高脂血癥的個體化藥物治療課件

高脂血癥的個體化藥物治療冀瑋中南大學臨床藥理研究所高脂血癥的個體化藥物治療冀瑋1高脂血癥最新的中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查結(jié)果顯示，我國約6000萬成人肥胖，高脂血癥病人有1.6億，其發(fā)病率還有繼續(xù)上升的趨勢。高脂血癥已經(jīng)成為當今嚴重威脅人類生命和健康的疾病。

高脂血癥最新的中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查結(jié)果顯示，我國約602高脂血癥判斷血脂異常癥，臨床上常檢測血總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，通常分為高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥和混合型血脂異常癥三種。其治療方法是降低血TC、TG和LDL-C水平，提高血HDL-C水平。高脂血癥判斷血脂異常癥，臨床上常檢測血總膽固醇（TC）、三酰3調(diào)脂藥物HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）苯氧芳酸類（貝特類）膽汁酸螯合劑類煙酸類膽固醇吸收抑制劑（依澤替米貝）

據(jù)醫(yī)院調(diào)脂用藥聯(lián)網(wǎng)監(jiān)控數(shù)據(jù)表明，2OO4年16城市樣本醫(yī)院調(diào)脂用藥總金額近2億元，較2OO3年同比增長了35％，在心血管用藥總額中占6％，他汀類藥物是調(diào)脂類藥物中備受矚目的類別。調(diào)脂藥物HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）4各類降血脂藥物對血脂的影響(%)藥物類別TCLDL-CTGHDL-C他汀類20－3025－4015－205－10貝特類

／10－255010－15膽酸螯合劑20－2515－35

／14煙酸類

／15－355010－25各類降血脂藥物對血脂的影響(%)藥物類別TCLDL-CTGH5他汀類調(diào)脂藥2004年全國調(diào)脂類藥物市場已超過了30億元，其中他汀類藥物占據(jù)1／3。據(jù)統(tǒng)計，迄今為止，全球開發(fā)和在研的他汀類藥物已有12個品種。2004年在我國銷售的他汀類調(diào)脂藥主要是阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀五大品種，占醫(yī)院心血管用藥整體份額的5％左右。最新上市的有羅蘇伐他?。ǔ壦。┖推シニ?他汀類藥物具有除降脂作用外的心腦血管保護作用，如改善內(nèi)皮功能、抗炎、抑制血管平滑肌的遷移和增殖，穩(wěn)定斑塊和抑制血栓形成等。他汀類藥物的發(fā)現(xiàn)和運用，開辟了調(diào)脂治療的新紀元。他汀類調(diào)脂藥2004年全國調(diào)脂類藥物市場已超過了30億元，其6已批準上市的HMG-CoA還原酶抑制劑通用名英文名商品名市場份額排名洛伐他汀Lovastatin美降之0.84％12辛伐他汀Simvastin舒降之／京必舒新／辛可34.13％1普伐他汀Pravastatin普拉固／美百樂鎮(zhèn)15.55％2氟伐他汀Fluvastatin來適可7.55％5阿托伐他汀Atorvastatin立普妥／阿樂15.51％3已批準上市的HMG-CoA還原酶抑制劑通用名英文名商品名市場7他汀類藥物臨床應(yīng)用效果的多樣性大規(guī)模臨床試驗表明他汀類藥物降低血漿LDL的幅度在個體間差異由10％－70％不等。1997年的一項臨床治療研究表明，在接受不同劑量的辛伐他汀治療的156例受試者中，近10％無明顯療效。2001年，西立伐他汀被退出市場，因為其導致橫紋肌溶解的頻率為其他他汀類藥物的10－50倍。他汀類藥物臨床應(yīng)用效果的多樣性大規(guī)模臨床試驗表明他汀類藥物降8InterindividualVariabilityinDrugResponseAgeelderlychildrenneonatesWeightSexHeightGenotypeEnvironmentalFactorsdiet/smoking/comedications

ConcomitantDiseaseDiseaseProcess產(chǎn)生藥物反應(yīng)個體差異的原因InterindividualVariabilityin基因?qū)蛐蛡€體化藥物治療絕大部分的藥物反應(yīng)個體差異是由遺傳因素造成的?；?qū)蛐蛡€體化藥物治療：利用先進的分子生物學技術(shù)和基因芯片技術(shù)對不同個體的藥物相關(guān)基因進行解讀，臨床醫(yī)生可以根據(jù)病人的基因型資料實施給藥方案，并“量體裁衣”式地對病人合理用藥，以提高藥物的療效和降低藥物的毒副反應(yīng)，同時減輕病人的痛苦和經(jīng)濟負擔，從而達到最理想的治療效果?；?qū)蛐蛡€體化藥物治療絕大部分的藥物反應(yīng)個體差異是由遺傳因10個體化用藥個體化用藥11高脂血癥的個體化藥物治療課件12ProportionofDrugsMetabolizedbyIndividualCYPP450’sMajorCYP450ContentofHumanLiverCYP2D6CYP1A2CYP2A6CYP3ACYP2C9/10CYP2C19CYP2E1CYP2D6OtherCYP1A2CYP2A6CYP2B6CYP3A4CYP2C8CYP2C9CYP2C19CYP2E1CYP450—主要藥物代謝酶ProportionofMajorCYP450Con13主要的藥物轉(zhuǎn)運體OAT2ATPATPATPATPATPHEPATOCYTEBLOODBILEBLOODMRP3ATPOATP-BMRP2BCRP

MDR3

P-gp

BSEPBILEOATP-COATP8OCT1NTCP主要的藥物轉(zhuǎn)運體OAT2ATPATPATPATPATPHEP14與他汀類藥物有關(guān)的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體藥物代謝酶轉(zhuǎn)運體阿托伐他汀CYP3A4(5)MDR1辛伐他汀CYP3A4(5)CYP2D6MDR1洛伐他汀CYP3A4(5)CYP3A5CYP2D6CYP2C9MDR1氟伐他汀CYP2C9CYP2C8CYP3A4MDR1普伐他汀不經(jīng)CYP酶代謝OATP-C羅蘇伐他汀CYP2C9OATP-CBCRP匹伐他汀

不經(jīng)CYP酶代謝OATP-CBCRP與他汀類藥物有關(guān)的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體藥物代謝酶轉(zhuǎn)運體阿托伐他15CYP450酶遺傳多態(tài)性影響

他汀類藥物的臨床應(yīng)用CYP3A4＊4：辛伐他汀CYP3A5＊3：辛伐他汀洛伐他汀阿托伐他汀CYP2D6＊10：辛伐他汀CYP2C9＊3：氟伐他汀羅蘇伐他汀普伐他汀和匹伐他汀不經(jīng)由P450酶代謝，目前未見有CYP450酶遺傳多態(tài)性影響其應(yīng)用的報道，因此較為安全。CYP450酶遺傳多態(tài)性影響

他汀類藥物的臨床應(yīng)用16CYP3A4人體內(nèi)最主要的藥物代謝酶，代謝超過50％的常用藥物，個體間的活性差異顯著。遺傳多態(tài)性：CYP3A4＊4（Ile118Val）功能意義：導致酶活性降低發(fā)生頻率：3.32%（大陸）1.5%（臺灣）目標藥物：辛伐他汀CYP3A4人體內(nèi)最主要的藥物代謝酶，代謝超過50％的常用藥17

AnWang,Hong-HaoZhouetal(2005)Ile118ValgeneticpolymorphismofCYP3A4anditseffectsonlipid-loweringefficacyofsimvastatininChinesehyperlipidemicpatients.EurJClinPharmacol(2005)60:843–848不同基因型的高脂血癥患者口服辛伐他汀(20mg/day,4weeks)后的降脂療效比較

AnWang,Hong-HaoZhouetal18CYP3A5CYP3A家族的另一亞型，同CYP3A4一樣可代謝許多種藥物，個體間存在著顯著的差異性表達。遺傳多態(tài)性：CYP3A5＊3功能意義：導致酶活性表達缺失發(fā)生頻率：77.8%(大陸)72.6%(臺灣)70%(韓國)71%(日本)目標藥物：辛伐他汀洛伐他汀阿托伐他汀CYP3A5CYP3A家族的另一亞型，同CYP3A4一樣可代19KariT.Kivisto

etal(2004)Lipid-loweringresponsetostatinsisaffectedbyCYP3A5

polymorphism.Pharmacogenetics2004,Vol14No8

口服他汀類藥物一年，不同CYP3A5基因型之間血漿LDL濃度、總膽固醇改變量和LDL改變量的比較。KariT.Kivistoetal(2004)L20CYP2D6CYP2D6參與代謝的藥物占總P450代謝藥物的30％，且許多相關(guān)藥物的治療濃度范圍窄，低濃度時療效不佳，而較高濃度時出現(xiàn)毒性作用，所以CYP2D6的多態(tài)性研究有很強的臨床意義。

中國人群中CYP2D6基因突變的功能意義及其分布頻率基因型突變位點蛋白變異活性影響頻率CYP2D6wt無無正常23.6%CYP2D6*2G1749C1749位多態(tài)性正?；蛏?5.5％CYP2D6*5大片段基因缺失酶缺失無活性7.2%CYP2D6*10C188T188位多態(tài)性降低51.6％CYP2D6CYP2D6參與代謝的藥物占總P450代謝藥物的21AndréB.Mulderetal(2001)AssociationofpolymorphisminthecytochromeCYP2D6andtheefficacyandtolerabilityofsimvastatin.CLINICALPHARMACOLOGY&THER-APEUTICSVOLUME70,NUMBER6對不同CYP2D6基因型的病人口服辛伐他汀的情況進行研究，發(fā)現(xiàn)不同基因型之間辛伐他汀的耐受量、降脂療效和所需劑量均存在顯著性差異，CYP2D6的基因多態(tài)性可以影響經(jīng)其代謝的辛伐他汀在臨床上的應(yīng)用P<0.05AndréB.Mulderetal(2001)A22CYP2C9CYP2C9占肝微粒體P450總量的20％，催化12％的臨床常用藥物，在人群中存在遺傳多態(tài)性。遺傳多態(tài)性：CYP2C9＊3（Ile359Leu）功能意義：導致酶的活性降低發(fā)生頻率：8%(中國)6%(韓國)1.4%(日本)目標藥物：氟伐他汀CYP2C9CYP2C9占肝微粒體P450總量的20％，催化23JuliaKirchheiner(2003)InfluenceofCYP2C9polymorphismsonthepharmacokineticsandcholesterol-loweringactivityof(-)-3S,5R-fluvastatinand(+)-3R,5S-fluvastatininhealthyvolunteers.CLINICALPHARMACOLOGY&THERAPEUTICSVOLUME74,NUMBER2p<0.001JuliaKirchheiner(2003)Influe24MDR1(G2677T/AC3435T

haplotype)：阿托伐他汀SLCO1B1(A388GT521Chaplotype)：普伐他?。⑼蟹ニ。练ニCRP(421C>A)：羅蘇伐他汀匹伐他汀藥物轉(zhuǎn)運體遺傳多態(tài)性影響

他汀類藥物的臨床應(yīng)用藥物轉(zhuǎn)運體遺傳多態(tài)性影響

他汀類藥物的臨床應(yīng)用25MDR1

遺傳多態(tài)性：G2677T/A+C3435T功能意義：導致P-gP表達下調(diào)和轉(zhuǎn)運功能降低發(fā)生頻率：C3435T44%(中國)56.2%(韓國)39%(日本)目標藥物：阿托伐他汀辛伐他汀(?)洛伐他汀(?)MDR126KoujiKajinamietal(2004)PolymorphismsintheMultidrugResistance-1(MDR1)

GeneInfluencetheResponsetoAtorvastatinTreatmentinaGender-SpecificManner

AmJCardiol.2004Apr15;93(8):1046-50.C3435TKoujiKajinamietal(2004)Po27KoujiKajinamietal(2004)PolymorphismsintheMultidrugResistance-1(MDR1)

GeneInfluencetheResponsetoAtorvastatinTreatmentinaGender-SpecificManner

AmJCardiol.2004Apr15;93(8):1046-50.Haplotype(G2677T/A+C3435T)2:GC/GC1:GC/T(A)T0:T(A)T/T(A)TP<0.05KoujiKajinamietal(2004)Po28IntracellularExtracellularF73LV82AN130D(A388G)R152KP155TE156GV174A(T521C)D241NN432DD462GG488AD655GE667GI353TN151SP336RC485FTironaetal,J.Biol.Chem.276:35669-35675,2001

*5and*15haplotypeSLCO1B1在中國人中常見的兩個基因突變：A388G和T521CIntracellularExtracellularF73L29T521C74%30%62.9%73.4%A388GAfricanAmericans?(n=44)EuropeanAmericans?(n=49)Japanese?(n=120)Chinese*(n=111)Allele

NDND15.8%14.0%*Datafromthisstudy.?DatafromNishizatoandNazawaetal,?DatafromTironaetal.FrequenciesofSLCO1B1variantsamongdifferentethnicpopulationsT521C74%30%62.9%73.4%A388GAfri30-14.5％TC(9)0.034-22.4％TT(36)PpercentageTCLDL-CHDL-CTGSLCO1B1521T>C&普伐他汀Totalcholesterol,LDLcholesterol,HDLcholesterolandtriglycerideinthecontrolgroupandSLCO1B1521T>Cmutantgroupaftertreatmentwith20mgpravastatindailyfor30days.-14.5％TC(9)-22.4％TT(36)Pper31SLCO1B1521T>C&普伐他汀／阿托伐他?。练ニachibana-Iimorietal(2004)EffectofgeneticpolymorphismofOATP-C(SLCO1B1)onlipid-loweringresponsetoHMG-CoAreductaseinhibitors.DrugMetabPharmacokinet.2004Oct;19(5):375-80研究者對66名使用他汀類藥物（普伐他?。⑼蟹ニ。练ニ。┑母哐颊哌M行SLCO1B1521T>C的基因分型，比較不同基因型之間他汀類藥物的降脂效果（測定治療前后患者的TC、LDL-C、HDL-C和TG），發(fā)現(xiàn)攜帶521C的患者其TC的降低程度明顯弱于只攜帶521T的患者。SLCO1B1521T>C這一基因突變可影響多種經(jīng)由OATP-C轉(zhuǎn)運的他汀類藥物的療效。SLCO1B1521T>C&普伐他?。⑼蟹ニ。练ニ?2HaplotypeorHaplotypepairsFrequency(n)Haplotype(n=222)AT(*1a)GT(*1b)GC(*15)26.1%(58)59.9%(133)14%(31)Haplotypepairs(n=111)ATGT(*1a/*1b)GTGC(*1b/*15)GTGT(*1b/*1b)ATGC(*1a/*15)ATAT(*1a/*1a)GCGC(*15/*15)27.9%(31)18.0%(20)36.9%(41)6.3%(7)9.0%(10)1.8%(2)SLCO1B1的單倍型分析SLCO1B1*1a、*1b和*15是該基因在中國人中最常見的單倍型HaplotypeorHaplotypepairsFr33SLCO1B1單倍型&普伐他汀（1）MichaelIgel(2006)ImpactoftheSLCO1B1polymorphismonthepharmacokineticsandlipid-loweringefficacyofmultiple-dosepravastatin.ClinPharmacolTher2006;79:419-26.)Variantgroup:SLCO1B1haplotype*15(388A>G和521T>C）SLCO1B1haplotype*17(－11187G>A,388A>G和521T>C）SLCO1B1單倍型&普伐他?。?）MichaelIgel34SLCO1B1單倍型&普伐他?。?）YoheiNishizato(2003)PolymorphismsofOATP-C(SLC21A6)andOAT3(SLC22A8)genes:Consequencesforpravastatinpharmacokinetics.ClinPharmacolTher2003;73:554-65.OATP-C*1b/*1b(21.7%)OATP-C*1b/*15(14.2%)OATP-C*15/*15(0.8%)SLCO1B1單倍型&普伐他?。?）YoheiNishiz35SLCO1B1單倍型&普伐他?。?）MikkoNiemia(2004)Highplasmapravastatinconcentrationsareassociatedwithsinglenucleotidepolymorphismsandhaplotypesoforganicaniontransportingpolypeptide-C(OATP-C,SLCO1B1)Pharmacogenetics2004,14:429–440SLCO1B1單倍型&普伐他?。?）MikkoNiemia36BCRP一種最新發(fā)現(xiàn)的藥物轉(zhuǎn)運體，位于肝臟和小腸，將藥物由肝臟泵入膽管，在人群中存在遺傳多態(tài)性。遺傳多態(tài)性：BCRP421C>A

功能意義：轉(zhuǎn)運活性下降發(fā)生頻率：8%(中國)1.4%(日本)目標藥物：羅蘇伐他汀匹伐他汀BCRP一種最新發(fā)現(xiàn)的藥物轉(zhuǎn)運體，位于肝臟和小腸，將藥物由肝37

421CC(n=7)421CA+421AA(n=7)P

AUC(0-72)(ng·h/mL)33.8±11.4(23.23-44.31)59.6±22.2(39.04-80.08)0.018AUC(0-)(ng·h/mL)34.9±11.9(23.95-45.95)62.2±23.5(40.43-83.98)0.018Cmax(ng/mL)5.1±2.4(2.92-7.28)9.9±5.4(5.01-14.95)0.048T1/2(h)21.0±1.9(19.26-22.74)20.8±1.8(18.90-44.46)0.406Tmax(h)2.14±0.9(1.31-2.98)1.79±0.6(1.26-2.31)0.392CL/F(L/h)674.0±297.6(398.7-949.3)384.7±161.2(235.6-533.8)0.043Pharmacokineticparametersofsingle20mgoraldoseofrosuvastatininrelationtoBCRP421C>ASNPZhangWeietal(2006)RoleofBCRP421C>ApolymorphismonrosuvastatinpharmacokineticsinhealthyChinesemales.ClinChimActa.2006Nov

421CC(n=7)421CA+421AA(n=7)38CYP7A1andABCG5/8CYP7A1：膽固醇7α羥化酶，是膽汁酸合成的限速酶ABCG5/G8：ABC轉(zhuǎn)運子G5/G8介導膽固醇分泌進入膽汁兩者共同影響肝細胞內(nèi)膽固醇含量,促進膽汁酸合成并排入膽汁遺傳多態(tài)性：CYP7A1(A-204C);ABCG5/G8(DI9H)目標藥物：阿托伐他汀發(fā)生頻率：>15%(A-204C);功能意義：攜帶ABCG8等位基因H19患者血清LDL-C下降幅度顯著大于DD純合子，這個差別在同時攜帶有CYP7A1野生型基因的受試者中進一步擴大，但隨著攜帶變異型等位基因數(shù)目的增加，血清LDL-C下降的幅度降低，而且ABCG8DI9H變異對阿托伐他汀的療效不再產(chǎn)生影響。K.Kajinamietal./Atherosclerosis175(2004)287–293CYP7A1andABCG5/8CYP7A1：膽固醇7α39

CYP7A1A-204C和ABCG8D19H分別可以解釋不同基因型攜帶者治療后血脂下降值之間差異的4.5％和3.0％，而兩者的累積效應(yīng)則可以解釋此差異的8.0％。這是迄今為止第一個關(guān)于位于不同基因且對同一表型產(chǎn)生相反作用的兩個多態(tài)性累積作用的研究。

K.Kajinamietal./Atherosclerosis175(2004)287–293337名高脂血癥病人/10mg阿托伐他汀

CYP7A1A-204C和ABCG8D19H分別可以解釋40膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)

CETP在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(RCT)中起核心作用，由此將外周組織中的膽固醇轉(zhuǎn)移至肝臟，膽固醇被優(yōu)先分泌入膽汁，CETP是幾種對RCT起關(guān)鍵作用的蛋白之一。遺傳多態(tài)性：TaqIB多態(tài)性（內(nèi)含子）；A-629C（啟動子）目標藥物：阿托伐他?。黄辗ニ“l(fā)生頻率：>40%(TaqIB多態(tài)性);功能意義：兩個基因位點的多態(tài)性對于他汀類的療效都存在影響，并且兩者之間可能存在連鎖不平衡。B1B1／CC基因型者的血漿基礎(chǔ)CETP活性較高，HDL的濃度較低，因而比較容易形成動脈粥樣硬化，但相對的，該基因型的患者，其對于他汀類藥物治療后獲益也較多。膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)

CETP在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(RCT41DIABETESCARE,VOLUME26,NUMBER4,APRIL2003阿托伐他?。?0mg阿托伐他?。?0mg阿托伐他?。?0mg阿托伐他?。?0mg217例2型糖尿病患者DIABETESCARE,VOLUME26,NUMB42Kuivenhoven等在807例參加REGRESS的冠心病患者中的研究發(fā)現(xiàn)，在用普伐他汀40mg／d治療2周后，使B1B1基因型患者冠狀動脈狹窄進展減慢，但對于B2B2基因型無影響，而對于血脂的影響，CETP各基因型之間無明顯的差異。

(JAKuivenhoven,JWJukema,AHZwinderman，TheroleofacommonvariantoftheCETPgeneintheprogressionofcoronaryatherosclosis,NEnglJMed，1998，338：86-93)Kuivenhoven等在807例參加REGRESS的冠心病43肝脂酶(hepaticlipase，HL)

肝脂酶，是血漿中一個脂肪分解酶，在LDL－C和HDL－C的新陳代謝中起重要作用。遺傳多態(tài)性：C-514T（啟動子）目標藥物：洛伐他??；煙堿；考來替泊發(fā)生頻率：20％－50％功能意義：Zambon等研究了49例血脂異常的冠心病患者，發(fā)現(xiàn)不同的HL啟動子基因型對調(diào)脂治療的效果有明顯的差異。在用洛伐他汀+考來替泊或者煙酸+考來替泊治療2.5年后，發(fā)現(xiàn)CC基因型比TC和TT基因型的HL活性降低明顯，治療后LDL-C和HDL2-C均顯著降低。同時，CC型患者96％冠心病可有逆轉(zhuǎn)，而TC型僅有6O％逆轉(zhuǎn)，TT型無一例逆轉(zhuǎn)。由此提示，在血脂異常的冠心病患者，HL基因C-514T多態(tài)性對預(yù)測調(diào)脂療效及其對冠心病的治療價值有一定意義。肝脂酶(hepaticlipase，HL)

肝脂酶，是血漿44AlbertoZambon,MD,PhD,CommonHepaticLipaseGenePromoterVariantDeterminesClinicalResponsetoIntensiveLipid-LoweringTreatment,Circulation.2001;103:792-798.

肝酯酶在降脂治療中扮演的重要角色C-514T對冠心病治療預(yù)后的影響AlbertoZambon,MD,PhD,Commo45

Figure1.ChangeinHLactivity(A),LDLbuoyancy(B),andpercentHDL2-cholesterol(C)duringintensivelipid-loweringtherapyinpatientswithdifferentHLgenepromotergenotypes(CC,TC,andTT).

Figure1.ChangeinHLactivi46低密度脂蛋白受體(LDL-r)

LDL-r基因突變是造成高膽固醇血癥的主要原因，突變可造成受體的缺失，或者受體功能的缺陷。同時，LDL-r基因突變對于他汀類療效亦有影響。遺傳多態(tài)性：△>15kb(受體缺失）；W66G（受體缺失）；C646Y（受體缺陷）目標藥物：各種他汀類藥物功能意義：在家族性高膽固醇血癥患者中，LDL-r基因突變的類型(受體缺失或受體缺陷)對他汀類藥物的療效會有不同的影響。同時LDL-r基因突變的類型還會改變ApoE基因多態(tài)性對他汀類藥物療效的影響。低密度脂蛋白受體(LDL-r)

LDL-r基因突變是造成高膽47研究63例雜合子型家族性高膽固醇血癥的青少年（其中47例用辛伐他汀20mg／d治療6周，另16例以安慰劑對照）在LDL-r缺失的個體其平均總膽固醇和LDL-C下降的程度要低于LDL-r缺陷的個體，其差別具有統(tǒng)計學意義

M.-C.Vohletal./Atherosclerosis160(2002)361–368研究63例雜合子型家族性高膽固醇血癥的青少年（其中47例用辛48在47例用辛伐他?。?0mg/d）治療6周的雜合子型家族性高膽固醇血癥的青少年之中,LDL-r缺陷的患者療效呈劑量依賴性，LDL-r缺失的患者則否。

M.-C.Vohletal./Atherosclerosis160(2002)361–368在47例用辛伐他?。?0mg/d）治療6周的雜合子型家族性49帶有ApoE的E2等位基因的個體在辛伐他汀治療后血漿LDL-C下降程度大于E3和E4的攜帶者，但這一結(jié)果只有在LDL-r缺失的個體中達到統(tǒng)計學意義，這一結(jié)果表明：ApoE基因型對于辛伐他汀療效存在影響，但是受到LDL-r基因突變種類(受體的缺失或缺陷)的限制。

M.-C.Vohletal./Atherosclerosis160(2002)361–368帶有ApoE的E2等位基因的個體在辛伐他汀治療后血漿LDL-50ArteriesclerThrombVascBi0l，1998。18:1007-1012

Couture等在雜合子性的家族性高膽固醇血癥兒童和青少年中的研究發(fā)現(xiàn)：在用辛伐他汀20mg／d治療6周后，W66G突變、△>15kb突變以及C646Y突變其LDL-C下降的幅度分別為31％、38％和42％(P<0.05)。ArteriesclerThrombVasc51載脂蛋白E(ApoE)

載脂蛋白E:在脂質(zhì)代謝中ApoE作為配體與LDL-r和ApoE受體結(jié)合,已知影響普通人群LDL-C水平的遺傳因素中，ApoE是最重要的一個。遺傳多態(tài)性：人類的ApoE是一個由三個等位基因ε2，ε3和ε4確定的遺傳多形性蛋白。發(fā)生頻率：在正常人群Framingham研究的2457例研究對象中，評估ApoE等位基因頻率，ε2，ε3和ε4分別是8％，78％和14％。目標藥物：各種他汀類藥物功能意義：幾項研究發(fā)現(xiàn)，個體的ApoE基因型和他汀類藥物治療的血漿脂蛋白-脂質(zhì)變化之間有重要的交互作用。他汀類藥物對等位基因ε2攜帶者的降脂作用最強，而在ε4攜帶者中往往療效不佳,ε3攜帶者的降脂療效介于兩者之間.載脂蛋白E(ApoE)

載脂蛋白E:在脂質(zhì)代謝中ApoE52OrdovasJM.Atherosclerosis，1995．113：157-166．

KoimyshiT．JCainPhannacol,2OOl.41：1055-1058．

Ordovas等的研究表明，在97例原發(fā)性高膽固醇血癥患者中，用普伐他汀40mg／d治療12個月后，ε2等位基因攜帶者LDL-C下降的程度大于ε3純合子及ε4基因的攜帶者，并且有統(tǒng)計學意義。這一結(jié)果表明普伐他汀的療效受ApoE基因型的影響。Kobayashi等在日本的Ⅱ型高脂血癥患者用20mg／d普伐他汀治療后進行的研究也得到了類似歐美的結(jié)果，即ε2等位基因攜帶者LDL-C下降的程度大于ε3純合子及E4基因的攜帶者。OrdovasJM.Atherosclerosis，1953HMG-CoA還原酶HMG-CoA還原酶:是膽固醇合成的限速酶，為他汀類藥物作用的靶標。遺傳多態(tài)性：SNP12和SNP29組成的單倍型發(fā)生頻率：目標藥物：普伐他汀功能意義：基因組學研究結(jié)果顯示編碼HMG－CoA還原酶的基因突變導致普伐他汀降低膽固醇的作用顯著降低HMG-CoA還原酶HMG-CoA還原酶:是膽固醇合成的限速54ChasmanDI．JAMA，2004，291：2821-2827．對于HMG－CoA還原酶基因SNP12雜合子個體來說，其服用普伐他汀后總膽固醇下降0.85mmol/L，而其他野生純合子個體平均總膽固醇變化為1.09mmol/L?？傮w有效性下降21.8％(OR024，95％C10.10—0.38，P=0.001)。對于SNP29來說，與野生純合子相比，雜合子個體有效性下降22.3％(OR0.24，95％CL0.10-0.38，P<0.001)。這種效應(yīng)主要表現(xiàn)在LDL-C上，攜帶雜合子的個體LDL-C下降幅度低于野生純合子個體近19％(P值<0.005)。ChasmanDI．JAMA，2004，255其他調(diào)脂藥物的個體化藥物治療貝特類藥物：作用機理為激活核膜上的過氧化酶體激活增值型受體（PPAR），是降低甘油三酯（TG）水平最有效的藥物。代表藥物：吉非羅奇（Gemfibrozi）非諾貝特（Fenofibrate）其他調(diào)脂藥物的個體化藥物治療貝特類藥物：作用機理為激活核膜上56吉非羅奇（Gemfibrozi）相關(guān)基因：PPARα遺傳多態(tài)性：L162V發(fā)生頻率：6.2％（歐洲人）；12.85（加拿大人）目標藥物：吉非羅奇功能意義：攜帶162V等位基因的個體比162L純合子的個體在使用吉非羅奇時有更明顯的HDL2-C的升高.吉非羅奇（Gemfibrozi）相關(guān)基因：PPARα57

YohanBosseetal.InfluencesofthePPAR-L162VpolymorphismonplasmaHDL2-cholesterolresponseofabdominallyobesementreatedwithgemfibrozil.GeneticsINMedicineJuly/August2002Vol.4No.4Fig.2ChangesinHDL-CandHDL-Csubfractionsingemfibrozil-treatedparticipantsaccordingtoPPAR-L162Vgenotype(N26L162-HMZand6V162carriers).

吉非羅奇600mgbid63名腹型肥胖者

YohanBosseetal.Influences58高脂血癥的個體化藥物治療課件59Drug-StatinInteractions他汀類藥物在與其它藥物合用時常會發(fā)生藥物間的相互作用，表現(xiàn)為血藥濃度升高，療效下降和副反應(yīng)增加，其機制一般是合用的藥物作用于藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運體，從而影響到他汀類藥物的吸收、分布、代謝和排泄。他汀類藥物的常見副反應(yīng)：肝損傷（轉(zhuǎn)氨酶升高）體重減輕肌痛（肌酸磷酸激酶>1000U/l）橫紋肌溶解（伴腎功能損害）因當引起足夠的重視?。?！Drug-StatinInteractions他汀類藥物在60與他汀類合用時發(fā)生相互作用的藥物與他汀類合用時發(fā)生61AlexandraEetal(2005)PrevalenceofPotentiallySevereDrug-DrugInteractionsinAmbulatoryPatientswithDyslipidaemiaReceivingHMG-CoAReductaseInhibitorTherapy.DrugSafety2005;28(3):263-275AlexandraEetal(2005)Preval62高脂血癥的個體化藥物治療課件63高脂血癥的個體化藥物治療冀瑋中南大學臨床藥理研究所高脂血癥的個體化藥物治療冀瑋64高脂血癥最新的中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查結(jié)果顯示，我國約6000萬成人肥胖，高脂血癥病人有1.6億，其發(fā)病率還有繼續(xù)上升的趨勢。高脂血癥已經(jīng)成為當今嚴重威脅人類生命和健康的疾病。

高脂血癥最新的中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查結(jié)果顯示，我國約6065高脂血癥判斷血脂異常癥，臨床上常檢測血總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，通常分為高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥和混合型血脂異常癥三種。其治療方法是降低血TC、TG和LDL-C水平，提高血HDL-C水平。高脂血癥判斷血脂異常癥，臨床上常檢測血總膽固醇（TC）、三酰66調(diào)脂藥物HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）苯氧芳酸類（貝特類）膽汁酸螯合劑類煙酸類膽固醇吸收抑制劑（依澤替米貝）

據(jù)醫(yī)院調(diào)脂用藥聯(lián)網(wǎng)監(jiān)控數(shù)據(jù)表明，2OO4年16城市樣本醫(yī)院調(diào)脂用藥總金額近2億元，較2OO3年同比增長了35％，在心血管用藥總額中占6％，他汀類藥物是調(diào)脂類藥物中備受矚目的類別。調(diào)脂藥物HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）67各類降血脂藥物對血脂的影響(%)藥物類別TCLDL-CTGHDL-C他汀類20－3025－4015－205－10貝特類

／10－255010－15膽酸螯合劑20－2515－35

／14煙酸類

／15－355010－25各類降血脂藥物對血脂的影響(%)藥物類別TCLDL-CTGH68他汀類調(diào)脂藥2004年全國調(diào)脂類藥物市場已超過了30億元，其中他汀類藥物占據(jù)1／3。據(jù)統(tǒng)計，迄今為止，全球開發(fā)和在研的他汀類藥物已有12個品種。2004年在我國銷售的他汀類調(diào)脂藥主要是阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀五大品種，占醫(yī)院心血管用藥整體份額的5％左右。最新上市的有羅蘇伐他?。ǔ壦。┖推シニ?他汀類藥物具有除降脂作用外的心腦血管保護作用，如改善內(nèi)皮功能、抗炎、抑制血管平滑肌的遷移和增殖，穩(wěn)定斑塊和抑制血栓形成等。他汀類藥物的發(fā)現(xiàn)和運用，開辟了調(diào)脂治療的新紀元。他汀類調(diào)脂藥2004年全國調(diào)脂類藥物市場已超過了30億元，其69已批準上市的HMG-CoA還原酶抑制劑通用名英文名商品名市場份額排名洛伐他汀Lovastatin美降之0.84％12辛伐他汀Simvastin舒降之／京必舒新／辛可34.13％1普伐他汀Pravastatin普拉固／美百樂鎮(zhèn)15.55％2氟伐他汀Fluvastatin來適可7.55％5阿托伐他汀Atorvastatin立普妥／阿樂15.51％3已批準上市的HMG-CoA還原酶抑制劑通用名英文名商品名市場70他汀類藥物臨床應(yīng)用效果的多樣性大規(guī)模臨床試驗表明他汀類藥物降低血漿LDL的幅度在個體間差異由10％－70％不等。1997年的一項臨床治療研究表明，在接受不同劑量的辛伐他汀治療的156例受試者中，近10％無明顯療效。2001年，西立伐他汀被退出市場，因為其導致橫紋肌溶解的頻率為其他他汀類藥物的10－50倍。他汀類藥物臨床應(yīng)用效果的多樣性大規(guī)模臨床試驗表明他汀類藥物降71InterindividualVariabilityinDrugResponseAgeelderlychildrenneonatesWeightSexHeightGenotypeEnvironmentalFactorsdiet/smoking/comedications

ConcomitantDiseaseDiseaseProcess產(chǎn)生藥物反應(yīng)個體差異的原因InterindividualVariabilityin基因?qū)蛐蛡€體化藥物治療絕大部分的藥物反應(yīng)個體差異是由遺傳因素造成的?；?qū)蛐蛡€體化藥物治療：利用先進的分子生物學技術(shù)和基因芯片技術(shù)對不同個體的藥物相關(guān)基因進行解讀，臨床醫(yī)生可以根據(jù)病人的基因型資料實施給藥方案，并“量體裁衣”式地對病人合理用藥，以提高藥物的療效和降低藥物的毒副反應(yīng)，同時減輕病人的痛苦和經(jīng)濟負擔，從而達到最理想的治療效果?；?qū)蛐蛡€體化藥物治療絕大部分的藥物反應(yīng)個體差異是由遺傳因73個體化用藥個體化用藥74高脂血癥的個體化藥物治療課件75ProportionofDrugsMetabolizedbyIndividualCYPP450’sMajorCYP450ContentofHumanLiverCYP2D6CYP1A2CYP2A6CYP3ACYP2C9/10CYP2C19CYP2E1CYP2D6OtherCYP1A2CYP2A6CYP2B6CYP3A4CYP2C8CYP2C9CYP2C19CYP2E1CYP450—主要藥物代謝酶ProportionofMajorCYP450Con76主要的藥物轉(zhuǎn)運體OAT2ATPATPATPATPATPHEPATOCYTEBLOODBILEBLOODMRP3ATPOATP-BMRP2BCRP

MDR3

P-gp

BSEPBILEOATP-COATP8OCT1NTCP主要的藥物轉(zhuǎn)運體OAT2ATPATPATPATPATPHEP77與他汀類藥物有關(guān)的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體藥物代謝酶轉(zhuǎn)運體阿托伐他汀CYP3A4(5)MDR1辛伐他汀CYP3A4(5)CYP2D6MDR1洛伐他汀CYP3A4(5)CYP3A5CYP2D6CYP2C9MDR1氟伐他汀CYP2C9CYP2C8CYP3A4MDR1普伐他汀不經(jīng)CYP酶代謝OATP-C羅蘇伐他汀CYP2C9OATP-CBCRP匹伐他汀

不經(jīng)CYP酶代謝OATP-CBCRP與他汀類藥物有關(guān)的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體藥物代謝酶轉(zhuǎn)運體阿托伐他78CYP450酶遺傳多態(tài)性影響

他汀類藥物的臨床應(yīng)用CYP3A4＊4：辛伐他汀CYP3A5＊3：辛伐他汀洛伐他汀阿托伐他汀CYP2D6＊10：辛伐他汀CYP2C9＊3：氟伐他汀羅蘇伐他汀普伐他汀和匹伐他汀不經(jīng)由P450酶代謝，目前未見有CYP450酶遺傳多態(tài)性影響其應(yīng)用的報道，因此較為安全。CYP450酶遺傳多態(tài)性影響

他汀類藥物的臨床應(yīng)用79CYP3A4人體內(nèi)最主要的藥物代謝酶，代謝超過50％的常用藥物，個體間的活性差異顯著。遺傳多態(tài)性：CYP3A4＊4（Ile118Val）功能意義：導致酶活性降低發(fā)生頻率：3.32%（大陸）1.5%（臺灣）目標藥物：辛伐他汀CYP3A4人體內(nèi)最主要的藥物代謝酶，代謝超過50％的常用藥80

AnWang,Hong-HaoZhouetal(2005)Ile118ValgeneticpolymorphismofCYP3A4anditseffectsonlipid-loweringefficacyofsimvastatininChinesehyperlipidemicpatients.EurJClinPharmacol(2005)60:843–848不同基因型的高脂血癥患者口服辛伐他汀(20mg/day,4weeks)后的降脂療效比較

AnWang,Hong-HaoZhouetal81CYP3A5CYP3A家族的另一亞型，同CYP3A4一樣可代謝許多種藥物，個體間存在著顯著的差異性表達。遺傳多態(tài)性：CYP3A5＊3功能意義：導致酶活性表達缺失發(fā)生頻率：77.8%(大陸)72.6%(臺灣)70%(韓國)71%(日本)目標藥物：辛伐他汀洛伐他汀阿托伐他汀CYP3A5CYP3A家族的另一亞型，同CYP3A4一樣可代82KariT.Kivisto

etal(2004)Lipid-loweringresponsetostatinsisaffectedbyCYP3A5

polymorphism.Pharmacogenetics2004,Vol14No8

口服他汀類藥物一年，不同CYP3A5基因型之間血漿LDL濃度、總膽固醇改變量和LDL改變量的比較。KariT.Kivistoetal(2004)L83CYP2D6CYP2D6參與代謝的藥物占總P450代謝藥物的30％，且許多相關(guān)藥物的治療濃度范圍窄，低濃度時療效不佳，而較高濃度時出現(xiàn)毒性作用，所以CYP2D6的多態(tài)性研究有很強的臨床意義。

中國人群中CYP2D6基因突變的功能意義及其分布頻率基因型突變位點蛋白變異活性影響頻率CYP2D6wt無無正常23.6%CYP2D6*2G1749C1749位多態(tài)性正?；蛏?5.5％CYP2D6*5大片段基因缺失酶缺失無活性7.2%CYP2D6*10C188T188位多態(tài)性降低51.6％CYP2D6CYP2D6參與代謝的藥物占總P450代謝藥物的84AndréB.Mulderetal(2001)AssociationofpolymorphisminthecytochromeCYP2D6andtheefficacyandtolerabilityofsimvastatin.CLINICALPHARMACOLOGY&THER-APEUTICSVOLUME70,NUMBER6對不同CYP2D6基因型的病人口服辛伐他汀的情況進行研究，發(fā)現(xiàn)不同基因型之間辛伐他汀的耐受量、降脂療效和所需劑量均存在顯著性差異，CYP2D6的基因多態(tài)性可以影響經(jīng)其代謝的辛伐他汀在臨床上的應(yīng)用P<0.05AndréB.Mulderetal(2001)A85CYP2C9CYP2C9占肝微粒體P450總量的20％，催化12％的臨床常用藥物，在人群中存在遺傳多態(tài)性。遺傳多態(tài)性：CYP2C9＊3（Ile359Leu）功能意義：導致酶的活性降低發(fā)生頻率：8%(中國)6%(韓國)1.4%(日本)目標藥物：氟伐他汀CYP2C9CYP2C9占肝微粒體P450總量的20％，催化86JuliaKirchheiner(2003)InfluenceofCYP2C9polymorphismsonthepharmacokineticsandcholesterol-loweringactivityof(-)-3S,5R-fluvastatinand(+)-3R,5S-fluvastatininhealthyvolunteers.CLINICALPHARMACOLOGY&THERAPEUTICSVOLUME74,NUMBER2p<0.001JuliaKirchheiner(2003)Influe87MDR1(G2677T/AC3435T

haplotype)：阿托伐他汀SLCO1B1(A388GT521Chaplotype)：普伐他?。⑼蟹ニ。练ニCRP(421C>A)：羅蘇伐他汀匹伐他汀藥物轉(zhuǎn)運體遺傳多態(tài)性影響

他汀類藥物的臨床應(yīng)用藥物轉(zhuǎn)運體遺傳多態(tài)性影響

他汀類藥物的臨床應(yīng)用88MDR1

遺傳多態(tài)性：G2677T/A+C3435T功能意義：導致P-gP表達下調(diào)和轉(zhuǎn)運功能降低發(fā)生頻率：C3435T44%(中國)56.2%(韓國)39%(日本)目標藥物：阿托伐他汀辛伐他汀(?)洛伐他汀(?)MDR189KoujiKajinamietal(2004)PolymorphismsintheMultidrugResistance-1(MDR1)

GeneInfluencetheResponsetoAtorvastatinTreatmentinaGender-SpecificManner

AmJCardiol.2004Apr15;93(8):1046-50.C3435TKoujiKajinamietal(2004)Po90KoujiKajinamietal(2004)PolymorphismsintheMultidrugResistance-1(MDR1)

GeneInfluencetheResponsetoAtorvastatinTreatmentinaGender-SpecificManner

AmJCardiol.2004Apr15;93(8):1046-50.Haplotype(G2677T/A+C3435T)2:GC/GC1:GC/T(A)T0:T(A)T/T(A)TP<0.05KoujiKajinamietal(2004)Po91IntracellularExtracellularF73LV82AN130D(A388G)R152KP155TE156GV174A(T521C)D241NN432DD462GG488AD655GE667GI353TN151SP336RC485FTironaetal,J.Biol.Chem.276:35669-35675,2001

*5and*15haplotypeSLCO1B1在中國人中常見的兩個基因突變：A388G和T521CIntracellularExtracellularF73L92T521C74%30%62.9%73.4%A388GAfricanAmericans?(n=44)EuropeanAmericans?(n=49)Japanese?(n=120)Chinese*(n=111)Allele

NDND15.8%14.0%*Datafromthisstudy.?DatafromNishizatoandNazawaetal,?DatafromTironaetal.FrequenciesofSLCO1B1variantsamongdifferentethnicpopulationsT521C74%30%62.9%73.4%A388GAfri93-14.5％TC(9)0.034-22.4％TT(36)PpercentageTCLDL-CHDL-CTGSLCO1B1521T>C&普伐他汀Totalcholesterol,LDLcholesterol,HDLcholesterolandtriglycerideinthecontrolgroupandSLCO1B1521T>Cmutantgroupaftertreatmentwith20mgpravastatindailyfor30days.-14.5％TC(9)-22.4％TT(36)Pper94SLCO1B1521T>C&普伐他?。⑼蟹ニ。练ニachibana-Iimorietal(2004)EffectofgeneticpolymorphismofOATP-C(SLCO1B1)onlipid-loweringresponsetoHMG-CoAreductaseinhibitors.DrugMetabPharmacokinet.2004Oct;19(5):375-80研究者對66名使用他汀類藥物（普伐他?。⑼蟹ニ。练ニ。┑母哐颊哌M行SLCO1B1521T>C的基因分型，比較不同基因型之間他汀類藥物的降脂效果（測定治療前后患者的TC、LDL-C、HDL-C和TG），發(fā)現(xiàn)攜帶521C的患者其TC的降低程度明顯弱于只攜帶521T的患者。SLCO1B1521T>C這一基因突變可影響多種經(jīng)由OATP-C轉(zhuǎn)運的他汀類藥物的療效。SLCO1B1521T>C&普伐他?。⑼蟹ニ。练ニ?5HaplotypeorHaplotypepairsFrequency(n)Haplotype(n=222)AT(*1a)GT(*1b)GC(*15)26.1%(58)59.9%(133)14%(31)Haplotypepairs(n=111)ATGT(*1a/*1b)GTGC(*1b/*15)GTGT(*1b/*1b)ATGC(*1a/*15)ATAT(*1a/*1a)GCGC(*15/*15)27.9%(31)18.0%(20)36.9%(41)6.3%(7)9.0%(10)1.8%(2)SLCO1B1的單倍型分析SLCO1B1*1a、*1b和*15是該基因在中國人中最常見的單倍型HaplotypeorHaplotypepairsFr96SLCO1B1單倍型&普伐他?。?）MichaelIgel(2006)ImpactoftheSLCO1B1polymorphismonthepharmacokineticsandlipid-loweringefficacyofmultiple-dosepravastatin.ClinPharmacolTher2006;79:419-26.)Variantgroup:SLCO1B1haplotype*15(388A>G和521T>C）SLCO1B1haplotype*17(－11187G>A,388A>G和521T>C）SLCO1B1單倍型&普伐他?。?）MichaelIgel97SLCO1B1單倍型&普伐他?。?）YoheiNishizato(2003)PolymorphismsofOATP-C(SLC21A6)andOAT3(SLC22A8)genes:Consequencesforpravastatinpharmacokinetics.ClinPharmacolTher2003;73:554-65.OATP-C*1b/*1b(21.7%)OATP-C*1b/*15(14.2%)OATP-C*15/*15(0.8%)SLCO1B1單倍型&普伐他?。?）YoheiNishiz98SLCO1B1單倍型&普伐他?。?）MikkoNiemia(2004)Highplasmapravastatinconcentrationsareassociatedwithsinglenucleotidepolymorphismsandhaplotypesoforganicaniontransportingpolypeptide-C(OATP-C,SLCO1B1)Pharmacogenetics2004,14:429–440SLCO1B1單倍型&普伐他?。?）MikkoNiemia99BCRP一種最新發(fā)現(xiàn)的藥物轉(zhuǎn)運體，位于肝臟和小腸，將藥物由肝臟泵入膽管，在人群中存在遺傳多態(tài)性。遺傳多態(tài)性：BCRP421C>A

功能意義：轉(zhuǎn)運活性下降發(fā)生頻率：8%(中國)1.4%(日本)目標藥物：羅蘇伐他汀匹伐他汀BCRP一種最新發(fā)現(xiàn)的藥物轉(zhuǎn)運體，位于肝臟和小腸，將藥物由肝100

421CC(n=7)421CA+421AA(n=7)P

AUC(0-72)(ng·h/mL)33.8±11.4(23.23-44.31)59.6±22.2(39.04-80.08)0.018AUC(0-)(ng·h/mL)34.9±11.9(23.95-45.95)62.2±23.5(40.43-83.98)0.018Cmax(ng/mL)5.1±2.4(2.92-7.28)9.9±5.4(5.01-14.95)0.048T1/2(h)21.0±1.9(19.26-22.74)20.8±1.8(18.90-44.46)0.406Tmax(h)2.14±0.9(1.31-2.98)1.79±0.6(1.26-2.31)0.392CL/F(L/h)674.0±297.6(398.7-949.3)384.7±161.2(235.6-533.8)0.043Pharmacokineticparametersofsingle20mgoraldoseofrosuvastatininrelationtoBCRP421C>ASNPZhangWeietal(2006)RoleofBCRP421C>ApolymorphismonrosuvastatinpharmacokineticsinhealthyChinesemales.ClinChimActa.2006Nov

421CC(n=7)421CA+421AA(n=7)101CYP7A1andABCG5/8CYP7A1：膽固醇7α羥化酶，是膽汁酸合成的限速酶ABCG5/G8：ABC轉(zhuǎn)運子G5/G8介導膽固醇分泌進入膽汁兩者共同影響肝細胞內(nèi)膽固醇含量,促進膽汁酸合成并排入膽汁遺傳多態(tài)性：CYP7A1(A-204C);ABCG5/G8(DI9H)目標藥物：阿托伐他汀發(fā)生頻率：>15%(A-204C);功能意義：攜帶ABCG8等位基因H19患者血清LDL-C下降幅度顯著大于DD純合子，這個差別在同時攜帶有CYP7A1野生型基因的受試者中進一步擴大，但隨著攜帶變異型等位基因數(shù)目的增加，血清LDL-C下降的幅度降低，而且ABCG8DI9H變異對阿托伐他汀的療效不再產(chǎn)生影響。K.Kajinamietal./Atherosclerosis175(2004)287–293CYP7A1andABCG5/8CYP7A1：膽固醇7α102

CYP7A1A-204C和ABCG8D19H分別可以解釋不同基因型攜帶者治療后血脂下降值之間差異的4.5％和3.0％，而兩者的累積效應(yīng)則可以解釋此差異的8.0％。這是迄今為止第一個關(guān)于位于不同基因且對同一表型產(chǎn)生相反作用的兩個多態(tài)性累積作用的研究。

K.Kajinamietal./Atherosclerosis175(2004)287–293337名高脂血癥病人/10mg阿托伐他汀

CYP7A1A-204C和ABCG8D19H分別可以解釋103膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)

CETP在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(RCT)中起核心作用，由此將外周組織中的膽固醇轉(zhuǎn)移至肝臟，膽固醇被優(yōu)先分泌入膽汁，CETP是幾種對RCT起關(guān)鍵作用的蛋白之一。遺傳多態(tài)性：TaqIB多態(tài)性（內(nèi)含子）；A-629C（啟動子）目標藥物：阿托伐他?。黄辗ニ“l(fā)生頻率：>40%(TaqIB多態(tài)性);功能意義：兩個基因位點的多態(tài)性對于他汀類的療效都存在影響，并且兩者之間可能存在連鎖不平衡。B1B1／CC基因型者的血漿基礎(chǔ)CETP活性較高，HDL的濃度較低，因而比較容易形成動脈粥樣硬化，但相對的，該基因型的患者，其對于他汀類藥物治療后獲益也較多。膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)

CETP在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(RCT104DIABETESCARE,VOLUME26,NUMBER4,APRIL2003阿托伐他?。?0mg阿托伐他汀／80mg阿托伐他?。?0mg阿托伐他?。?0mg217例2型糖尿病患者DIABETESCARE,VOLUME26,NUMB105Kuivenhoven等在807例參加REGRESS的冠心病患者中的研究發(fā)現(xiàn)，在用普伐他汀40mg／d治療2周后，使B1B1基因型患者冠狀動脈狹窄進展減慢，但對于B2B2基因型無影響，而對于血脂的影響，CETP各基因型之間無明顯的差異。

(JAKuivenhoven,JWJukema,AHZwinderman，TheroleofacommonvariantoftheCETPgeneintheprogressionofcoronaryatherosclosis,NEnglJMed，1998，338：86-93)Kuivenhoven等在807例參加REGRESS的冠心病106肝脂酶(hepaticlipase，HL)

肝脂酶，是血漿中一個脂肪分解酶，在LDL－C和HDL－C的新陳代謝中起重要作用。遺傳多態(tài)性：C-514T（啟動子）目標藥物：洛伐他?。粺焿A；考來替泊發(fā)生頻率：20％－50％功能意義：Zambon等研究了49例血脂異常的冠心病患者，發(fā)現(xiàn)不同的HL啟動子基因型對調(diào)脂治療的效果有明顯的差異。在用洛伐他汀+考來替泊或者煙酸+考來替泊治療2.5年后，發(fā)現(xiàn)CC基因型比TC和TT基因型的HL活性降低明顯，治療后LDL-C和HDL2-C均顯著降低。同時，CC型患者96％冠心病可有逆轉(zhuǎn)，而TC型僅有6O％逆轉(zhuǎn)，TT型無一例逆轉(zhuǎn)。由此提示，在血脂異常的冠心病患者，HL基因C-514T多態(tài)性對預(yù)測調(diào)脂療效及其對冠心病的治療價值有一定意義。肝脂酶(hepaticlipase，HL)

肝脂酶，是血漿107AlbertoZambon,MD,PhD,CommonHepaticLipaseGenePromoterVariantDeterminesClinicalResponsetoIntensiveLipid-LoweringTreatment,Circulation.2001;103:792-798.

肝酯酶在降脂治療中扮演的重要角色C-514T對冠心病治療預(yù)后的影響AlbertoZambon,MD,PhD,Commo108

Figure1.ChangeinHLactivity(A),LDLbuoyancy(B),andpercentHDL2-cholesterol(C)duringintensivelipid-loweringtherapyinpatientswithdifferen