自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件

自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征1自身免度性淋巴細(xì)胞增生綜合征(autoimmunenphoproliferativesyndrone,ALPs)是淋巴細(xì)胞表面受體Fas及其配體(FasLigandFasL)或其它Fas途徑相關(guān)基因介導(dǎo)的遺傳性凋亡缺陷其臨床特征為淋巴結(jié)病、脾腫大、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等自身免度性淋巴細(xì)胞增生綜合征(autoimmune2分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)乃發(fā)屙機(jī)制分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)乃發(fā)屙機(jī)制3ALP基因型與臨床表型的關(guān)系護(hù)A亞型基因發(fā)病年齡/臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度Fas基因純合型突變產(chǎn)前/重度Fas基因雜合型突變兒童/中重度,AI,lym,spleIbFasL基因雜合型突變成人/SLECaspase10基因突變兒童/中度,AI,lym,spleIIbCaspase8基因突變L童/中度,免疫缺陷*,1ym,splepIeA:自身免疫性疾病;SLE:系統(tǒng)性紅斑狼瘡;ym淋巴結(jié)病;sple:脾腫大;CInnHJ,eta/Pleiotropicdefectsinlymphocyteactivationcausedbycaspase8mutationleadtohummanimmunodeficiency.Nature2019;419:395-399/ALP基因型與臨床表型的關(guān)系護(hù)4Fas及FasL的細(xì)胞分布Fas廣泛的分布于各種類型的細(xì)胞表面如活化的T或B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝膽細(xì)胞、卵巢細(xì)胞及子宮內(nèi)膜細(xì)胞等。FasL主要分布于活化的細(xì)胞表面。Fas及FasL的細(xì)胞分布5Fas蛋白由TNFRSF6基因編碼,定位于10q24.1,含有9個外顯子,外顯子1和外顯子2編碼引導(dǎo)Fas蛋白到細(xì)胞表面的信號序列,最終被剪除;外顯子3、4、5編碼成熟型ras蛋白中富含半胱氨酸的胞外段CRDs);外顯子6編碼其跨膜區(qū);外顯子7-9編碼Fas蛋白的胞內(nèi)段,其中外顯子9編碼與FADD相結(jié)合的死亡結(jié)構(gòu)域Fas蛋白由TNFRSF6基因編碼,定位于10q24.1,6Fas介導(dǎo)的凋亡途徑三聚體型的Fas和FasL結(jié)合,導(dǎo)致FAD結(jié)合到Pas胞內(nèi)段死亡結(jié)構(gòu)域與Fas結(jié)合的FADD可再與Caspase10和Caspase8結(jié)合,啟動Caspase蛋白水解級聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致染色體DNA的降解和細(xì)胞凋Capase(cysteinyl-aspartateproteinases)Fas介導(dǎo)的凋亡途徑7ALPS的分子生物學(xué)機(jī)制(一)M魯M魯3a3T活化,指生與FaSL結(jié)合的復(fù)T細(xì)胞發(fā)生凋亡免疫自穩(wěn)物,啟動細(xì)胞凋亡途ALPS的分子生物學(xué)機(jī)制(一)8ALPS的分子生物學(xué)機(jī)制(二)細(xì)胞活化,增生變型Fas不能與FAD結(jié)巴細(xì)胞無限制護(hù)ALPS的分子生物學(xué)機(jī)制(二)9ALPS的遺傳學(xué)特征大多數(shù)ALPS家系呈常染色體顯性遺傳,少數(shù)呈常染色體隱性進(jìn)傳。保的60霉多斜嗎區(qū)或大多數(shù)突變集中在編碼死亡結(jié)構(gòu)域的外顯子9。ALPS的遺傳學(xué)特征10自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件11自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件12自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件13自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件14自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件15自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件16自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件17自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件18自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件19自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件20自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件21自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件22自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件23自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件24自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件25自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件26自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件27自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件28自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件29自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件30自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件31自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件32自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件33自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件34自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征35自身免度性淋巴細(xì)胞增生綜合征(autoimmunenphoproliferativesyndrone,ALPs)是淋巴細(xì)胞表面受體Fas及其配體(FasLigandFasL)或其它Fas途徑相關(guān)基因介導(dǎo)的遺傳性凋亡缺陷其臨床特征為淋巴結(jié)病、脾腫大、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等自身免度性淋巴細(xì)胞增生綜合征(autoimmune36分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)乃發(fā)屙機(jī)制分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)乃發(fā)屙機(jī)制37ALP基因型與臨床表型的關(guān)系護(hù)A亞型基因發(fā)病年齡/臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度Fas基因純合型突變產(chǎn)前/重度Fas基因雜合型突變兒童/中重度,AI,lym,spleIbFasL基因雜合型突變成人/SLECaspase10基因突變兒童/中度,AI,lym,spleIIbCaspase8基因突變L童/中度,免疫缺陷*,1ym,splepIeA:自身免疫性疾病;SLE:系統(tǒng)性紅斑狼瘡;ym淋巴結(jié)病;sple:脾腫大;CInnHJ,eta/Pleiotropicdefectsinlymphocyteactivationcausedbycaspase8mutationleadtohummanimmunodeficiency.Nature2019;419:395-399/ALP基因型與臨床表型的關(guān)系護(hù)38Fas及FasL的細(xì)胞分布Fas廣泛的分布于各種類型的細(xì)胞表面如活化的T或B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝膽細(xì)胞、卵巢細(xì)胞及子宮內(nèi)膜細(xì)胞等。FasL主要分布于活化的細(xì)胞表面。Fas及FasL的細(xì)胞分布39Fas蛋白由TNFRSF6基因編碼,定位于10q24.1,含有9個外顯子,外顯子1和外顯子2編碼引導(dǎo)Fas蛋白到細(xì)胞表面的信號序列,最終被剪除;外顯子3、4、5編碼成熟型ras蛋白中富含半胱氨酸的胞外段CRDs);外顯子6編碼其跨膜區(qū);外顯子7-9編碼Fas蛋白的胞內(nèi)段,其中外顯子9編碼與FADD相結(jié)合的死亡結(jié)構(gòu)域Fas蛋白由TNFRSF6基因編碼,定位于10q24.1,40Fas介導(dǎo)的凋亡途徑三聚體型的Fas和FasL結(jié)合,導(dǎo)致FAD結(jié)合到Pas胞內(nèi)段死亡結(jié)構(gòu)域與Fas結(jié)合的FADD可再與Caspase10和Caspase8結(jié)合,啟動Caspase蛋白水解級聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致染色體DNA的降解和細(xì)胞凋Capase(cysteinyl-aspartateproteinases)Fas介導(dǎo)的凋亡途徑41ALPS的分子生物學(xué)機(jī)制(一)M魯M魯3a3T活化,指生與FaSL結(jié)合的復(fù)T細(xì)胞發(fā)生凋亡免疫自穩(wěn)物,啟動細(xì)胞凋亡途ALPS的分子生物學(xué)機(jī)制(一)42ALPS的分子生物學(xué)機(jī)制(二)細(xì)胞活化,增生變型Fas不能與FAD結(jié)巴細(xì)胞無限制護(hù)ALPS的分子生物學(xué)機(jī)制(二)43ALPS的遺傳學(xué)特征大多數(shù)ALPS家系呈常染色體顯性遺傳,少數(shù)呈常染色體隱性進(jìn)傳。保的60霉多斜嗎區(qū)或大多數(shù)突變集中在編碼死亡結(jié)構(gòu)域的外顯子9。ALPS的遺傳學(xué)特征44自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件45自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件46自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件47自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件48自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件49自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件50自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件51自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件52自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件53自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件54自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件55自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件56自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件57自身免疫淋巴增殖異常綜合征課件58自身免疫淋巴增殖異