多方面的。筆者認(rèn)藥物的深化認(rèn)識(shí)與抽象。但藥效團(tuán)只有“附著”在力，在生物學(xué)上，震過(guò)于簡(jiǎn)化盼靶蛋自代表復(fù)雜疾純學(xué)骨架上，才熊俸理其藥理活牲，分子骨架猶如病體系，以“一藥作用于一個(gè)靶標(biāo)，治療一種疾病”藥效團(tuán)的“賦形劑”，使決定活性的功能基團(tuán)體現(xiàn)的原則把新藥研究的先導(dǎo)物優(yōu)化目標(biāo)“濃縮”成對(duì)于實(shí)際的分子結(jié)構(gòu)中。骨架具有連續(xù)的結(jié)構(gòu)特靶蛋白的佟用有其局限性。靶蛋皂不麓表征疾病征，這與離散斷續(xù)的藥效霞籀反。沒(méi)有適宜的囂的頑強(qiáng)性，以致大多數(shù)俸外活性很好的化合物對(duì)架支撐，藥效團(tuán)得不到準(zhǔn)確的體現(xiàn)，不能呈現(xiàn)藥理動(dòng)物模型或患者沒(méi)有效果，使近半數(shù)的臨床研究活性；沒(méi)有藥效網(wǎng)的化學(xué)骨架，不會(huì)產(chǎn)生藥理作藥物因療效差兩失敗。在化學(xué)上，先導(dǎo)物的選定尾，不能稱其力藥物。所以，藥效墨與骨架是褶點(diǎn)或優(yōu)化過(guò)程，也因過(guò)分強(qiáng)調(diào)化合物的活性，特別是依賴而存在的，：者缺一不可，共存于藥物分子體外活性，而忽略藥物的多熏屬性要求，如物化、中。這樣，藥物可認(rèn)為是由適宜的骨架連接并支藥代秘安全性等，導(dǎo)致在開(kāi)發(fā)后期會(huì)因這種或那撐著必需的藥效豳所組成，新藥?kù)o截鍘，霹是在發(fā)種原因被迫中止?，F(xiàn)活性分子基礎(chǔ)上變換骨架的結(jié)構(gòu)。為擺脫上述困境，人們發(fā)展了許多方法，例分析快速遣蹤性（ｍｅ－ｔｏｏ／ｍｅ－ｂｅｔｔｅｒ）藥物之如：將寒透量篩選方法與數(shù)據(jù)整合技術(shù)楣結(jié)合【１１；基于細(xì)胞系統(tǒng)生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)【２－３］；基于片滴靛縮構(gòu)關(guān)系，霹認(rèn)為是像持藥效團(tuán)前提下，變換斷的藥物分子設(shè)計(jì)［４－ｓ】以及骨架遷越等方法［６】。結(jié)構(gòu)骨架，或者不改變骨架，只變換骨架上的某賤這些方法獲不愿懿側(cè)面發(fā)現(xiàn)秘優(yōu)純先導(dǎo)物，愛(ài)研原子或基匿。保持藥效團(tuán)不變，保障秘維持了特發(fā)的先導(dǎo)物品質(zhì)高，候選化合物更接近藥物，提高定的藥理活性；交換分子骨架，賦予了分子新的性了成藥的效率。質(zhì)，例如改善藥代性質(zhì)或物化性質(zhì)，有利于發(fā)揮藥藥物分子設(shè)計(jì)是孝馨建化含勃結(jié)構(gòu)的分子操效，弱融，新的骨絮體現(xiàn)了結(jié)構(gòu)的薪鬏性，具有知作，實(shí)質(zhì)是對(duì)藥效閉和結(jié)構(gòu)骨架的化學(xué)處置。是藥識(shí)產(chǎn)權(quán)的自主性。物化學(xué)的重要組成部分，本文就藥效團(tuán)和骨架遷骨架變換的依據(jù)是受體的柔性和可塑性，形越方法在先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)與傀他過(guò)程游髂用作蕊要成了“雜暴性”（ｐｒｏｍｉｓｃｕｉｔｙ）酶空聞，雜亂娃并囂的評(píng)述。是貶義詞，表示了受體結(jié)合部位的可變與多樣性，藥效圃是藥物里現(xiàn)特定活性的微觀結(jié)構(gòu)：藥倘若這種雜亂性越大，可容納的配體分子的結(jié)構(gòu)效團(tuán)是藥物星瑗特定生物活健所必需的物理化學(xué)多樣佼就越多，意喙著縝穩(wěn)修飾與變換的余遺大，特征及其在空間的分布。這個(gè)藥物化學(xué)和藥理學(xué)成藥的機(jī)會(huì)多【７】。的重要概念，是對(duì)藥物分子與受體結(jié)合鮑微觀結(jié)快速追蹤性藥物的結(jié)構(gòu)變換可有不同層次：構(gòu)酶映射與描述，揭示藥物．受體結(jié)合的物化特按照基有活性化合物豹結(jié)構(gòu)，設(shè)詩(shī)合戎薪懿具有征，因而作用于不同靶標(biāo)的藥效團(tuán)特征不同。知識(shí)產(chǎn)權(quán)的類(lèi)似的化合物，可以有不同的修飾和關(guān)予藥效團(tuán)的生成，可從靶標(biāo)分子的三維結(jié)變換方法。修飾的方略，既可以是母棱上原子或構(gòu)毒發(fā)，即從分析鬣自的結(jié)合腔或裂隙的結(jié)構(gòu)以邊鏈的變億，也可以改變母核骨架。這些藥物化及同配體結(jié)合的原予和基團(tuán)的特征演繹而成；也學(xué)方法，按照成熟程度大體可分為３個(gè)層次：以電可在受體結(jié)梅未知情況下，遴過(guò)研究藥物的構(gòu)效子等排原理交換骨架結(jié)構(gòu)；以優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向交關(guān)系，分析活性有無(wú)的結(jié)構(gòu)界麗（定性），成活性強(qiáng)換骨架結(jié)構(gòu)；以結(jié)構(gòu)．活性演化的方式變換骨架弱的結(jié)構(gòu)差異（定量）產(chǎn)生，從而抽象出散在的、非結(jié)構(gòu)。第２期郭宗儒：藥物分子設(shè)計(jì)的策略：論藥效匿穗骨架逢越１４９ｌ以生物電子等排原理變換骨架間尢電荷與疏水作用的相似餓，常見(jiàn)于跟蹤性研結(jié)構(gòu)發(fā)。例如抗抑郁藥氟西汀（１，ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ），依他普侖（２，ｅｓｅｉｔａｌｏｐｒａｍ）、度洛西?。迹常洌酰欤铮澹簦椋睿澹┝Γ担蒙镫娮拥扰旁韺?duì)蹶子、基團(tuán)或片斷ＨＴ重?cái)z取抑制劑（度洛西汀又是去甲腎上腺素加以變換，包括環(huán)一鏈／鏈．環(huán)的變換、骨架的完全重?cái)z取的雙重抑制劑），它們的筠效團(tuán)為堿性氮原變換等。經(jīng)典的電子等捧擴(kuò)展勢(shì)生物電子等接子幫兩個(gè)芳香環(huán)，芳環(huán)翦置換既包含了藥效霾的后，分子設(shè)計(jì)中的相似性概念更加寬泛，等排原理等排變換，也體現(xiàn)了分子骨架的變化（苯環(huán)、苯并形成了多層次的替換。＝氫呋嚏環(huán)靼萘環(huán)）。芳環(huán)或脂環(huán)之闋盼變換是冀斷翡置換，環(huán)之ＦＮ，Ｃ玨３一ＣＨ３Ｈ里審呱ＮＣＮ，ＣＨｓＣＨｓ２ｂ∥３抗流感病毒的神經(jīng)氨酸酶抑制蒡ｊ是變換骨架警（ｓ，ｚａｎａ赫）骨架是二氫毗喃，派拉米韋（６，盼典型代表，骨架只起到藥效團(tuán)的定位裙支撐作ｐｅｒａｍｉｖｉｒ）骨架力環(huán)戊烷，麗藥效團(tuán)羧基、堿性氮原用。奧司米書(shū)（４，ｏｓｅｈａｍｉｖｉｒ）骨架為環(huán)己烯，扎那米子（胍基或氨基）以及甲基的相對(duì)位置是相同的。ＨＨ狂玨ＨＮ人ＮＨ２４５６ＨＭＧ－ＣｏＡ還原酶抑制劑即“他汀”類(lèi)降膽固酸的片斷不變，只改換骨架的疏水片斷，如氟法他醇藥物，都含有二羥基發(fā)酸≤或形成志酯）戇片瑟，?。ǎ?，ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）稷阿括伐毽?。迹?，ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）經(jīng)兩個(gè)碳原子與一疏水片斷結(jié)合，這兩個(gè)片斷既等。分子模擬表明，這些藥物都以相同的方式與是藥效團(tuán)又形成了分予整體。對(duì)天然產(chǎn)物洛伐他ＨＭＧ－－ＣｏＡ還原酶結(jié)合【引。該酶具有柔性構(gòu)象及?。ǎ?，ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）進(jìn)行傀億，實(shí)際是保持二羥基度雜亂性的結(jié)合痙，可容納不露學(xué)架薛德浮類(lèi)藥物。ＮａＨ３Ｃ７８值得提及的是，全球持續(xù)鏈?zhǔn)哿孔畲箪o藥物并環(huán)的棗馨象限裁體，發(fā)現(xiàn)含七籠內(nèi)酰胺并毗咯骨阿托伐他汀專利保護(hù)即將到期，輝瑞公司為研發(fā)架的化合物１０仍保持很高的活性‘９ｌ。新一代他汀，則以阿托餞他汀為起點(diǎn)，合成與吡咯１５０串鏊藥物純學(xué)雜恚第１８卷變換的參考與應(yīng)用。搬據(jù)統(tǒng)計(jì)，豁湊上半數(shù)以上藥物的骨架結(jié)構(gòu)集中予３２種結(jié)構(gòu)片斷，說(shuō)明這些結(jié)構(gòu)骨架占有優(yōu)勢(shì)【１１】，筆者對(duì)天然和合成的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)亦作了分析【｜２】。其中，苯勞（二＞氮卓蕈、聯(lián)苯、苯基瞧睫、苯基。１，４．二氫吡啶、Ｎ．苯基哌嗪、二苯甲烷及其并環(huán)等結(jié)構(gòu)是比較成熟的常用結(jié)構(gòu)骨架．本文不羧詳述。值褥一提的是，激酶攙麓裁的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)２以優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向變換骨架結(jié)構(gòu)在研發(fā)抗腫瘤藥物方面占有突出的地位。由于激酶在催化受體蛋翱磷酸化、褒動(dòng)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)（ｐｒｉｖｉｌｅｇｅｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）是藥物分子設(shè)起圭簧俸用，因戴，激酶｛牽制裁往往模擬ＡＴＰ的計(jì)的一個(gè)概念，最先為Ｅｖａｎｓ提出，其含義是“某結(jié)構(gòu)，通過(guò)與酶的活性部位結(jié)合起到抑制作用。單一結(jié)構(gòu)骨架可構(gòu)成與多種受體相結(jié)合的配體分許多制藥公司致力予以激黲為靶標(biāo)的抗腫瘤藥物子”Ｈ朝，藥物化學(xué)家嗣用這一概念可以在多種治的研發(fā)，并在較短時(shí)聞?dòng)泻艽筮M(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了不麗骨療領(lǐng)域中迅速發(fā)現(xiàn)具有生物活性的化合物。優(yōu)勢(shì)架的激酶抑制劑。Ｇｈｏｓｅ等對(duì)激酶抑制劑的結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)是對(duì)已有藥物骨架的提煉與概括，鄹把成功進(jìn)行了分析，提出最大共圈的亞結(jié)構(gòu)（ＭＣＳ）概藥物酶最常出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)骨架抽提出來(lái)，便于骨架念，總結(jié)出如匿１所薊的骨架分子￡１３】?！薜\ｏ?。铩薜纫涣遥?/p>

∞ＨＮ／霉一洲。＼一ＬＮ７≈ＮＶ磚ＮＫＮＨ黟∞》Ｈ球蒂ｐ～鬈一０《ＶＦｉｇｕｒｅ１Ｔｈｅｓｃａｆｆｏｌｄｏｆｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ研究中的重要價(jià)值，骨架遷越在現(xiàn)代藥物化學(xué)領(lǐng)３以結(jié)構(gòu)．活性演化的方式變換骨域占有突出的地位。但骨架遷越的理念已不限于架結(jié)構(gòu)詩(shī)算的方法，藥物化學(xué)家在用傳統(tǒng)的類(lèi)似物設(shè)囂方法的同時(shí)，還對(duì)先導(dǎo)物作骨架設(shè)計(jì)，以設(shè)計(jì)全新骨架遷越（ｓｃａｆｆｏｌｄｈｏｐｐｉｎｇ）概念最早是以計(jì)骨架。實(shí)現(xiàn)骨架的遷越［１６】。算技術(shù)引入裂薪藥研究酶，其露的是在爨知的數(shù)毒菌頭物爨先導(dǎo)物酶演化過(guò)程，以及先導(dǎo)物據(jù)庫(kù)中，尋找與苗頭化合物完全不同的拓?fù)涔羌埽瑑?yōu)化成候選藥物，大都涉及了骨架的變換，骨架遷但仍然保持原有的生物活性Ｃ１４—１５】。換句話說(shuō)，越改變巴有活性分子的母體結(jié)構(gòu)，其目的有多方就是扶邑絮的活性分子績(jī)；｜訇出發(fā)，通避強(qiáng)算訖學(xué)夏考慮；１）增加藥物酶溶籍度：將親脂性茲骨架方法發(fā)現(xiàn)新的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和活性分子。由于在新藥用極性骨架替換；２）改變藥物的分配性：調(diào)整骨第２期郭宗撬：藥物分子設(shè)計(jì)的策略：論藥效翅蠢骨袈迂越１５１架親水．親脂的相對(duì)程度；３）提高藥物的穩(wěn)定性：架的改變，產(chǎn)生了新的結(jié)構(gòu)，能夠獲得專利保護(hù)。將容易發(fā)生代謝作用的骨架用代謝穩(wěn)定性的毒性下面以實(shí)鍘說(shuō)明基于藥物化學(xué)方法的骨架迂越。低的骨架替換；４）改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)：藥物的３．１５．ＨＴ重?cái)z取選擇性抑制粼毒性或不良反應(yīng)主要是由于骨架結(jié)構(gòu)所致，例如，抗抑郁藥５．ＨＴ重?cái)z取選擇性抑制荊有多種以蚍啶和咪唑?yàn)楣羌艿乃幬锍Ｅc纓胞色素Ｐ４５０結(jié)掏骨架，例如：氟西?。ǎ保?，ｆｌｕｘｅｔｉｎｅ）勢(shì)苯氧基結(jié)合，呈現(xiàn)不良反應(yīng)；氮基噻唑的骨架具有代謝不馭代的苯囂胺化合物，舍睦林（１２，ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）為苯穩(wěn)定性。５）降低分子的柔性：一烘活性分予的柔基取代的四氫萘胺，帕羅西汀（１３，ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）為性鍵過(guò)多，如默類(lèi)藥物，構(gòu)象的多樣性導(dǎo)致每受體苯氧甲基取代鷯４．苯基驤啶，它們是完全不同的靜親和力降低，用雕性骨架替換，可改善結(jié)合力，分子類(lèi)型，但其抑制５。ＨＴ轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)并且也改善藥代動(dòng)力學(xué)行為。６）提高對(duì)愛(ài)體的有共同性，即在兩個(gè)芳環(huán)的適宜距離處有個(gè)二級(jí)親秘力：有的骨架不只是對(duì)藥效睽起支撐掾耀，｛囂胺，這就是藥效團(tuán)特征。至于勞環(huán)是單獨(dú)存在還雖也參與同受體的結(jié)合，改變骨架可以提離對(duì)受是呈并合形式，環(huán)上有怎樣的取代基，仲胺是在鏈體的親和力。７）從知識(shí)產(chǎn)權(quán)的角度考慮，中心骨上或是參與雜環(huán)內(nèi)，則有很大的變通性。ＣｌＦ３￡ＣＩ∞刪，Ｑ’、ＣＨ３Ｈ３。２多巴黢受體激動(dòng)荊’多巴胺受體激動(dòng)劑具有多樣性骨架，但都含床治療高戚壓，為苯并氮革骨架。也含有兒茶酚乙有多巴胺（１４，ｄｏｐａｍｉｎｅ）的結(jié)構(gòu)因素。阿樸嗎啡胺的結(jié)構(gòu)。羅替戈汀（１７，ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）為脫和Ｄ３（ｉｓ，ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）為Ｄ２激羹翁，掰于治療憾金森激動(dòng)裁，浚療襁金森瘸幫多動(dòng)腿綜合征，分子的骨病和男女性功能障礙，為四氫萘并四氫異唆啉結(jié)架為四氫萘胺。喹吡羅（１８，ｑｕｉｎｐｉｒｏｌｅ）為Ｄ２激構(gòu)，苯乙胺片斷隱含于ｊＬ茶酚和四氫異喹啉環(huán)之動(dòng)劑，治療商血壓病，骨架為吡唑并八氫喹啉，隱中。非諾多泮（１６，ｆｅｎｏｌｄｏｐａｍ）是Ｄ１激動(dòng)荊。臨含懿哦睦乙胺是多巴胺的電子等攆俸。ＣｌＨ擴(kuò)Ｈ、ＣＨ３Ｈ∞％ＯＨ１５１７１８３．３水楊酸與喹唑啉環(huán)的骨架變換甲氧基變換成乙基（２３），活性提高到ＩＧ０＝永揚(yáng)酸與喹唑囀環(huán)之闋在薪藥設(shè)計(jì)孛是常覓霹ｎｍｏｌ?Ｌ’１降低７分子的極性【１７】。這個(gè)實(shí)例說(shuō)的骨架遷越。薰草菌素Ａ（１９，ｌａｖｅｎｄｕｓｔｉｎＡ）是微明在骨架遷越中，水楊酸成功地變換為喹唑啉環(huán)。生物代謝產(chǎn)物，對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體激酶具有抑Ｂｌｕｍ等研究ＶＲｌ拮抗劑也涉及水楊酸與喹制活性，分子中含有水揚(yáng)酸程黠苯二酚片瑟，由于睦囀環(huán)約變換。ＶＲｌ又稱ＴＲＰＶＩ，震予離子透極性過(guò)強(qiáng)不能穿越細(xì)胞膜．因而對(duì)Ａ４３１細(xì)胞無(wú)道瞬時(shí)型受體家族的成員，ＶＲｌ受體阻斷劑是抑抑制活性。即使去除一個(gè)苯酚片斷（２０）仍無(wú)抑制制疼痛的非阿片類(lèi)藥物。Ｂｌｕｍ等經(jīng)普篩發(fā)現(xiàn)芳纓脆佟震，進(jìn)翁將對(duì)苯二醞基季醚化和羧基翡他番臊純合物２４吳有播抗作震，但溶解度稀生物利（２１，Ｉｃ５０＝４７ｎｍｏｌ?Ｌｑ），并進(jìn)行了臨床研究。用度低，具有化學(xué)和代謝不穩(wěn)定性。經(jīng)電子等排依據(jù)水楊酸與喹唑啉環(huán)互為電予等排體，得到化置換Ｂ玨，合成得到化合物２Ｓ，提高了化學(xué)和代合物２２（ＩＣ５０。７ｎｍｏｌ?Ｌｑ），再將喹睦啉環(huán)上酶謝穩(wěn)定性。進(jìn)一步合成類(lèi)似物，得薊純合物２６初三化學(xué)第一、二單元測(cè)驗(yàn)題一.

填空題:1.

在實(shí)驗(yàn)室取用塊狀固體應(yīng)用________;加熱物質(zhì)一般用______做熱源,給試管中的液體加熱時(shí),要用________夾持,而且液體不能超過(guò)試管容積的_____,試管口不能___________________;2.

稱量物質(zhì)一般用___________,稱量時(shí)砝碼應(yīng)放在________盤(pán)上。3.

用量筒量液體時(shí),量筒必須________,視線要與量筒內(nèi)液體的_________保持水平,如果采用仰視的話,將會(huì)使讀數(shù)________。4．取用藥品時(shí)，試劑瓶塞拿下應(yīng)_____放在桌上,取液體藥品時(shí),瓶上的標(biāo)簽應(yīng)向著_______,瓶口應(yīng)______容器口,_____地倒進(jìn)容器中.取完藥品后,要______蓋緊瓶塞,把瓶子放回________,并使標(biāo)簽_______。5.酒精燈的火焰分_______________三部分,溫度最高的是________部分;熄滅酒精燈時(shí)不能用_________,必須用_________;給酒精燈添加酒精時(shí),不準(zhǔn)超過(guò)酒精燈容積的_______;不準(zhǔn)向_______的酒清燈里添加酒精。6.物質(zhì)溶于水時(shí),常用_______攪拌以加速物質(zhì)溶解。7.實(shí)驗(yàn)室用的藥品有的有毒性,有的有腐蝕性.為了安全不能用手_______,不要把鼻孔湊到_________去聞氣體的氣味,絕對(duì)不可品嘗___________.8.洗過(guò)的玻璃儀器內(nèi)壁附著的水既_______________,也不______________時(shí),表示儀器已洗干凈。9.一盆嫩綠的綠色植物密封在塑料袋內(nèi),在暗處放置24小時(shí)后,將袋中的氣體通入澄清的石灰水中,發(fā)現(xiàn)渾濁現(xiàn)象,說(shuō)明植物在暗處也進(jìn)行______作用,屬于化學(xué)反應(yīng)中的_________反應(yīng)pp

二.選擇題:1.如果實(shí)驗(yàn)沒(méi)有說(shuō)明用藥量,液體取用的最少量為(A.0.5mLB.1-2mLC.5mLD.5-6mL2.下列實(shí)驗(yàn)操作正確的是(A.用100mL量筒量2mL水;B.直接在量筒內(nèi)配溶液;C用嘴吹滅酒清燈;D.用膠頭滴管滴加液體時(shí),滴管要在試管口的上方垂直滴入.3.實(shí)驗(yàn)室可用于制取氧氣的藥品是(A.空氣B.二氧化錳C.高錳酸鉀或過(guò)氧化氫D.過(guò)氧化氫或二氧化錳4.下列實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目所選擇的儀器錯(cuò)誤的是(A.較多量液體加熱——燒杯B.少量試劑的反應(yīng)——試管C．吸取和滴加少量液體——膠頭滴管D.盛放固體藥品——細(xì)口瓶5.下列變化屬于物理變化的是(A.水沸騰產(chǎn)生大量水蒸氣B.木材燃燒C.鋼鐵生銹D.黑火藥爆炸6.固體物質(zhì)受熱變成氣體或有氣體生成,這種變化(A.是物理變化B.可能是物理變化也可能是化學(xué)變化C.是化學(xué)變化D.既不是物理變化也不是化學(xué)變化7.下列各組變化中,均屬于化學(xué)變化的一組是(A.

蠟燭受熱熔化、鎂帶燃燒、玻璃破碎B.

銅生銹、水結(jié)冰、鋼錠抽成絲C.

木材制成桌椅、車(chē)胎放炮、木炭燃燒D.

高錳酸鉀加熱制取氧氣、煤燃燒、澄清的石灰水變渾濁8．下列物質(zhì)屬于純凈物的是（）A．潔凈的空氣B.自來(lái)水C.冰水混合物D.澄清的石灰水9.下列實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象的描述正確的是(A.

木碳在氧氣中燃燒產(chǎn)生明亮的黃色火焰B.

磷在氧氣中燃燒產(chǎn)生大量的白霧C.

硫在氧氣中燃燒發(fā)出藍(lán)紫色火焰,生成帶刺激性氣味的氣體１５２中國(guó)藥物化學(xué)雜志第１８卷（ＩＣ５０＝４３ｎｍｏｌ?Ｌ＿１），但水楊酸片斷的羥基被甲氨基喹唑啉，得到化合物２７（ＩＣ５０＝基化后，ＩＣ５０＞４０００ｎｍｏ［?Ｌ～，說(shuō)明分子內(nèi)氫鍵１．１ｎｍｏｌ?Ｌ一１，ｔｌ，２＝８．１ｈ，ｔｒｍｘ＝Ｏ．７ｈ，Ｆ＝和平面的重要性。為此，將二芳基酰胺雜環(huán)化成９９％），成為新一輪的先導(dǎo)化合物Ｄ８］。ＯＨＯＨＯＨＣ００ＨＯＯＣＨ３ＯＨＯＨＯＨ１９２０２１Ｏ＂ＣＨ３２３下列有關(guān)催化劑的說(shuō)法中錯(cuò)誤的是(∥～Ｎ１１Ｏ０A.催化劑就是二氧化錳第２贛郭宗褥：藥糖分子諼諍豹策略：論蓊效囂秘囂絮迂邈１５３００ＨＮＨ，錨；＾—八八八＾挺搿建警＇ｌ、ｏｏＨ３２：Ｒ娟；３３：Ｒ＝ＰＯ（ＯＨ）２ＰＯ（ＯＨｈ３．ＳＲＯＣＫｌ激酶抑制荊吲唑環(huán)與活性部位發(fā)生兩個(gè)氯鍵結(jié)合，筠譬環(huán)進(jìn)入ＲＯＣＫｌ激酶屬于墼氨酸／蘇氨酸激酶，參與檬（２５］。Ｇｏｏｄｍａｎ等經(jīng)普篩發(fā)現(xiàn)化合物３７對(duì)瓣細(xì)驄灄孵，經(jīng)Ｌｅ／ＭＳ／ＭＳ證疆吲唑爹ｌ：被羥基ＲＯＣＫｌ攆裁活毪禳離。整疆服剽孀度穰骶，清除訖，在７位零｝大蒸原子靜霓合物３籮活性強(qiáng)度、選率很高。為改善藥代性質(zhì)，用分子對(duì)接方法分析擇性以及藥代性質(zhì)均得到改善。這是一個(gè)用分子３７哪些都分鼴要保持。哪些部分可以變換，發(fā)現(xiàn)模擬積代澍研究方法指導(dǎo)骨絮變換的實(shí)例［２６】。Ｏ四Ｈ鏟四Ｆ３．６維甲ＲＡＲａ和ＲＸＲ激動(dòng)劑全反式維單酸（４０，ａｌｌ－ｔｒａｌａＳｒｅｆｉｎｏｉｅａｃｉｄ）是維要求，瑟苴分子長(zhǎng)發(fā)穗近。這是黌架透越翡典壟持上皮細(xì)胞增殖和分化的重要誘導(dǎo)箭，臨床上庸實(shí)侈ｌ｜。｛ｌｌＩ米巴羅汀予２００５年點(diǎn)市，臨床用于治療予治療早幼粒細(xì)胞自ｍ病。構(gòu)效關(guān)系表明化合物對(duì)維甲酸有耐藥性的早幼粒臼血病【２７】ｏ筆者設(shè)艚分子熬～端為蕊永性片瑟，舅一壤秀極性懿羧睪｝換成懿雙毅丁墓苯類(lèi)琵合物（毒２）是另一類(lèi)囂架蕊，中間由一定長(zhǎng)度的共軛鏈連接，藥效圃與骨架的ＲＡＲａ受體激動(dòng)劑，式審Ｘ代表＋ＣＯＮＨ－、完全融合禚～起。然而能夠滿足藥效團(tuán)要求的其，ＮＨｃ０．、。ＣＯＯ－和．ＣＯＣＨ．一ｃＨ．，兩個(gè)苯環(huán)由酰胺德臂架，也可成鴦ＲＡＲ口受俸激動(dòng)裁，并非一定燕鍵、鼙鍵或薄囂蘸鍵連接形成共麓俸系，雖然縫攙泥于環(huán)己烯不飽稀酸。他米巴羅?。ǎ矗?，與上述的不同，但輿有相同的藥效團(tuán)分布。也是ｔａｍｉｂａｒｏｔｅｎｅ）是ＲＡＲａ受體的寵全激動(dòng)劑，但結(jié)ＲＡＲａ受體激動(dòng)劑【２８：ｌ。芳香維甲酸類(lèi)藥物優(yōu)于構(gòu)鴦架與黎甲酸不窩，它是棗霹攀差霆?dú)漭了蚺c維警酸，不僅選擇鏈離，戇露潰療表褒翦不嶷反應(yīng)對(duì)苯二甲酸縮合的酰胺，兩個(gè)苯環(huán)經(jīng)酰胺鍵的ｐ．也較小，而且化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)于維甲酸，其原因在于辯共軛使分子成為共軛體系，不僅符合藥效團(tuán)的含有共輟單鏈的維甲酸容易發(fā)生聚合反應(yīng)。１５４牽毽藥物化學(xué)雜卷第１８卷一ｃｏｏＨ

襯ｐ∞明卻ｘ爿蘭裟＝。Ｈ３Ｃ矗Ｎ－Ｏ＿９☆ｒ～ｕ，化會(huì)物ＰＸＤ．１０ｌ（稻）的結(jié)構(gòu)籬化鴦聞位磺酰酸基隧與鋅離子發(fā)生螯合佟靄，申越豹連接基疊臺(tái)苯胺取代的桂皮酸羥肟酸，骨架變換雖很大，但仍于兩個(gè)苯丙氨酸殘基Ｐｈｅｌ４１和Ｐｈｅｌ９８之間．這可保持活性。現(xiàn)正處于臨床研究階段［３２］。ＨＤＡＣ抑說(shuō)明為什么連接基既可用適宜的脂肪鏈，也可加入制裁骨架允許有較大的變遷，這可出復(fù)會(huì)物的鑫體芳香環(huán)￡３３］。據(jù)此，Ｃｈａ／Ｔｉｅｒ等設(shè)計(jì)了螢酮類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)特征加以解釋。上述候選藥物結(jié)構(gòu)左側(cè)的苯環(huán)（４７），Ｘ為Ｑ～Ｑ的亞烷基鏈、芳香環(huán)或雜環(huán)，Ｙ或吡啶環(huán)處于酶活性中心的外表面上，右側(cè)的羥肟為羥肟酸或鄰氨基苯Ｌ３４】。Ｎ，ｏＨＸＹ＝刪（ＣＨ們２）３，４圳，５Ｈ０艾ｘｖ哥．Ｙｏｒ；岫ｈｅｔｅｏ唧ａｒｏ。ｍ紙她３．８Ｈ３受體拮抗劑５９ｎｍｏｌ?Ｌ．１），但５０仍有ｈＥＲＧ抑制作用，進(jìn)而變Ｈ３受體拮抗劑與ＨＩ受體拮抗荊（抗變態(tài)反成如化合攜５ｌ的骨架，結(jié)暴ｓｌ對(duì)Ｈ３受體的Ｋｉ＝應(yīng)藥物）和Ｈ２受體拮抗劑（抗?jié)兯幬铮┎畸?，主１７ｎｍｏ?Ｌ～，并消除了對(duì)ｂＥＲＧ的不葭反應(yīng)【剜。要用于治療肥胖癍和認(rèn)知障礙［３５】。研制Ｈ３受３．９緩激肽Ｂｌ受體拮抗劑體拮抗劑，過(guò)去多模擬組胺的部分結(jié)構(gòu)，如今更注緩激肽Ｂｌ受落（ＢＫＢ１）接抗粼露降低炎癱將高錳酸鉀裝入試管繆２蘩秘宗攮：藥物分子諼詩(shī)豹簸珞：論藥效囂露骨架迂越１５５攮模擬了吡啶環(huán)上的印２雜化態(tài)，羰基與環(huán)丙基類(lèi)似于５２。環(huán)丙基也具有類(lèi)似于吡啶的平面性，鮑超共軛以及環(huán)囂基的張力，使得５４與５ｓ擒象這樣經(jīng)骨架遷越積優(yōu)化得到贏活性的５６１３８］。ｏ—ｏ＝＜Ｎ玨６廠３Ｆ３ｃ∥６４８ｐ吒鍛簟丫日眇斟Ｕ砂斟。兒Ｑ丫笈Ｐ礦＼Ｎ明奄囂矗如礦Ｎｆ黛ｐ如％Ｎ傭、∥Ｌ－ｌ;e熄滅酒精燈;f將導(dǎo)氣管從水中取出.需要在正確的理念和策略指導(dǎo)下，恰當(dāng)?shù)剡\(yùn)用這ｒＬ５】ＳＡＸＴＹＧ，ＷＯＯＤＨＥＡＤＳＪ，ＢＥＲＤＩＮＩＶ，ｅｔａ１．螳化學(xué)和生物學(xué)的原理和方法。Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ．ｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢｕｓｉｎｇ參考文獻(xiàn)：ｆｒａｇｍｅｎｔ－ｂａｓｅｄｌｅａｄｄｉｓｃｏｖｅｒｙ【Ｊ】．ＪＭｅｄＣｈｅｍ，２００７。５０（１０）：２２９３—２２９６．【１】ＶＡＮＤＥＲ（；ＲＥＥＦＪ，ＭＣＢＵＲＥＹＲＮ．ＲｅｓｃｕｉｎｇｒＬ６】ＺＨＡＯＨＹ．．．Ｓｃａｆｆｏｌｄｓｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ：／ｎ鹺∞ｓｙｓｔｅｍｓｍｔｔｍｌｏｇｙａｎｄｃｈｅｍｉ懿ｒｙ弘翻刪飩ｓｃａｆｆｏｌｄｈｏｐｐｉｎｇｉｎｌｅａｄｔｅｒｎｓｐｈａｎｍｏｏｌｏｇｙ【Ｊ】．ＮａｔｕｒｅＲｅｖＤｒｕｇ蜘，ｓｙｓ—ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：囂ｍｅｄｉｃｉｎａｌＣＪ】．ＤｒｕｇＤｉ∞ｗＴｏｄａｙ。２００７，１２（３／４）：１４９—１５５．12.不小心將酒精燈碰倒在桌上燃燒起來(lái),合理簡(jiǎn)單的滅火措施是１５６中毽蓊耱純學(xué)雜志第１８澄【８】ｌ辨ＶＡＮＥＳ，ＤＥｌｓＥＮＨ（）ＦＥＲＪ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｍｅｃｈａ—ｎｉｓｍ．ｆｏｒｓｔａｔｉｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＨ氧《ＧＣｏＡｒｅｄｕｃｔａｓｅ【Ｊ】．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１。２９２（５５１９）：１１６０—１１６４．【９】ＰＦ囂ＦＦＥＲＫＯＲＮＪＡ，ＣＨＯＩＣＨ，ＳＯＮＧＹＴ，ｅｔａｌ。Ｄｅｓｉｇｎａｎｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ霸耐。ｃｏａｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｌｙｒｅ—ａｔｒｉｃｔｅｄＨＭＧＣｏＡｒｅｄｕｃｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ，２００７，１７（１６）：４５３１—４５３７．【ｌｇ】ＥＶＡＮ寒ＢＥ，襄｛ＴＴｌｌｅＫＥ，ＢＯＣ囂蠢蓮Ｇ，ｅｔ矗薹＋＋Ｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ：ｄｅｖｄｏｐｍｅｎｔｏｆｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ。ｏｒａｌｌｙｅｆｆｅｃｔｉｖｅｃｈｏｌｅｃｙｃｔｏｋｉｎｉｎａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ【ｊ３．ＪＭｅｄＣｈｅｍ，１９８８，３１（１３）：２２３５－２２４６。１１１］ＢＥＭＩＳＧＷ．ＭＵＲＣＫＯＭＡ．Ｔｈｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｋｎｏｗｎｄｒｕｇｓ．１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ［Ｊ】．ＪＭｅｄＣｈｅｒａ，ｌ辨６，３９（１５）：２８８７—２８拿３。［１２】鄹象儒。藥耨努予設(shè)詩(shī)【Ｍ】．北京：辮擘壅版社，【１３】僦ＡＫ，髓ＲＢＥＲ我Ｔ，ＳＡＬＶ鼗婚ｊ２００５：３８４—４３５．Ｍ，ｅｔａｌ，Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ－ｂｓｓｅｄｅｈｅｍｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏｄｒｕｇｄｉｓｏＤｖｅｒｙ［Ｊ］．ＤｒｕｇＤｉ８ｃ胛Ｔｏｄａｙ，２００６。１１（２３／２４）：１１０７—１１１４。１１４］ｌｌ，（）ｌＤＤＧ，Ｂ毽Ｅ》｛ＥⅪ離ＮＮｅＮ孰ｋ１０滁

Ｖ姒ａ１．Ｓｃａｆｆｏｌｄｈｏｐｐｉｎｇｉｎｄｅｎｏｖｏｄｅｓｉｇｎ．Ｕｇａｎｄｇｅｎ＊ｅｒａｔｌｏｎｉｎｔｈｅａｂｓｅｎｃｅ《ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］。ＪＭｅｄＣｈｅｍ，∞０４，４７≤３≥：４９３—４９６，［１５］ＳＣＨＮＥＩＤＥＲＧ，ＮＥＩＤＨＡＲＴＷ，ＧＩＬＬＥＲＴ，ｅｔａ１．“Ｓｃａｆｆｏｌｄ－ｈｏｐｐｉｎｇ”ｂｙｔｏｐｏｌｏｇｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅｓｅａｒｃｈ：鑫ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｔｏｖｉｒｔｏａｔｇ＊ｅｅｒａｎｇ［Ｊ］。ＡｎｇｅｗＣｈｅｍ（ＩｎｔＥｄＥｎ９１），１９９９。３８（１９）：２８９４—２８９６．［１６１Ｂ（）ＥＨＭＨＪ，ＦＬｏＨＲＡ，ＳＴＡＨＬＭ．Ｓｃａｆｆｏｌｄｈｏｐ—ｐｉｎｇ［Ｊ］，Ｄｒｕｇ［妊ｓｃｏｖＴｏｄａｙ：Ｔｅｃｈａｏｌ，２００４，ｉ≤３）：２１７—２２４?！荆保罚荩危眨螅?；ＢＡｕＭ黻ＲＰ，ｗＩＮＩＳＫＩＡＰ，ＣＡＭＭＩＳＵＬＩＳ．杖ａｌ。ＮｏｖｄａｎｔｉｐｍｔｉｆｅｒａｔｉｖｅａｇｅｎｔｓｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｈｖｅｎｄｕｓｔｉｎＡ【了】。ｊＭｅｄＣｈｅｍ，１９９４，３７（２４）：４０７９—４０８４．［１８１ＺＨＥＮＧｘｚ，ＨＯＤＧＥＴＴＳＫ五ＢＲＩＥＬＭＡＮＮ璉ｅｔａ１．Ｆｒｏｍａｒｙｌｕｒｅａｓｔｏｂｉａｒｙｌａｍｉｄｅｓｔｏａｍｉｎｏｑｕｉｎａ－ｚｏｌｉｎｅｓ：ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆａｎｏｖｄ，ｐｏｔｅｎｔＴ］黜Ｉｖｌａｎｔａｇｏｍｎｉｓｔ［Ｊ］。ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ，２００６，１６（１９）：５２１７—５２２１．［１９］ＤＥＨＮＷ，ＧＵＯＺＲ，ＧＵＯＹＳ。ｅｔ姒．Ａｃｒｙｌｏｙ＊ｌａｍｉｍ－ｓａｌｉｃｙｌａｎｉｌｉｄｅｓ鷂ＥＧＦＲｔｒｌ＇Ｋｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ】。ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｆｔ，２００６，１６（２）；４６９—４７２。［２０］ＡＤＡＣＨＩＫ，ＫＯＨＡＲＡＴ。ＮＡＫＡＯＮ?！祝幔?，Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｏｆ２－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ－２－ａｍｉｎ》ｌ，３－ｐｒｏｐａｎｅｄ２＿ｌｏ］ｓ：ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ《墓ｎｏｖｅｌｉｍｍｕｎｃｅｕｐｐｒｅａｓａｎｔ，Ｆｒｌ訂２０【，］．ＢｉｃｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ。１９９５，５（８）：８５３—８５６．【２１］ＫＩＵＣＨＩＭ，ＡＤＡｃＨｌＫ，ＴＯＭＡＴＳＵＡ，ｅｔ甚１．Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃｉｓｏｍｅｒｓｏｆｔｈｅｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ鞭Ｙ７２０—ｐｈｏｓｐｈａｔｅ［Ｊ］。ＢｉｃｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍ，２００５，１３《２＞：４２５—４３２．C．鋁+氧氣——氧化鋁D.石蠟ａｎｄｏｒａｌｌｙａｃｔｉｖｅｆｌｅｗｔｙｐｅｏｆｉｍｍｕｎｃｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔ，ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅｄ—ｐｈｏｓｐｈａｔｅｒｅｃｅｐ－ｔｏｒａｇｏｎｉｓｔ．２２９ｔｈＡＣＳＮａｔｌＭｅｅｔ。Ｍａｒｃｈ１３—１７，２００５［Ｃ］．Ｓａ