乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件

乳腺癌內(nèi)分泌治療策略乳腺癌內(nèi)分泌治療策略1歷史的回顧1836年,Cooper觀察到乳腺腫瘤的生長(zhǎng)與月經(jīng)周期相關(guān)。1896年,Beatson報(bào)道在幾個(gè)絕經(jīng)前的乳腺癌患者，在切除了卵巢后其轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)了退縮。1952年Huggins和Bergenstal報(bào)道切除腎上腺后可使部分乳腺癌患者的轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)退縮。LuftandOlivecrona報(bào)道切除垂體后可取得上述相似的效果。

歷史的回顧1836年,Cooper觀察到乳腺腫瘤的生長(zhǎng)與2ER的發(fā)現(xiàn)靶器官對(duì)雌激素的高親和性導(dǎo)致了其受體的發(fā)現(xiàn)，其可以和標(biāo)記的雌激素相結(jié)合但不改變其結(jié)構(gòu)。E.V.JensenandH.I.JacobsonBasicguidestothemechanismofestrogenactionRecProgHormoneRes1962.18:387-414.ER的發(fā)現(xiàn)靶器官對(duì)雌激素的高親和性導(dǎo)致了其受體的發(fā)現(xiàn)，其可以3ER的作用途徑雌激素受體位于細(xì)胞內(nèi)，處于無活性，當(dāng)與配體結(jié)合時(shí)形成活化狀態(tài)，與相應(yīng)的DNA結(jié)合，誘導(dǎo)相應(yīng)的mRNA轉(zhuǎn)錄。ER的作用途徑雌激素受體位于細(xì)胞內(nèi)，處于無活性，當(dāng)與配體結(jié)合4乳腺癌的進(jìn)展過程0 5 10年*非常早期乳腺癌臨床不能發(fā)現(xiàn)細(xì)胞數(shù)細(xì)胞增殖的倍數(shù)0 5 10 15 20 25 30 35 40101210101081061041021mm1cm10cmDCIS臨床乳腺癌DCIS=Ductalcarcinomainsitu.*Note:90-daydoubling40doublings=3,600days(approximately10years).HarrisJR,etal,eds.BreastDiseases,2nded.Philadelphia:JBLippincott;1991:165-189.乳腺癌的進(jìn)展過程0 5 10年*非常早期乳腺癌細(xì)胞數(shù)細(xì)胞增殖5正常 化學(xué)預(yù)防癌前病變 DCIS原發(fā)性乳腺癌 新輔助治療手術(shù)后 輔助治療轉(zhuǎn)移性 姑息性治療不同階段治療的名稱DCIS=Ductalcarcinomainsitu.正常 化學(xué)預(yù)防不同階段治療的名稱DCIS=Ductal6乳腺癌細(xì)胞的分類激素依賴性乳腺癌細(xì)胞對(duì)生理劑量的性激素具有反應(yīng)性，多數(shù)對(duì)內(nèi)分泌治療敏感。激素非依賴性乳腺癌細(xì)胞對(duì)生理劑量的性激素不具有反應(yīng)性，多數(shù)情況下對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感。乳腺癌細(xì)胞的分類激素依賴性7激素依賴性乳腺癌的特點(diǎn)表達(dá)功能性的ER和PR組織學(xué)分級(jí)低S期細(xì)胞的比例低，多為二倍體細(xì)胞往往具有長(zhǎng)的無病生存間期轉(zhuǎn)移的部位多為淋巴結(jié)、軟組織等臨床進(jìn)程緩慢在老年患者中多見對(duì)內(nèi)分泌治療具有敏感性激素依賴性乳腺癌的特點(diǎn)表達(dá)功能性的ER和PR8內(nèi)分泌機(jī)制(B)絕經(jīng)后GNRH類似物BreastcarcinomaBreastcarcinoma抗雌激素卵巢LHFSH抗雌激素(A)絕經(jīng)前腎上腺雌激素雌激素雄烯二酮芳香化酶抑制劑周圍的芳香化TellezC,etal.SurgOncolClinNorthAm.1995;4:751-777.GNRH=促性腺激素釋放激素;LH=黃體生成數(shù);FSH=卵泡刺激素內(nèi)分泌機(jī)制(B)絕經(jīng)后GNRH類似物BreastBrea9ER和PgR是乳腺癌中

最重要的生物學(xué)指標(biāo)ER和PR的檢測(cè)結(jié)果將是所有乳腺癌治療開始前所需了解的分子指標(biāo)包括術(shù)前、術(shù)后和復(fù)發(fā)性乳腺癌的治療是所有乳腺癌治療手段選擇的標(biāo)準(zhǔn)ER和PgR是乳腺癌中

最重要的生物學(xué)指標(biāo)ER和PR10ER和PgR的臨床意義ER和PR的檢測(cè)結(jié)果提示其預(yù)后較好對(duì)內(nèi)分泌治療敏感并不提示對(duì)化療不敏感ER和PgR的臨床意義ER和PR的檢測(cè)結(jié)果11在1975年所用的內(nèi)分泌治療手段卵巢的切除手術(shù)(去勢(shì))放射去勢(shì)雙側(cè)腎上腺切除垂體切除術(shù)雌激素雄激素孕激素糖皮質(zhì)激素在1975年所用的內(nèi)分泌治療手段卵巢的切除12目前所用的乳腺癌內(nèi)分泌治療手段芳香化酶抑制劑(非選擇性和選擇性)選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）選擇性雌激素受體下調(diào)劑（SERD）GHRH激動(dòng)劑和拮抗劑卵巢的切除手術(shù)(去勢(shì))放射去勢(shì)孕激素其它:雄激素、雌激素、抗孕激素等目前所用的乳腺癌內(nèi)分泌治療手段芳香化酶抑制劑(非選擇性和選13內(nèi)分泌治療的目標(biāo)抑制或者阻斷雌激素的形成阻雌激素的作用下調(diào)節(jié)雌激素受體的表達(dá)內(nèi)分泌治療的目標(biāo)抑制或者阻斷雌激素的形成14E2E2?ERE2?ER染色質(zhì)PgR有絲分裂細(xì)胞核RNAER+雌激素細(xì)胞漿E2 =

雌二醇ER =雌激素受體E2?ER =ER－E2復(fù)合物PgR =孕激素受體激素依賴性乳腺癌E2E2?ERE2?ER染色質(zhì)PgR有絲分裂細(xì)胞核RNAE15雌激素受體的作用機(jī)制雌激素受體ERERCoactivatorsCorepressors—TranscriptionmRNASERMs E2 Tam RalREs啟動(dòng)子目標(biāo)基因SERM=Selectiveestrogenreceptormodifiers;

E2=Estradiol;Tam=Tamoxifen;Ral=Raloxifene;ER=Estrogenreceptor.雌激素受體的作用機(jī)制雌激素受體ERERCoacti16SERM作用機(jī)制選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）如：三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬，可競(jìng)爭(zhēng)性與ER結(jié)合，結(jié)合后仍能形成二聚體，并與ERE結(jié)合。轉(zhuǎn)錄活性僅保留了部分其產(chǎn)生對(duì)抗雌激素作用還是類雌激素樣作用取決于不同組織內(nèi)的共激活因子或共抑制因子的狀態(tài)SERM作用機(jī)制選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）如：三17三苯氧胺在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的有效率最近的研究

三苯氧胺有效率

(CR+PR)18studies 17%-59%Torimifene(1995)* 19%AnastrazoleNorthAmerica(2000)* 17%AnastrazoleEurope(2000)* 32%FemaraP025(2000)* 20%CR=Completeresponse;PR=Partialresponse.*UnionInternationaleContreleCancer(UICC)criteria.BonneterreJ,etal.JClinOncol.2000;18:3758-3767.NabholtzJM,etal.JClinOncol.2000;18:3748-3757.MouridsenH,etal.AnnOncol.2000;11(suppl4):Abstract610.三苯氧胺在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的有效率最近的研究 三苯氧胺有效率18三苯氧胺輔助治療的臨床試NSABP－B14三苯氧胺輔助治療的臨床試NSABP－B1419乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件20三苯氧胺的副作用血栓形成(1.3%vs.0.1%;p<.001)肺栓塞(6/1,422VS.1/1,439;p=.06)子宮內(nèi)膜癌（年危險(xiǎn)度1.6/1,000VS.0.2/1,000）三苯氧胺的副作用血栓形成21法樂通與三苯氧胺結(jié)構(gòu)比較法樂通與三苯氧胺結(jié)構(gòu)比較22與三苯氧胺不同的代謝與三苯氧胺不同的代謝23法樂通一線治療晚期乳腺癌的結(jié)果5項(xiàng)III隨機(jī)臨床試驗(yàn)的meta分析 法樂通組三苯氧胺組P值 總例數(shù) 725696 有效數(shù) 174176緩解率24%25%CR率7%5.5%治療終止13.7%19.6%0.007PyrhonenSetal.BreastCancerResearchandtreatment56:133~143,1999法樂通一線治療晚期乳腺癌的結(jié)果PyrhonenSeta24

法樂通輔助治療芬蘭乳腺癌協(xié)作組報(bào)道：1480例患者按雙盲、隨機(jī)分組對(duì)比

法樂通40mg/d或三苯氧胺20mg/d用三年

平均3.4年隨訪899例中期結(jié)果

終點(diǎn)

法樂通組（459例）三苯氧胺組（440例）

P值

復(fù)發(fā)率

23.1%26.1%

乳癌死亡率5.3%9.6%

P=0.05

繼發(fā)性子宮內(nèi)膜癌

02例

腦心血管意外0.4%2.5%P=0.01—摘自第36屆ASCO會(huì)議：334，23/5/2000法樂通輔助治療芬蘭乳腺癌協(xié)作組報(bào)道：1480例患者按雙盲、25逆轉(zhuǎn)CAF方案抗藥乳腺癌,肺轉(zhuǎn)移的良好長(zhǎng)期療效乳腺癌切除術(shù)后6周期CMF輔助治療,16個(gè)月后多部份肺轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā),用CAF方案治療3周期后抗藥無效且肺轉(zhuǎn)移惡化，之后即加入大劑量

法樂通(120mg/日)作治療，9周期CAF后，肺轉(zhuǎn)移在X線片幾乎完全消失，之后用法樂通及UFT作鞏固治療，治療32個(gè)月，腫塊無增加。小結(jié):

大劑量法樂通及化療CAF有潛在效果治療阿霉素類耐藥的乳腺癌。

1.KusamaMetal,AcaseofbreastcancerpatientofCAFresistantlungmetastasiswithremarkableresponsetoreversedrugresistancebytoremifene,GanToKagakuRyoho;26(8):1171-51999UI:99360267逆轉(zhuǎn)CAF方案抗藥乳腺癌,肺轉(zhuǎn)移的良好長(zhǎng)期療效1.Kusam26SERM副反應(yīng)－血脂Saarto1996報(bào)告49例，用法樂通60mg/日作術(shù)后輔助治療早期乳腺癌發(fā)現(xiàn)：比三苯氧胺顯著提高有益的血脂/HDL(P<0.01)

法樂通及三苯氧胺對(duì)膽固醇的不同作用三苯氧胺法樂通+14%

低密度脂蛋白膽固醇高密度脂蛋白膽固醇LDL/HDL（LDL）（HDL）治療12個(gè)月后對(duì)比治療前基數(shù)變化%151050-5-10-15-5%法樂通可潛在成為一降血脂藥，預(yù)防冠心病及血栓塞。TinnaSaarto,etal.JournalofClinicalOncology,Vol14,No2(February),1996.SERM副反應(yīng)－血脂Saarto1996報(bào)告42752例乳腺癌患者術(shù)后口服每日60毫克法樂通3~5年作輔助治療，每年作腹部掃描評(píng)估脂肪肝是否與三苯氧胺有差異，結(jié)果顯示：脂肪肝發(fā)生率

法樂通7.7%三苯氧胺>30%（P<0.01）——YoshidaInt.J.Oncol.2000DecSERM副反應(yīng)－脂肪肝52例乳腺癌患者術(shù)后口服每日60毫克法樂通3~528共取339子宮內(nèi)膜組織（159個(gè)Tam組，180個(gè)法樂通組）檢查， Tam組Tor組P值子宮內(nèi)膜增厚（相對(duì)于基數(shù)）47.8%32.2%<0.0001息肉塊生長(zhǎng)數(shù)目179<0.05結(jié)論：法樂通相比三苯氧胺在子宮內(nèi)膜類雌激素作用較弱。

BrJCancer;84(7):897-902,2001術(shù)后輔助用法樂通對(duì)比三苯氧胺隨機(jī)、前瞻性研究BrJCancer;84(7):897-902,29耐藥一線二線三線四線對(duì)內(nèi)分泌治療反應(yīng)性耐一線二線三線四線對(duì)內(nèi)分泌治療反應(yīng)性30抗雌激素以后的選擇阻斷雌激素受體(抗雌激素治療)抑制雌激素的合成(芳香化酶抑制劑)效果相似還是更好?抗雌激素以后的選擇阻斷雌激素受體(抗雌激素治療)抑制雌激31絕經(jīng)前婦女的雌激素合成絕經(jīng)前婦女的雌激素合成32絕經(jīng)后婦女的雌激素合成絕經(jīng)后婦女的雌激素合成33雌酮雌二醇睪丸酮芳香化酶失活劑

芳香化酶抑制劑雄烯二酮雌激素的合成途徑膽固醇?xì)浠嫉乃稍型┕掏邢┐纪仆贫疾G丸酮芳香化酶失活劑

芳香化酶抑制劑雄烯二酮雌激34參與腫瘤局部雌激素形成的途徑雄烯二酮E1E2芳香化酶17βHSD1睪酮芳香化酶E1SE2S硫酸酶硫酸酯酶硫酸酶硫酸酯酶參與腫瘤局部雌激素形成的途徑雄烯二酮E1E2芳香化酶17βH35芳香化酶芳香化酶芳香化酶的分布及其作用腎上腺周圍組織絕經(jīng)后婦女腫瘤=雌激素=雄烯二酮受體芳香化酶芳香化酶芳香化酶的分布及其作用腎上腺周圍組織絕經(jīng)后婦36毒性特異性有效性第一代第二代第三代氨基導(dǎo)眠能*法屈唑蘭他龍阿那曲唑依西美坦來曲唑芳香化酶抑制劑的歷史皮疹等無腎上腺功能影響1,000to10,0001001毒性特異性有效性第一代第二代第三代氨基導(dǎo)眠能*法屈唑阿那曲37不同芳香化酶的結(jié)構(gòu)載體類抑制劑Androgensubstrate非甾體類抑制劑氨基導(dǎo)眠能NOONH2C2H5H阿那曲唑NNNNCH3CCH3H3CCH3CN來曲唑NNNNCCN依西美坦OCH2O福美斯坦OOHO雄烯二酮OO不同芳香化酶的結(jié)構(gòu)載體類抑制劑Androgensubstr38雌激素的血漿濃度EstroneEstronesulfate Pre-treatment Anastrozole Femara(letrozole)

Estradiol80752015105014.812.3P=.019Plasmaconcentration,pmol/L78.142540302010P=.0037420422.827.68.9181716320Theclinicalsignificanceofthesefindingshasnotbeenestablished.GeislerJ,etal.ProcAmSocClinOncol.2000;19:102a.Abstract394.P=NS雌激素的血漿濃度EstroneEstronesulfat39MeanEstrogenPlasmaLevels2Theclinicalsignificanceofthesefindingshasnotbeenestablished.GeislerJ,etal.ProcAmSocClinOncol.2000;19:102a.Abstract394.Femara?(letrozole)AnastrozoleEstroneGeometricmean(pmol/L)90806025507010152030P=.0037Weeks0612Estronesulfate6005003005010040020304060P=.019Weeks0612Estradiol201814510162346Weeks0612P=NSMeanEstrogenPlasmaLevels2Th40Theclinicalsignificanceofthesefindingshasnotbeenestablished.AdaptedbypermissionoftheSocietyforEndocrinology,fromBrodieA,LuQ,LiuY,etal.Aromataseinhibitorsandtheirantitumoreffectsinmodelsystems.EndocrineRelCancer.1999;6:205-210.Effectofletrozole,Anastrozole,andTamoxifenonTumorGrowthofMCF-7TransfectedWithAromataseGeneinNudeMice400350300250200150100500Tumorweight,mgControlFemara5μg/dP<.05Anastrozole5μg/dP<.05Tamoxifen3μg/dP<.05Theclinicalsignificanceoft41腫瘤的大小變化與治療的時(shí)間依賴性改變腫瘤的大小變化與治療的時(shí)間依賴性改變42腫瘤重量的變化腫瘤重量的變化43腫瘤的重量的變化腫瘤的重量的變化44乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件45轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療目標(biāo)轉(zhuǎn)移性乳腺癌目前尚不能治愈芳香化酶抑制劑作為二線用藥與孕激素同樣有效，但副反應(yīng)較低芳香化酶抑制劑已成為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療用藥轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療目標(biāo)轉(zhuǎn)移性乳腺癌目前尚不能治愈46ORR=客觀緩解率;CR=完全緩解;PR=部分緩解.*>,Differencestatisticallysignificantinfavoroffirstagent;=,Differencenotsignificant.KaufmannM,etal.JClinOncol.2000;18:1399-1411;BuzdarAU,etal.Cancer.1998;83:1142-1152;DombernowskyP,etal.JClinOncol.1998;16:453-461.芳香化酶與醋酸甲地孕酮比較(MA)*患者數(shù)ORR(CR+PR),%反應(yīng)維持時(shí)間疾病進(jìn)展時(shí)間總生存 263vs253AN=MANotreportedAN=MAAN>MA

阿那曲唑瑞寧德?1mg與MA來曲唑

弗隆?2.5mg與MA174vs189LET>MALET>MALET>MALET=MA依西美坦阿諾新?25mg與MA366vs403EXE=MAEXE=MAEXE>MAEXE>MAORR=客觀緩解率;CR=完全緩解;PR=部47Femara?(letrozole)PhaseIIIStudyProspective,double-dummy,double-blind,randomized,well-controlled,international,multicenterstudyinpostmenopausalwomenwithbreastcancercomparingFemara2.5mgversustamoxifen20mg916PivotalStudy025First-linetherapyinadvancedbreastcancerFemara?(letrozole)PhaseIII480.01.0Time,months03691215182124Progression-freeTimetoProgressionStudy025Log-rankP<.0001 Events, Wald

N n(%) HR 95%CI Pvalue 453 308(68) 0.70 0.60-0.82 <.0001 454 350(77)FemaraTamoxifenHR=Hazardratio;CI=Confidenceinterval.0.04930%20%ObjectiveResponseRate(CR+PR)8%*23%*17%3%0102030405060Femara?TamoxifenStudy025N=453N=454Responserate,%CR(P=.002)PR(P=.045)Odds

ratio 95%CI Pvalue1.71 1.26-2.31 .0006CI=Confidenceinterval;CR=Completeresponse;PR=Partialresponse.*Roundedtothenearestwholenumber.30%20%ObjectiveResponseRate50StratifiedAnalysisofTimetoProgression Femara? Tamoxifen MedianTTP, MedianTTP, Log-rank

n/N months n/N months PvaluePrioradjuvanttreatment

None 250/369 9.7 284/371 6.0 .0001Adjuvanttreatment 58/84 8.8 66/83 5.9 .04Receptorstatus

ER+and/orPgR+ 199/294 9.7 235/305 6.0 .0002Unknown 109/159 9.2 115/149 6.0 .02Dominantsite

Softtissueonly 68/113 12.9 84/116 6.4 .05Bone±softtissue 100/146 9.7 97/130 6.2 .01Viscera±bone 140/194 8.3 169/208 4.7 .001

±softtissue Study025StratifiedAnalysisofTimeto51StratifiedAnalysisofOverallObjectiveResponse n/N(%) Femara? Tamoxifen Pvalue*Prioradjuvanttreatment

None 113/369(31) 85/371(23) .02Adjuvanttreatment 24/84(29) 7/83(8) .002Receptorstatus

ER+and/orPgR+ 92/294(31) 63/305(21) .003Unknown 45/159(28) 29/149(20) .07Dominantsite

Softtissueonly 54/113(48) 40/116(35) .04Bone±softtissue 32/146(22) 18/130(14) .08Viscera±bone±softtissue 51/194(20) 34/208(16) .02Study025StratifiedAnalysisofOverall52SelectedAdverseEvents n(%) Femara? Tamoxifen

Adverseevent N=455 N=455Thromboembolicevents*

6(1) 11(2)Pulmonaryembolism 1(<1) 1(<1)Cardiovascularevents 15(3) 13(3)Cerebrovascularevents 12(3) 9(2)Study025*Thromboemboliceventsincluded:venousthrombosisdeeplimb,thrombophlebitissuperficial,venousthrombosisNOSlimb,phlebitisNOS,thrombosisNOS,andthrombophlebitisdeep.SelectedAdverseEvents 53作為一線用藥芳香化酶抑制劑與三苯氧胺比較作為一線用藥芳香化酶抑制劑與三苯氧胺比較54交替用藥交替用藥55芳香化酶的治療優(yōu)點(diǎn)在進(jìn)展期乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌中療效優(yōu)于三苯氧胺和孕激素－二線用藥與MA－一線用藥與三苯氧胺服藥方便每日一次較三苯氧胺和孕激素具有好的耐受性和低的副作用芳香化酶的治療優(yōu)點(diǎn)在進(jìn)展期乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌中療效優(yōu)于三苯56乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件57乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件58乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件59乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件60乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件61乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件62乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件63Let耐藥Let耐藥64乳腺癌的治療原則以手術(shù)為主以其它治療為輔綜合治療乳腺癌的治療原則以手術(shù)為主65系統(tǒng)輔助治療在手術(shù)完成后殺滅或者抑制臨床陰性的微轉(zhuǎn)移灶化療、內(nèi)分泌、生物治療系統(tǒng)輔助治療在手術(shù)完成后66微轉(zhuǎn)移灶的研究已經(jīng)形成的微轉(zhuǎn)移灶可能對(duì)預(yù)后的影響更為明顯增殖動(dòng)力學(xué)等分子生物學(xué)特性可為輔助化療奠定生物學(xué)的基礎(chǔ)微轉(zhuǎn)移灶的研究已經(jīng)形成的微轉(zhuǎn)移灶可能對(duì)預(yù)后的影響更為明顯671974，F(xiàn)isher:NSABP:LN＋，苯丙氨酸氮芥(l-Pam)手術(shù)后2年治療10年的隨訪結(jié)果改善了DFS絕經(jīng)前患者改善了OS1974，F(xiàn)isher:NSABP:LN＋，苯丙氨酸氮芥68輔助內(nèi)分泌治療采用內(nèi)分泌治療手段抑制微轉(zhuǎn)移灶的增殖、復(fù)蘇輔助內(nèi)分泌治療采用內(nèi)分泌治療手段69乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件70乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件71乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件72乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件73乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件74乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件75乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件76ATAC副反應(yīng)比較ATAC副反應(yīng)比較77MA.17:TrialDesignPrimaryendpoint:DFSSecondaryendpoints:OS/rateofCBCancer/safety/QOLRandomization(allpatientsdisease-free)TamoxifenPlacebodailyLetrozole2.5mgdaily~5years5yearsextendedadjuvant0-3

monthsn=2593n=2594GossPEetal:JNatlCancerInst97:1262,2005MA.17:TrialDesignPrimaryend78

MA.17:PreplannedAnalysis

KeyEndpointsinNodalSubgroups(n=5187)

Letrozolereducedriskofrecurrenceby42%

DFS*Distant*DFSNode*posNode*posNode*negNodenegNodenegNode*pos*StatisticallysignificantHR=0.61(0.45-0.84)HR=0.45(0.27-0.75)HR=0.63(0.31-1.27)HR=0.53(0.36-0.78)HR=1.52(0.76-3.06)HR=0.61(0.38-0.98)GossPetal,JNatlCancerInst2005;97:1262-71HR=0.58(0.45-0.76)HR=0.61HR=0.82(0.57-1.19)OSMA.17:PreplannedAn79MA.17:EfficacyConclusionsLETsignificantlyreducedtheriskofrecurrences(43%)regardlessofnodalstatusandpriorchemotherapyLETsignificantlyreducedtheriskofdistantmetastasesby39%comparedwithplaceboLETreducedoccurrences(37.5%)ofnewcontralateralbreastcancers(prevention)LETsignificantlyimprovedOSinnode-positivepatientsOSwasnotimprovedinnode-negativepatients,butasimilardegreeofreductioninlocalrecurrences,newprimaries,anddistantrecurrencesoccurredasinthe

node-positivepatientsMA.17:EfficacyConclusionsLET80 6 12 18 24 30 36 42 48OptimalDurationofletrozole-HRforDFSMA.17PlaceboLetrozoleHazardRateMonthsafterrandomization0.520.450.350.19HRIngleJetal.BreastCancerResandTreat-inpress 6 12 18 24 30 36 42 48Optimal81BIG1-98:DesignRANDOMIZE025YearsTamoxifenLetrozoleTamoxifenLetrozoleLetrozoleTamoxifenABCDn=1540n=1548n=2463n=24598010ptsPrimarycoreanalysiscomparesletrozole(Femara?)vstamoxifeninarmsA-D

butexcludeseventsandFUbeyondswitchat2yinarmsC&DInitialdataanalysisat25.8months’medianFUFU=follow-up.UpdateofThürlimannetal.JClinOncol.2005;23:6S.Abstract511.BIG1-98:DesignR025YearsTamox82BIG1-98ComparedWithATAC:SummaryofKeyEfficacyResults1.Thürlimannetal.NewEnglJMed.2005;363:2747;2.Howelletal.Lancet.2005;365:60;3.Arimidex?PI,2005;4.Baumetal.Lancet.2002;359:2131.HazardRatioParameterBIG1-981ATAC(HR+)2DFS(w/o2ndmalignancy)0.79 (P=0.002) 0.83(P=0.005)DistantDFS0.73(P=0.001) 0.93(NR)Timetodistantrecurrence0.73(P=0.001)0.84(P=0.06)Overallsurvival(OS)0.86 (P=0.16) 0.97 (NR)

Letrozole(Femara?)

inBIG1-98moreeffectivethananastrozolein

ATACinimprovingdistantmetastasis-relatedendpoints,efficacyandpossiblyOSHR+=hormonereceptor-positive;NR=notreported;ITT=intent-to-treat.BIG1-98ComparedWithATAC:S83ClinicalImplicationsBreastcancerrecurrenceremainsasignificantandongoingriskthroughouttheentiretreatmentofbreastcancerregardlessoflymphnodestatusRecurrenceatdistantsitesleadstopoorandoftenfataloutcomesLetrozoledemonstratesanimprovementinriskofdistantrecurrenceLetrozoleiseffectiveasinitialadjuvanttherapy.Furtherfollow-upneededtodetermineifsequentialtherapyissuperiortoinitialletrozoletherapyClinicalImplicationsBreastc84乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件85乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件86乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件87乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件88

4YearDFSHRATACAnastrozoleUpFront2.4%0.83BIG1-98LetrozoleUpFront2.7%*0.81IESExemestane2yr4.7%0.73ARNO/ABCSGA2yr3.1%**0.60MA-17Letrozole5yr4.9%0.58*approx**3yrsSUMMARY:AIupfront,after2yrsandafter5yrtamoxifenbeneficial

89LHRH類似物－激動(dòng)劑“諾雷德”長(zhǎng)期使用抑制腦垂體促黃體生成素合成，從而引起女性血清雌二醇的下降，初期用藥時(shí)“諾雷德”同其它LHRH激動(dòng)劑一樣，可暫時(shí)增加男性血清睪丸酮和女性血清雌二醇的濃度。女性患者在初次給藥后21天左右血清中雌二醇濃度受到抑制，并在以后每28天的治療中維持在絕經(jīng)后水平。LHRH類似物－激動(dòng)劑“諾雷德”長(zhǎng)期使用抑制腦垂體促黃體生90Discoveryof‘Zoladex’‘Zoladex’LHRHThickbondsindicatemodificationsSer(But)AzglyDiscoveryof‘Zoladex’‘Zoladex91Administrationof‘Zoladex’Administrationof‘Zoladex’92FigureAHypersecretionofLHfollowingacuteadministrationof‘Zoladex’FigureBHyposecretionofLHfollowingchronicadministrationof‘Zoladex’goserelingoserelingoserelingoserelingoserelingoserelingoserelingoserelingoserelinPituitaryCellLHPituitaryCellLHMechanismofActionof‘Zoladex’—2goserelingoserelingoserelingoserelingoserelingoserelingoserelingoserelingoserelinFigureAFigureBgoserelingoser93‘Zoladex’3.6mgasAdjuvantTreatment:Rationale(2)

‘Zoladex’3.6mgprovidesamedicalovarianablation

Effectof‘Zoladex’3.6mgonLHandoestradiollevels30025020015010050001234567812162035302520151050LH(mU/ml)Oestradiol(pg/ml)Time(weeks)‘Zoladex’3.6mgdepot012345678121620Time(weeks)‘Zoladex’3.6mgdepot(n=7)(n=7)123456123456WestCP,etal.ClinEndocrinol1987;26:213–20.‘Zoladex’3.6mgasAdjuvantTr94諾雷德與三苯氧胺聯(lián)合應(yīng)用AMeta-AnalysisofFourRandomizedTrials諾雷德與三苯氧胺聯(lián)合應(yīng)用AMeta-Analysisof95乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件96ZEBRA:TrialDesign

Surgery±radiotherapy‘Zoladex’3.6mg

every28days

for2yearsPre-/perimenopausalpatientswithnode-positive

earlybreastcancer,aged50years

Follow-upCMF6′28-day

cyclesRandomised1:1(open,multicentre)TumourrecurrenceDeathDeathZEBRA:TrialDesign

Surgery±97JonatW,etal.JClinOncol2002;20:4628–35.ZEBRA:EfficacyResults—DFSInER+patients(74%),‘Zoladex’3.6mgwasequivalenttoCMFforDFS(HR=1.01;95%CI0.84–1.20;p=0.94)InER–patients(19%),CMFwassuperiorto‘Zoladex’3.6mgforDFS(HR=1.76;95%CI1.27–2.44;p=0.0006)Medianfollow-up6yearsJonatW,etal.JClinOncol298ZEBRA:Kaplan–MeierPlotofDFS

inER+Patients‘Zoladex’3.6mgCMF01.0012345678910Disease-freesurvival(years)ProportionaliveandfreeofdiseaseNumberofevents:ER+(n=1,189)487JonatW,etal.JClinOncol2002;20:4628–35.ZEBRA:Kaplan–MeierPlotofDF99ZEBRA:EfficacyResults—OverallSurvivalOverallsurvivalNumberof

deathsHR95%CI

pvalueER+2250.990.76–1.280.92ER–1041.771.19–2.630.0043(n=1,189)(n=304)JonatW,etal.JClinOncol2002;20:4628–35.AnHR<1.00favours‘Zoladex’3.6mgZEBRA:EfficacyResults—Over100ZEBRA試驗(yàn)Amenorrheaoccurred>95%ofgoserelinby6monthsversus58.6%ofCMF.Mensesreturnedinmostgoserelinaftertherapystopped,whereasamenorrheawasgenerallypermanentinCMF(22.6%v76.9%amenorrheicat3yearZEBRA試驗(yàn)Amenorrheaoccurred>95101GoserelinVersusCyclophosphamide,Methotrexate,and

FluorouracilasAdjuvantTherapyinPremenopausalPatients

WithNode-PositiveBreastCancer:TheZoladexEarlyBreast

CancerResearchAssociationStudy

GoserelinVersusCyclophospham102CMFx6cycles‘Zoladex’3.6mg/28days

for3yearsPLUStamoxifen20mg/day

for5yearsrandomise1:1PremenopausalwomenwithER+veand/orPgR+ve

breastcancerJakeszR,etal.BreastCancerResTreat1999;57:25,Abstr2.JakeszR,etal.EurJSurgOncol2000;26:281,Abstr110.1,045evaluablepatientsNode+veornode–veIncluded28%ofalleligiblepatientsinAustriaABCSGAC05Trial

AustrianAdjuvantBreastCancerTrial

(‘Zoladex’3.6mg+tamoxifenvschemotherapy)CMFx6cycles‘Zoladex’3.6mg/103RandomizedAdjuvantTrialofTamoxifenandGoserelinVersusCMF:Evidencefor

theSuperiorityofTreatmentWithEndocrineBlockadeinPremenopausalPatientsWithHormone-ResponsiveBreastCancer—AustrianBreastandColorectalCancerStudyGroupTrial5RandomizedAdjuvantTrialofT104StGallen乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)

內(nèi)分泌治療敏感性不明1.ER<10％2.PR陰性3.表達(dá)對(duì)某藥物耐藥指標(biāo)（Neu對(duì)Tam）4.淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)較多5.腫瘤高表達(dá)uPA/PAI-16.高增殖指數(shù)PCNAStGallen乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)

內(nèi)分泌治療敏感性不明105StGallen乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)StGallen乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)106乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件107LHRH拮抗劑可快速抑制腦垂體促黃體生成素合成，從而引起女性血清雌二醇的下降，無初期用藥暫時(shí)增加男性血清睪丸酮和女性血清雌二醇的濃度，不造成腫瘤flare現(xiàn)象。醋酸西曲瑞克CetrorelixLHRH拮抗劑可快速抑制腦垂體促黃體生成素合成，從而引起女性108乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件109乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件110Let耐藥Let耐藥111乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件112乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件113乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件114patientsareoftendividedintolow-andhigh-riskgroups.年齡合并癥器官轉(zhuǎn)移的程度和分布重要器官的功能腫瘤對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)性發(fā)病的過程patientsareoftendividedint115Excellentcandidatesforhormonetherapyasthefirstinterventionformetastaticbreastcancer.lowrisk:長(zhǎng)的DFS

轉(zhuǎn)移部位局限-通常在軟組織和骨轉(zhuǎn)移.包括一些局限性的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移.年齡大的絕經(jīng)后患者ER/PR+.除了骨痛外，無明顯其它癥狀.Excellentcandidatesforhormo116Excellentcandidatesforchemotherapymetastaticbreastcancer對(duì)內(nèi)分泌治療的耐藥Symptomaticwithwidespread/aggressivevisceralmetastases-anorexia,weightlossDFS<2yrER/PR–Carcinomatousmeningitis,extensivelivermetastases,lymphangiticlungmetastases,orbrainmetastasesevenifER/PR+Excellentcandidatesforchemo117Case1w對(duì)于絕經(jīng)后的患者，循環(huán)血雌激素濃度底的患者AI治療對(duì)于AI治療后雌激素濃度無改變者Case1w對(duì)于絕經(jīng)后的患者，循環(huán)血雌激素濃度底的患者A118Case2CLet用藥二周后增多一月后不變Case2CLet用藥119Case3判斷術(shù)后6年第二肋軟骨表面結(jié)節(jié)，增大ERPR－Case3判斷術(shù)后6年第二肋軟骨表面結(jié)節(jié)，增大120乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件121清平樂會(huì)昌1934夏東方欲曉，莫道君行早。踏遍青山人未老，風(fēng)景這邊獨(dú)好。會(huì)昌城外高峰，顛連直接?xùn)|溟。戰(zhàn)士指看南粵，更加郁郁蔥蔥。清平樂會(huì)昌122謝謝！謝謝！123乳腺癌內(nèi)分泌治療策略乳腺癌內(nèi)分泌治療策略124歷史的回顧1836年,Cooper觀察到乳腺腫瘤的生長(zhǎng)與月經(jīng)周期相關(guān)。1896年,Beatson報(bào)道在幾個(gè)絕經(jīng)前的乳腺癌患者，在切除了卵巢后其轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)了退縮。1952年Huggins和Bergenstal報(bào)道切除腎上腺后可使部分乳腺癌患者的轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)退縮。LuftandOlivecrona報(bào)道切除垂體后可取得上述相似的效果。

歷史的回顧1836年,Cooper觀察到乳腺腫瘤的生長(zhǎng)與125ER的發(fā)現(xiàn)靶器官對(duì)雌激素的高親和性導(dǎo)致了其受體的發(fā)現(xiàn)，其可以和標(biāo)記的雌激素相結(jié)合但不改變其結(jié)構(gòu)。E.V.JensenandH.I.JacobsonBasicguidestothemechanismofestrogenactionRecProgHormoneRes1962.18:387-414.ER的發(fā)現(xiàn)靶器官對(duì)雌激素的高親和性導(dǎo)致了其受體的發(fā)現(xiàn)，其可以126ER的作用途徑雌激素受體位于細(xì)胞內(nèi)，處于無活性，當(dāng)與配體結(jié)合時(shí)形成活化狀態(tài)，與相應(yīng)的DNA結(jié)合，誘導(dǎo)相應(yīng)的mRNA轉(zhuǎn)錄。ER的作用途徑雌激素受體位于細(xì)胞內(nèi)，處于無活性，當(dāng)與配體結(jié)合127乳腺癌的進(jìn)展過程0 5 10年*非常早期乳腺癌臨床不能發(fā)現(xiàn)細(xì)胞數(shù)細(xì)胞增殖的倍數(shù)0 5 10 15 20 25 30 35 40101210101081061041021mm1cm10cmDCIS臨床乳腺癌DCIS=Ductalcarcinomainsitu.*Note:90-daydoubling40doublings=3,600days(approximately10years).HarrisJR,etal,eds.BreastDiseases,2nded.Philadelphia:JBLippincott;1991:165-189.乳腺癌的進(jìn)展過程0 5 10年*非常早期乳腺癌細(xì)胞數(shù)細(xì)胞增殖128正常 化學(xué)預(yù)防癌前病變 DCIS原發(fā)性乳腺癌 新輔助治療手術(shù)后 輔助治療轉(zhuǎn)移性 姑息性治療不同階段治療的名稱DCIS=Ductalcarcinomainsitu.正常 化學(xué)預(yù)防不同階段治療的名稱DCIS=Ductal129乳腺癌細(xì)胞的分類激素依賴性乳腺癌細(xì)胞對(duì)生理劑量的性激素具有反應(yīng)性，多數(shù)對(duì)內(nèi)分泌治療敏感。激素非依賴性乳腺癌細(xì)胞對(duì)生理劑量的性激素不具有反應(yīng)性，多數(shù)情況下對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感。乳腺癌細(xì)胞的分類激素依賴性130激素依賴性乳腺癌的特點(diǎn)表達(dá)功能性的ER和PR組織學(xué)分級(jí)低S期細(xì)胞的比例低，多為二倍體細(xì)胞往往具有長(zhǎng)的無病生存間期轉(zhuǎn)移的部位多為淋巴結(jié)、軟組織等臨床進(jìn)程緩慢在老年患者中多見對(duì)內(nèi)分泌治療具有敏感性激素依賴性乳腺癌的特點(diǎn)表達(dá)功能性的ER和PR131內(nèi)分泌機(jī)制(B)絕經(jīng)后GNRH類似物BreastcarcinomaBreastcarcinoma抗雌激素卵巢LHFSH抗雌激素(A)絕經(jīng)前腎上腺雌激素雌激素雄烯二酮芳香化酶抑制劑周圍的芳香化TellezC,etal.SurgOncolClinNorthAm.1995;4:751-777.GNRH=促性腺激素釋放激素;LH=黃體生成數(shù);FSH=卵泡刺激素內(nèi)分泌機(jī)制(B)絕經(jīng)后GNRH類似物BreastBrea132ER和PgR是乳腺癌中

最重要的生物學(xué)指標(biāo)ER和PR的檢測(cè)結(jié)果將是所有乳腺癌治療開始前所需了解的分子指標(biāo)包括術(shù)前、術(shù)后和復(fù)發(fā)性乳腺癌的治療是所有乳腺癌治療手段選擇的標(biāo)準(zhǔn)ER和PgR是乳腺癌中

最重要的生物學(xué)指標(biāo)ER和PR133ER和PgR的臨床意義ER和PR的檢測(cè)結(jié)果提示其預(yù)后較好對(duì)內(nèi)分泌治療敏感并不提示對(duì)化療不敏感ER和PgR的臨床意義ER和PR的檢測(cè)結(jié)果134在1975年所用的內(nèi)分泌治療手段卵巢的切除手術(shù)(去勢(shì))放射去勢(shì)雙側(cè)腎上腺切除垂體切除術(shù)雌激素雄激素孕激素糖皮質(zhì)激素在1975年所用的內(nèi)分泌治療手段卵巢的切除135目前所用的乳腺癌內(nèi)分泌治療手段芳香化酶抑制劑(非選擇性和選擇性)選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）選擇性雌激素受體下調(diào)劑（SERD）GHRH激動(dòng)劑和拮抗劑卵巢的切除手術(shù)(去勢(shì))放射去勢(shì)孕激素其它:雄激素、雌激素、抗孕激素等目前所用的乳腺癌內(nèi)分泌治療手段芳香化酶抑制劑(非選擇性和選136內(nèi)分泌治療的目標(biāo)抑制或者阻斷雌激素的形成阻雌激素的作用下調(diào)節(jié)雌激素受體的表達(dá)內(nèi)分泌治療的目標(biāo)抑制或者阻斷雌激素的形成137E2E2?ERE2?ER染色質(zhì)PgR有絲分裂細(xì)胞核RNAER+雌激素細(xì)胞漿E2 =

雌二醇ER =雌激素受體E2?ER =ER－E2復(fù)合物PgR =孕激素受體激素依賴性乳腺癌E2E2?ERE2?ER染色質(zhì)PgR有絲分裂細(xì)胞核RNAE138雌激素受體的作用機(jī)制雌激素受體ERERCoactivatorsCorepressors—TranscriptionmRNASERMs E2 Tam RalREs啟動(dòng)子目標(biāo)基因SERM=Selectiveestrogenreceptormodifiers;

E2=Estradiol;Tam=Tamoxifen;Ral=Raloxifene;ER=Estrogenreceptor.雌激素受體的作用機(jī)制雌激素受體ERERCoacti139SERM作用機(jī)制選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）如：三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬，可競(jìng)爭(zhēng)性與ER結(jié)合，結(jié)合后仍能形成二聚體，并與ERE結(jié)合。轉(zhuǎn)錄活性僅保留了部分其產(chǎn)生對(duì)抗雌激素作用還是類雌激素樣作用取決于不同組織內(nèi)的共激活因子或共抑制因子的狀態(tài)SERM作用機(jī)制選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）如：三140三苯氧胺在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的有效率最近的研究

三苯氧胺有效率

(CR+PR)18studies 17%-59%Torimifene(1995)* 19%AnastrazoleNorthAmerica(2000)* 17%AnastrazoleEurope(2000)* 32%FemaraP025(2000)* 20%CR=Completeresponse;PR=Partialresponse.*UnionInternationaleContreleCancer(UICC)criteria.BonneterreJ,etal.JClinOncol.2000;18:3758-3767.NabholtzJM,etal.JClinOncol.2000;18:3748-3757.MouridsenH,etal.AnnOncol.2000;11(suppl4):Abstract610.三苯氧胺在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的有效率最近的研究 三苯氧胺有效率141三苯氧胺輔助治療的臨床試NSABP－B14三苯氧胺輔助治療的臨床試NSABP－B14142乳腺癌內(nèi)分泌治療策略匯總課件143三苯氧胺的副作用血栓形成(1.3%vs.0.1%;p<.001)肺栓塞(6/1,422VS.1/1,439;p=.06)子宮內(nèi)膜癌（年危險(xiǎn)度1.6/1,000VS.0.2/1,000）三苯氧胺的副作用血栓形成144法樂通與三苯氧胺結(jié)構(gòu)比較法樂通與三苯氧胺結(jié)構(gòu)比較145與三苯氧胺不同的代謝與三苯氧胺不同的代謝146法樂通一線治療晚期乳腺癌的結(jié)果5項(xiàng)III隨機(jī)臨床試驗(yàn)的meta分析 法樂通組三苯氧胺組P值 總例數(shù) 725696 有效數(shù) 174176緩解率24%25%CR率7%5.5%治療終止13.7%19.6%0.007PyrhonenSetal.BreastCancerResearchandtreatment56:133~143,1999法樂通一線治療晚期乳腺癌的結(jié)果PyrhonenSeta147

法樂通輔助治療芬蘭乳腺癌協(xié)作組報(bào)道：1480例患者按雙盲、隨機(jī)分組對(duì)比

法樂通40mg/d或三苯氧胺20mg/d用三年

平均3.4年隨訪899例中期結(jié)果

終點(diǎn)

法樂通組（459例）三苯氧胺組（440例）

P值

復(fù)發(fā)率

23.1%26.1%

乳癌死亡率5.3%9.6%

P=0.05

繼發(fā)性子宮內(nèi)膜癌

02例

腦心血管意外0.4%2.5%P=0.01—摘自第36屆ASCO會(huì)議：334，23/5/2000法樂通輔助治療芬蘭乳腺癌協(xié)作組報(bào)道：1480例患者按雙盲、148逆轉(zhuǎn)CAF方案抗藥乳腺癌,肺轉(zhuǎn)移的良好長(zhǎng)期療效乳腺癌切除術(shù)后6周期CMF輔助治療,16個(gè)月后多部份肺轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā),用CAF方案治療3周期后抗藥無效且肺轉(zhuǎn)移惡化，之后即加入大劑量

法樂通(120mg/日)作治療，9周期CAF后，肺轉(zhuǎn)移在X線片幾乎完全消失，之后用法樂通及UFT作鞏固治療，治療32個(gè)月，腫塊無增加。小結(jié):

大劑量法樂通及化療CAF有潛在效果治療阿霉素類耐藥的乳腺癌。

1.KusamaMetal,AcaseofbreastcancerpatientofCAFresistantlungmetastasiswithremarkableresponsetoreversedrugresistancebytoremifene,GanToKagakuRyoho;26(8)