肺癌的術(shù)后輔助治療課件

肺癌的術(shù)后輔助治療肺癌的術(shù)后輔助治療適應人群ⅠA期及非高危ⅠB期患者不適合輔助治療。高危ⅠB腫瘤>4cm臟層胸膜受累Nx（無法評價淋巴結(jié)形態(tài)）II期以上患者適應人群ⅠA期及非高危ⅠB期患者不適合輔助治療。非小細胞肺癌術(shù)后輔助治療的依據(jù)I、II期患者術(shù)后5年內(nèi)將有1/3和1/2的患者出現(xiàn)復發(fā)和轉(zhuǎn)移。完整切除后的腫瘤負荷最小微小轉(zhuǎn)移病灶對放療和化療抗拒的克隆最小當腫瘤檢測不到時，其生長速度最快GiogioV,Seagliotti:ASCO2004非小細胞肺癌術(shù)后輔助治療的依據(jù)I、II期患者術(shù)后5年內(nèi)將有1圍手術(shù)期治療的策略：NSCLC術(shù)后輔助治療依據(jù)ASCO2009Abs7532：

DC與GC輔助化療對手術(shù)完全切除的NSCLC患者生活質(zhì)量的影響Randomizedtrialofadjuvantchemotherapy(Cx)withcisplatinplusgemcitabine(CG)versuscisplatinplusdocetaxel(CD)inpatients(pts)withcompletelyresectednon-smallcelllungcancer(NSCLC)withqualityoflife(QoL)astheprimaryobjective

F.Barlesietal.圍手術(shù)期治療的策略：NSCLC術(shù)后輔助治療依據(jù)ASCO20研究設(shè)計F.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532

入組標準(N＝136)中位年齡：57歲男性占74%采用標準術(shù)式IB-III期手術(shù)完全切除術(shù)后無主要并發(fā)癥pTNM：32%IB34%II34%III組織分型：55%ADA23%SCCRGC

組（n=67）(吉西他濱1250mg/m2,d1,8；順鉑75mg/m2,d1)DC組（n=69

）（多西他賽75mg/m2,d1；順鉑75mg/m2,d1）

研究終點主要終點:

QOL次要終點:

PFSOS

安全性

治療成本研究設(shè)計F.Barlesi,etal.ASCO2GC組生活質(zhì)量評分值(分)DC組DC與GC輔助化療對完全切除的NSCLC患者生活質(zhì)量的影響相似P=0.8F.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532研究結(jié)果：生活質(zhì)量評分GC組生活質(zhì)量評分值(分)DC組DC與GC輔助化療對完全切除患者生存率(%)DC與GC輔助化療手術(shù)完全切除的NSCLS患者1年和2年生存率相似GCF.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532P值均無統(tǒng)計學差異DCGC研究結(jié)果：1年和2年生存率患者生存率(%)DC與GC輔助化療手術(shù)完全切除的NSCLS患研究結(jié)果—安全性不良反應發(fā)生率(%)不論血液學毒性還是非血液學毒性，DC輔助化療的不良反應發(fā)生率均低于GC，但差異未達到統(tǒng)計學顯著性P=0.33P=0.11F.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532DCGC研究結(jié)果—安全性不良反應發(fā)生率(%)不論血液學毒性還是非血液結(jié)論DC與GC輔助化療對手術(shù)完全切除的NSCLC患者生活質(zhì)量的影響相似DC與GC輔助化療的療效、安全性和改善生活質(zhì)量優(yōu)于已報道的長春瑞濱+順鉑（VC）方案F.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532結(jié)論DC與GC輔助化療對手術(shù)完全切除的NSCLC患者生活研究分期治療nMST(M)1YS%2YS%3+YS%PLCSG772完全切除II-III期CAP62237541-0.078BCG68166430-LCSG801完全切除T2N0,T1N1CAP1367389-54*0.92OBS1337688-50*Niiranen完全切除T1-3,N0CAP547+年--67*0.05OBS565+年--56*BoothandShepherd,2006CAP:Cyclophosphamide,阿霉素,Cisplatin;BCG:BacillusCalmetteetGuerin;RT:Radiotherapy;*UnpublishedLungCancerStudyGroupdata;OBS:Observation1990年前的輔助化療研究陰性結(jié)果居多1990年前的輔化研究研究分期治療nMST(M)1YS%2YS%3+YS%PLC研究分期治療nMST(M)1YS%2YS%5YS%POhta完全切除III期Vdp9031--350.86OBS9137--41ALPI完全切除I-III期MVP60655--480.59OBS60348--42Park完全切除I期MVP5911.9Y--81.40.19OBS59未達--74.6Tada完全切除III期(N2)Vdp5936--280.89OBS6036--36BigLung完全或不完全切除I-III期含鉑192----0.90OBS189----1990年代的輔助化療研究仍顯陰性結(jié)果BoothandShepherd,20061990年代的二代長春堿類等輔助化療研究研究分期治療nMST(M)1YS%2YS%5YS%POhtaWCLC2009Abs.PD12.3.6

IB-IIIA期NSCLC患者手術(shù)完全切除后用或不用多西他賽+卡鉑輔助化療的比較：中國肺癌協(xié)會CSLC201/TAX210研究最終結(jié)果

AdjuvantdocetaxelpluscarboplatincomparedwithsurgeryonlyinpatientswithcompletelyresectedstageIB-IIIAnon-smallcelllungcancer:finalesultsofCSLC201/TAX210withChineseSocietyofLungCancer

WuYilong,etal

NSCLC術(shù)后輔助化療WCLC2009Abs.PD12.3.6

IB-研究設(shè)計入組標準(N＝82)中位年齡：61歲分期：54.9%IB期

24.4%II期20.7%IIIA期組織分型：62.2%ADA輔助化療組（n=43）Taxotere(75mg/m2)

Carboplatin(AUC=5)3周方案×3個周期僅手術(shù)組

（N=39)研究終點主要終點：DFS次要終點：OSORR安全性R*ThistrialwasclosedearlybytheECasadjuvantchemotherapybecameastandardtherapyforresectedNSCLCin2005研究設(shè)計入組標準輔助化療組（n=43）僅手術(shù)組（N=39研究結(jié)果—DFS

輔助化療組僅手術(shù)組截尾數(shù)據(jù)截尾數(shù)據(jù)無病生存期（年）累計生存概率

輔助化療組僅手術(shù)組截尾數(shù)據(jù)截尾數(shù)據(jù)總生存期（年）累計生存概率中位化療3周期；中位隨訪51.5個月（3~69.1）P=0.013P=0.100研究結(jié)果—DFS輔助化療組截尾數(shù)據(jù)無病生存期（年）累2000年后的幾組輔助治療研究IAILJRB10CALGB9633AXJITA入組數(shù)1867482344840TNM分期IB，II，IIIAIB，IIIBIB，II，IIIA聯(lián)合化療以順鉑為主順鉑+諾維本卡鉑+泰素順鉑+諾維本5年無瘤生存率39.4%vs34.3%(5.1%)61%vs48%(13%)61%vs50%(11%)/5年生存率44.5%vs40%(4.5%)69%vs54%(15%)71%vs59%(12%)51.2%vs42.6%(8.6%)2000年后的幾組輔助治療研究IAILJRB10CALGBCALGB9633IB期非小細胞肺癌手術(shù)切除后以泰素聯(lián)合伯爾定輔助化療的隨機臨床研究CALGB9633IB期非小細胞肺癌手術(shù)切除后以泰素聯(lián)合伯CALGB9633T2N0M0IB期NSCLC外科全切除術(shù)切除后4-8周內(nèi)隨機化觀察聯(lián)合化療泰素：200mg/m2卡鉑：AUC=6治療4個周期，共12周CALGB9633T2N0M0IB期NSCLC外科全切除CALGB9633入選標準年齡18歲以上組織學證實為NSCLCT2原發(fā)病灶縱隔鏡和/或手術(shù)獲得淋巴結(jié)標本N和N2淋巴結(jié)標本陰性肺葉切除術(shù)或全肺切除術(shù)CALGB9633入選標準年齡18歲以上CALGB9633啟動1996年9月5日暫停2003年11月26日2003年11月數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會（DSMB）按計劃進行中期分析生存期對數(shù)秩檢驗p值小于預期的中止界限D(zhuǎn)SMB推薦研究可提前終止無效假設(shè)不成立入選目標384暫停時入選344（90%）CALGB9633啟動1996年9月5日輔助化療的實施隨機分至化療組的173名患者中共收集到124名患者的數(shù)據(jù)所有4個周期的實施85%（105/124）完成4個周期的輔助化療55%（68/124）完成4個周期的全量化療劑量調(diào)整完成4個周期的105名患者中65%（68/105）完成全量化療35%（37/105）需要減少劑量輔助化療的實施隨機分至化療組的173名患者中共收集到124名CALGB9633總體生存率輔助化療對照組P值人數(shù)1731710.028死亡數(shù)36(20.8%)52(30.4%)1年生存率95%94%2年生存率93%84%3年生存率82%69%4年生存率71%59%CALGB9633總體生存率輔助化療對照組P值人數(shù)173CALGB9633：

IB期NSCLC患者輔助化療的隨機臨床試驗總結(jié)輔助化療顯著降低IB期NSCLC患者的肺癌以及所有原因所致死亡所有原因死亡率降低38%研究第4年生存率絕對值提高12%肺癌死亡率降低49%研究第4年肺癌死亡絕對值降低11%化療卓越的依從性無毒性相關(guān)死亡CALGB9633：

IB期NSCLC患者輔助化療的隨機臨床CALGB9633：

IB期NSCLC患者輔助化療的隨機臨床試驗總結(jié)北美首次證實輔助化療對NSCLC人群有效性的隨機臨床試驗是首次正式以卡鉑為基礎(chǔ)的輔助化療方案可以改善生存率的隨機臨床試驗治療依從性高安全可靠，適用于輔助治療唯一一個針對單一TNM分期內(nèi)屬于可手術(shù)的肺癌患者的隨機臨床試驗CALGB9633：

IB期NSCLC患者輔助化療的隨機臨床Douillardetal,LancetOncol,2006,7(9):719-727IB(T2,N0)IIIIIA(n=840)觀察順鉑＋長春瑞濱5年生存率中位生存期IBIIIIIA總體化療組6252425165.7觀察組6339264343.7隨訪中位隨訪時間：76個月非小細胞肺癌的術(shù)后輔助化療:

ANITA臨床研究Douillardetal,LancetOncol,IB(T2,N0)II(T1,N1或T2,N1)根治術(shù)后ECOGPS0/1(n=482)觀察(n=240)順鉑＋長春瑞濱(n=242)中位生存期(m)94730.045年生存率(%)69540.003WintonTetal,NEnglJMed,2005,352(25):2589中位隨訪期，5.1年中位隨訪期，5.3年化療組觀察組P值JBR.10IB(T2,N0)觀察(n=240)順鉑＋長春瑞濱(n=2*II-III期患者能得到確切的益處（hazardratio[HR],0.83;95%confidenceinterval[CI],0.73–0.95）IA期患者輔化可能具有潛在的危害（hazardratio[HR],1.41;95%confidenceinterval[CI],0.96–2.09）*JClinOncol2006(abstract7008);24:366s非小細胞肺癌術(shù)后輔助化療基于以上試驗的研究結(jié)果：1、推薦II和III期的NSCLC患者術(shù)后接受含順鉑的化療藥物治療2、高危Ib期進行術(shù)后化療*II-III期患者能得到確切的益處（hazardrat免疫組織化學染色ERCC1（切除修復交叉互補集團1）預后標志物、順鉑療效預測RRM1（核糖核苷酸還原酶亞單位1）預后標志物、吉西他濱療效預測1.LungCancer2004,44:3112.NEnglJMed2006,355:983ClinCanRes2004,10(4):1318TS（胸苷酸合酶）培美曲塞療效相關(guān)1.JThoracOncol.2008,3(10):11122.JClinOncol2009,27(15S):Abstr80003.CancerSci.2009,Sep10β-Tubulin（β微管蛋白III）與蛋白微管類化療藥物（紫杉類/長春異花堿）療效有關(guān)EGFRVEGFR、PDGFR?1.MolCancerTher

2005,4(12):20012.ClinCancerRes

2007,13(3):994分子標志物與療效預測基因突變預測小分子酪氨酸酶抑制劑療效NSCLC術(shù)后輔助治療的優(yōu)勢:

分子病理學的依據(jù)免疫組織化學染色ERCC1RRM11.LungCanceNER與順鉑耐藥核苷酸切除修復通路（NucleotideexcisionrepairpathwayNER）是DNA修復途徑（DNArepairpathway）的一種。NER在正常人體預防腫瘤發(fā)生起重要作用。人類遺傳性著色性干皮?。╔erodermapigmentosumXP）患者中常有NER功能的缺陷。NER可以去除腫瘤細胞中CDDP-DNA復合體，修復受損的DNA，CDDP功能失效。NER與順鉑耐藥核苷酸切除修復通路（NucleotideERCC1與順鉑耐藥DNA修復機制包括許多蛋白通路，例如：XRCC1、ERCC1、XRCC3等[1]。ERCC1是第一個被克隆出來的NER基因[1]。ERCC1-XPF復合體，可切斷DNA損傷部位5’端，具有同源性重組（Homologousrecobination）、雙鏈斷裂修復（Double-strandbreakrepair）、鏈內(nèi)交聯(lián)修復（repairofInterstrandcrosslink）的功能[2]。ERCC1基因在NER中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。避開或抑制ERCC1有可能改善CDDP化療效果。[1]WinscySL,HalderNA,MarshHP,etal.AvariantwithintheDNArepairgeneXPCC3isassociatedwiththedevelopmentofmelanomaskincancer.CancerRes.2000.60:5612-5616[2]WestervedA,HoeijmakersTHJ,vanDuinM,etal.MolecularcloningofahumanDNArepairgene.Nature.1984.310:425-429ERCC1與順鉑耐藥DNA修復機制包括許多蛋白通路，例如：Xβ-tubulin與紫杉醇耐藥紫杉醇的耐藥機制包括：化療的泵出（P-glycoprotein介導）、微管蛋白結(jié)構(gòu)的改變。由ClassIII(Hβ4基因產(chǎn)物)和β微管蛋白組成的微管與普通微管蛋白（unfractionatedtubulin）組成的微管相比對紫杉醇不敏感[1]。β微管蛋白的突變會導致腫瘤對紫杉醇的耐藥，并影響紫杉醇的化療效果，所以β-tubulin基因的狀態(tài)是判斷NSCLC對Paclitaxel療效較為敏感的指標。[1]RanganathanS,BenetatosCA,ColarussoPJ,etal.Alteredbeta-tubulinisotypeexpressioninpaclitael-resistanthumanprostatecarcinoma[J].BrJCancer,1998,77:562-566β-tubulin與紫杉醇耐藥紫杉醇的耐藥機制包括：化療一線治療一線治療一線治療的適應人群鉑類為主的兩藥聯(lián)合化療EGFR突變，一線運用吉非替尼。一線治療的適應人群鉑類為主的兩藥聯(lián)合化療吉非替尼與卡鉑/紫杉醇兩聯(lián)化療相比用于臨床選擇的晚期非小細胞肺癌患者的一線治療的隨機開放III期研究(IPASS)

莫樹錦,1

吳一龍,2SumitraThongprasert,3

楊志新,4儲大同,5NagahiroSaijo,6HaiyiJiang,7ClaireWatkins,8AlisonArmour,8MasahiroFukuoka9

1香港中文大學;2廣東省人民醫(yī)院;3MaharajNakornChiangMaiHospital,ChiangMai,Thailand;4臺大醫(yī)院;5中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院;6NationalCancerCentreHospitalEast,Chiba,Japan;7AstraZeneca,Osaka,Japan;8AstraZeneca,Macclesfield,UK;9KinkiUniversity,Osaka,JapanESMO2008

吉非替尼與卡鉑/紫杉醇兩聯(lián)化療相比用于臨床選擇的晚期非小細胞研究設(shè)計吉非替尼(250mg/天)卡鉑

(AUC5或6)/紫杉醇

(200mg/m2)

3周#1:1隨機入組

*不吸煙：吸煙數(shù)目<100支;輕度的曽吸煙者：

戒煙15年且吸煙量10年包;#最多6個周期

吉非替尼治療進展后使用卡鉑/紫杉醇治療入組條件未經(jīng)過化療年齡≥18歲腺癌非吸煙或已戒煙的輕度吸煙*生存預期

≥12周PS0-2可測量的IIIB/IV主要研究終點

無疾病生存期(非劣效性)次要研究終點

客觀緩解率

總生存

生活質(zhì)量

疾病相關(guān)癥狀

安全性與耐受性探索性研究

生物標記

EGFR基因突變EGFR基因拷貝數(shù)目EGFR蛋白表達研究終點研究設(shè)計吉非替尼卡鉑1:1隨機入組*不吸煙：吸煙數(shù)目<10研究結(jié)論本研究超過了主要研究終點，證實了吉非替尼組PFS優(yōu)于卡鉑/紫杉醇組然而，這種療效隨著隨訪時間而有所變化。在前6個月C/P占優(yōu)勢，在后16個月中G占優(yōu)勢，這種現(xiàn)象可能是由于EGFR突變陽性和陰性的患者的療效不同而引起的EGFR突變是吉非替尼組優(yōu)于卡鉑/紫杉醇組的強有力的預測性生物標記物吉非替尼組的客觀緩解率優(yōu)于卡鉑/紫杉醇兩個治療組的總生存近似(生存的后續(xù)研究正在進行中，而且生存的結(jié)果受后續(xù)治療的影響)研究結(jié)論本研究超過了主要研究終點，證實了吉非替尼組PFS優(yōu)于維持治療維持治療概念維持治療一線治療4～6個周期之后，假如無疾病進展，運用至多一種一線治療曾用藥物維持治療換藥維持治療一線治療4～6個周期之后，若無疾病進展，運用另一種不包括在一線方案中的藥物維持治療目前尚無證據(jù)支持傳統(tǒng)的細胞毒藥物可用于持續(xù)維持治療概念維持治療持續(xù)維持治療藥物貝伐單抗4～6個周期含鉑兩藥化療結(jié)合貝伐單抗治療后應用；西妥昔單抗4～6個周期順鉑+長春瑞濱結(jié)合西妥昔單抗治療后應用；培美曲塞僅針對非鱗癌患者。持續(xù)維持治療藥物貝伐單抗換藥維持治療的藥物多西他賽厄羅替尼換藥維持治療的藥物多西他賽二線治療二線治療尚無證據(jù)表明第三代含鉑化療方案彼此之間有效率及生存時間有明顯差異二線治療尚無證據(jù)表明第三代含鉑化療方案彼此之間有效率及生存時間有明顯二線治療EGFR突變患者厄羅替尼已一線治療失敗后治療選擇含鉑的兩藥結(jié)合方案EGFR突變患者能夠從厄羅替尼二線治療中獲益培美曲塞二線治療療效與多西他賽相當二線治療EGFR突變患者厄羅替尼已一線治療失敗后治療非小細胞肺癌術(shù)后靶向治療分子靶向藥物的開發(fā)應用小分子酪氨酸酶抑制劑含鉑化療失敗的晚期NSCLC的二、三線化療治療優(yōu)勢人群可能為亞洲、不吸煙、腺癌（尤其是BAC）及女性患者單克隆抗體西妥昔單抗——EGFR單克隆抗體貝伐單抗——抗VEGF單克隆抗體非小細胞肺癌術(shù)后靶向治療分子靶向藥物的開發(fā)應用部分新輔助化療病例部分新輔助化療病例男，63歲，化療前的CT片男，63歲，化療前的CT片一周期TP化療后的CT片一周期TP化療后的CT片化療前CT顯示右肺上葉肺不張化療前CT顯示右肺上葉肺不張化療前氣管鏡化療前氣管鏡化療前氣管鏡：中分化鱗癌化療前氣管鏡：中分化鱗癌化療后肺不張減輕化療后肺不張減輕化療后氣管鏡化療后氣管鏡術(shù)中所見術(shù)中所見術(shù)后標本術(shù)后標本化療后：腫瘤組織中的壞死化療后：腫瘤組織中的壞死男，46歲，化療前胸片男，46歲，化療前胸片化療前氣管鏡化療前氣管鏡化療前氣管鏡病理：鱗癌化療前氣管鏡病理：鱗癌化療后胸片化療后胸片化療后氣管鏡化療后氣管鏡化療后病理：組織壞死化療后病理：組織壞死化療前CT化療前CT化療后CT化療后CT術(shù)中所見術(shù)中所見化療前CT,大量胸水化療前CT,大量胸水化療后CT，胸水明顯減少化療后CT，胸水明顯減少術(shù)中所見術(shù)中所見術(shù)中所見術(shù)中所見小結(jié)術(shù)后輔助治療：改善患者生活質(zhì)量一線治療：鉑類為主的兩藥聯(lián)合化療維持治療：培美曲塞（僅針對非鱗癌患者）二線治療：厄羅替尼小結(jié)術(shù)后輔助治療：改善患者生活質(zhì)量肺癌的術(shù)后輔助治療肺癌的術(shù)后輔助治療適應人群ⅠA期及非高危ⅠB期患者不適合輔助治療。高危ⅠB腫瘤>4cm臟層胸膜受累Nx（無法評價淋巴結(jié)形態(tài)）II期以上患者適應人群ⅠA期及非高危ⅠB期患者不適合輔助治療。非小細胞肺癌術(shù)后輔助治療的依據(jù)I、II期患者術(shù)后5年內(nèi)將有1/3和1/2的患者出現(xiàn)復發(fā)和轉(zhuǎn)移。完整切除后的腫瘤負荷最小微小轉(zhuǎn)移病灶對放療和化療抗拒的克隆最小當腫瘤檢測不到時，其生長速度最快GiogioV,Seagliotti:ASCO2004非小細胞肺癌術(shù)后輔助治療的依據(jù)I、II期患者術(shù)后5年內(nèi)將有1圍手術(shù)期治療的策略：NSCLC術(shù)后輔助治療依據(jù)ASCO2009Abs7532：

DC與GC輔助化療對手術(shù)完全切除的NSCLC患者生活質(zhì)量的影響Randomizedtrialofadjuvantchemotherapy(Cx)withcisplatinplusgemcitabine(CG)versuscisplatinplusdocetaxel(CD)inpatients(pts)withcompletelyresectednon-smallcelllungcancer(NSCLC)withqualityoflife(QoL)astheprimaryobjective

F.Barlesietal.圍手術(shù)期治療的策略：NSCLC術(shù)后輔助治療依據(jù)ASCO20研究設(shè)計F.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532

入組標準(N＝136)中位年齡：57歲男性占74%采用標準術(shù)式IB-III期手術(shù)完全切除術(shù)后無主要并發(fā)癥pTNM：32%IB34%II34%III組織分型：55%ADA23%SCCRGC

組（n=67）(吉西他濱1250mg/m2,d1,8；順鉑75mg/m2,d1)DC組（n=69

）（多西他賽75mg/m2,d1；順鉑75mg/m2,d1）

研究終點主要終點:

QOL次要終點:

PFSOS

安全性

治療成本研究設(shè)計F.Barlesi,etal.ASCO2GC組生活質(zhì)量評分值(分)DC組DC與GC輔助化療對完全切除的NSCLC患者生活質(zhì)量的影響相似P=0.8F.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532研究結(jié)果：生活質(zhì)量評分GC組生活質(zhì)量評分值(分)DC組DC與GC輔助化療對完全切除患者生存率(%)DC與GC輔助化療手術(shù)完全切除的NSCLS患者1年和2年生存率相似GCF.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532P值均無統(tǒng)計學差異DCGC研究結(jié)果：1年和2年生存率患者生存率(%)DC與GC輔助化療手術(shù)完全切除的NSCLS患研究結(jié)果—安全性不良反應發(fā)生率(%)不論血液學毒性還是非血液學毒性，DC輔助化療的不良反應發(fā)生率均低于GC，但差異未達到統(tǒng)計學顯著性P=0.33P=0.11F.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532DCGC研究結(jié)果—安全性不良反應發(fā)生率(%)不論血液學毒性還是非血液結(jié)論DC與GC輔助化療對手術(shù)完全切除的NSCLC患者生活質(zhì)量的影響相似DC與GC輔助化療的療效、安全性和改善生活質(zhì)量優(yōu)于已報道的長春瑞濱+順鉑（VC）方案F.Barlesi,etal.ASCO2009.Abstract7532結(jié)論DC與GC輔助化療對手術(shù)完全切除的NSCLC患者生活研究分期治療nMST(M)1YS%2YS%3+YS%PLCSG772完全切除II-III期CAP62237541-0.078BCG68166430-LCSG801完全切除T2N0,T1N1CAP1367389-54*0.92OBS1337688-50*Niiranen完全切除T1-3,N0CAP547+年--67*0.05OBS565+年--56*BoothandShepherd,2006CAP:Cyclophosphamide,阿霉素,Cisplatin;BCG:BacillusCalmetteetGuerin;RT:Radiotherapy;*UnpublishedLungCancerStudyGroupdata;OBS:Observation1990年前的輔助化療研究陰性結(jié)果居多1990年前的輔化研究研究分期治療nMST(M)1YS%2YS%3+YS%PLC研究分期治療nMST(M)1YS%2YS%5YS%POhta完全切除III期Vdp9031--350.86OBS9137--41ALPI完全切除I-III期MVP60655--480.59OBS60348--42Park完全切除I期MVP5911.9Y--81.40.19OBS59未達--74.6Tada完全切除III期(N2)Vdp5936--280.89OBS6036--36BigLung完全或不完全切除I-III期含鉑192----0.90OBS189----1990年代的輔助化療研究仍顯陰性結(jié)果BoothandShepherd,20061990年代的二代長春堿類等輔助化療研究研究分期治療nMST(M)1YS%2YS%5YS%POhtaWCLC2009Abs.PD12.3.6

IB-IIIA期NSCLC患者手術(shù)完全切除后用或不用多西他賽+卡鉑輔助化療的比較：中國肺癌協(xié)會CSLC201/TAX210研究最終結(jié)果

AdjuvantdocetaxelpluscarboplatincomparedwithsurgeryonlyinpatientswithcompletelyresectedstageIB-IIIAnon-smallcelllungcancer:finalesultsofCSLC201/TAX210withChineseSocietyofLungCancer

WuYilong,etal

NSCLC術(shù)后輔助化療WCLC2009Abs.PD12.3.6

IB-研究設(shè)計入組標準(N＝82)中位年齡：61歲分期：54.9%IB期

24.4%II期20.7%IIIA期組織分型：62.2%ADA輔助化療組（n=43）Taxotere(75mg/m2)

Carboplatin(AUC=5)3周方案×3個周期僅手術(shù)組

（N=39)研究終點主要終點：DFS次要終點：OSORR安全性R*ThistrialwasclosedearlybytheECasadjuvantchemotherapybecameastandardtherapyforresectedNSCLCin2005研究設(shè)計入組標準輔助化療組（n=43）僅手術(shù)組（N=39研究結(jié)果—DFS

輔助化療組僅手術(shù)組截尾數(shù)據(jù)截尾數(shù)據(jù)無病生存期（年）累計生存概率

輔助化療組僅手術(shù)組截尾數(shù)據(jù)截尾數(shù)據(jù)總生存期（年）累計生存概率中位化療3周期；中位隨訪51.5個月（3~69.1）P=0.013P=0.100研究結(jié)果—DFS輔助化療組截尾數(shù)據(jù)無病生存期（年）累2000年后的幾組輔助治療研究IAILJRB10CALGB9633AXJITA入組數(shù)1867482344840TNM分期IB，II，IIIAIB，IIIBIB，II，IIIA聯(lián)合化療以順鉑為主順鉑+諾維本卡鉑+泰素順鉑+諾維本5年無瘤生存率39.4%vs34.3%(5.1%)61%vs48%(13%)61%vs50%(11%)/5年生存率44.5%vs40%(4.5%)69%vs54%(15%)71%vs59%(12%)51.2%vs42.6%(8.6%)2000年后的幾組輔助治療研究IAILJRB10CALGBCALGB9633IB期非小細胞肺癌手術(shù)切除后以泰素聯(lián)合伯爾定輔助化療的隨機臨床研究CALGB9633IB期非小細胞肺癌手術(shù)切除后以泰素聯(lián)合伯CALGB9633T2N0M0IB期NSCLC外科全切除術(shù)切除后4-8周內(nèi)隨機化觀察聯(lián)合化療泰素：200mg/m2卡鉑：AUC=6治療4個周期，共12周CALGB9633T2N0M0IB期NSCLC外科全切除CALGB9633入選標準年齡18歲以上組織學證實為NSCLCT2原發(fā)病灶縱隔鏡和/或手術(shù)獲得淋巴結(jié)標本N和N2淋巴結(jié)標本陰性肺葉切除術(shù)或全肺切除術(shù)CALGB9633入選標準年齡18歲以上CALGB9633啟動1996年9月5日暫停2003年11月26日2003年11月數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會（DSMB）按計劃進行中期分析生存期對數(shù)秩檢驗p值小于預期的中止界限D(zhuǎn)SMB推薦研究可提前終止無效假設(shè)不成立入選目標384暫停時入選344（90%）CALGB9633啟動1996年9月5日輔助化療的實施隨機分至化療組的173名患者中共收集到124名患者的數(shù)據(jù)所有4個周期的實施85%（105/124）完成4個周期的輔助化療55%（68/124）完成4個周期的全量化療劑量調(diào)整完成4個周期的105名患者中65%（68/105）完成全量化療35%（37/105）需要減少劑量輔助化療的實施隨機分至化療組的173名患者中共收集到124名CALGB9633總體生存率輔助化療對照組P值人數(shù)1731710.028死亡數(shù)36(20.8%)52(30.4%)1年生存率95%94%2年生存率93%84%3年生存率82%69%4年生存率71%59%CALGB9633總體生存率輔助化療對照組P值人數(shù)173CALGB9633：

IB期NSCLC患者輔助化療的隨機臨床試驗總結(jié)輔助化療顯著降低IB期NSCLC患者的肺癌以及所有原因所致死亡所有原因死亡率降低38%研究第4年生存率絕對值提高12%肺癌死亡率降低49%研究第4年肺癌死亡絕對值降低11%化療卓越的依從性無毒性相關(guān)死亡CALGB9633：

IB期NSCLC患者輔助化療的隨機臨床CALGB9633：

IB期NSCLC患者輔助化療的隨機臨床試驗總結(jié)北美首次證實輔助化療對NSCLC人群有效性的隨機臨床試驗是首次正式以卡鉑為基礎(chǔ)的輔助化療方案可以改善生存率的隨機臨床試驗治療依從性高安全可靠，適用于輔助治療唯一一個針對單一TNM分期內(nèi)屬于可手術(shù)的肺癌患者的隨機臨床試驗CALGB9633：

IB期NSCLC患者輔助化療的隨機臨床Douillardetal,LancetOncol,2006,7(9):719-727IB(T2,N0)IIIIIA(n=840)觀察順鉑＋長春瑞濱5年生存率中位生存期IBIIIIIA總體化療組6252425165.7觀察組6339264343.7隨訪中位隨訪時間：76個月非小細胞肺癌的術(shù)后輔助化療:

ANITA臨床研究Douillardetal,LancetOncol,IB(T2,N0)II(T1,N1或T2,N1)根治術(shù)后ECOGPS0/1(n=482)觀察(n=240)順鉑＋長春瑞濱(n=242)中位生存期(m)94730.045年生存率(%)69540.003WintonTetal,NEnglJMed,2005,352(25):2589中位隨訪期，5.1年中位隨訪期，5.3年化療組觀察組P值JBR.10IB(T2,N0)觀察(n=240)順鉑＋長春瑞濱(n=2*II-III期患者能得到確切的益處（hazardratio[HR],0.83;95%confidenceinterval[CI],0.73–0.95）IA期患者輔化可能具有潛在的危害（hazardratio[HR],1.41;95%confidenceinterval[CI],0.96–2.09）*JClinOncol2006(abstract7008);24:366s非小細胞肺癌術(shù)后輔助化療基于以上試驗的研究結(jié)果：1、推薦II和III期的NSCLC患者術(shù)后接受含順鉑的化療藥物治療2、高危Ib期進行術(shù)后化療*II-III期患者能得到確切的益處（hazardrat免疫組織化學染色ERCC1（切除修復交叉互補集團1）預后標志物、順鉑療效預測RRM1（核糖核苷酸還原酶亞單位1）預后標志物、吉西他濱療效預測1.LungCancer2004,44:3112.NEnglJMed2006,355:983ClinCanRes2004,10(4):1318TS（胸苷酸合酶）培美曲塞療效相關(guān)1.JThoracOncol.2008,3(10):11122.JClinOncol2009,27(15S):Abstr80003.CancerSci.2009,Sep10β-Tubulin（β微管蛋白III）與蛋白微管類化療藥物（紫杉類/長春異花堿）療效有關(guān)EGFRVEGFR、PDGFR?1.MolCancerTher

2005,4(12):20012.ClinCancerRes

2007,13(3):994分子標志物與療效預測基因突變預測小分子酪氨酸酶抑制劑療效NSCLC術(shù)后輔助治療的優(yōu)勢:

分子病理學的依據(jù)免疫組織化學染色ERCC1RRM11.LungCanceNER與順鉑耐藥核苷酸切除修復通路（NucleotideexcisionrepairpathwayNER）是DNA修復途徑（DNArepairpathway）的一種。NER在正常人體預防腫瘤發(fā)生起重要作用。人類遺傳性著色性干皮?。╔erodermapigmentosumXP）患者中常有NER功能的缺陷。NER可以去除腫瘤細胞中CDDP-DNA復合體，修復受損的DNA，CDDP功能失效。NER與順鉑耐藥核苷酸切除修復通路（NucleotideERCC1與順鉑耐藥DNA修復機制包括許多蛋白通路，例如：XRCC1、ERCC1、XRCC3等[1]。ERCC1是第一個被克隆出來的NER基因[1]。ERCC1-XPF復合體，可切斷DNA損傷部位5’端，具有同源性重組（Homologousrecobination）、雙鏈斷裂修復（Double-strandbreakrepair）、鏈內(nèi)交聯(lián)修復（repairofInterstrandcrosslink）的功能[2]。ERCC1基因在NER中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。避開或抑制ERCC1有可能改善CDDP化療效果。[1]WinscySL,HalderNA,MarshHP,etal.AvariantwithintheDNArepairgeneXPCC3isassociatedwiththedevelopmentofmelanomaskincancer.CancerRes.2000.60:5612-5616[2]WestervedA,HoeijmakersTHJ,vanDuinM,etal.MolecularcloningofahumanDNArepairgene.Nature.1984.310:425-429ERCC1與順鉑耐藥DNA修復機制包括許多蛋白通路，例如：Xβ-tubulin與紫杉醇耐藥紫杉醇的耐藥機制包括：化療的泵出（P-glycoprotein介導）、微管蛋白結(jié)構(gòu)的改變。由ClassIII(Hβ4基因產(chǎn)物)和β微管蛋白組成的微管與普通微管蛋白（unfractionatedtubulin）組成的微管相比對紫杉醇不敏感[1]。β微管蛋白的突變會導致腫瘤對紫杉醇的耐藥，并影響紫杉醇的化療效果，所以β-tubulin基因的狀態(tài)是判斷NSCLC對Paclitaxel療效較為敏感的指標。[1]RanganathanS,BenetatosCA,ColarussoPJ,etal.Alteredbeta-tubulinisotypeexpressioninpaclitael-resistanthumanprostatecarcinoma[J].BrJCancer,1998,77:562-566β-tubulin與紫杉醇耐藥紫杉醇的耐藥機制包括：化療一線治療一線治療一線治療的適應人群鉑類為主的兩藥聯(lián)合化療EGFR突變，一線運用吉非替尼。一線治療的適應人群鉑類為主的兩藥聯(lián)合化療吉非替尼與卡鉑/紫杉醇兩聯(lián)化療相比用于臨床選擇的晚期非小細胞肺癌患者的一線治療的隨機開放III期研究(IPASS)

莫樹錦,1

吳一龍,2SumitraThongprasert,3

楊志新,4儲大同,5NagahiroSaijo,6HaiyiJiang,7ClaireWatkins,8AlisonArmour,8MasahiroFukuoka9

1香港中文大學;2廣東省人民醫(yī)院;3MaharajNakornChiangMaiHospital,ChiangMai,Thailand;4臺大