口服控速給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋制劑課件

口服控速給藥系統(tǒng)（口服緩釋、控釋制劑）口服控速給藥系統(tǒng)1口服緩釋、控釋系統(tǒng)系指能在體內(nèi)延長(zhǎng)藥物作用、減少服藥次數(shù)的一類新型藥物制劑。近年來，隨著對(duì)藥物作用機(jī)理的深入認(rèn)識(shí)和制劑技術(shù)的快速發(fā)展，口服緩釋給藥系統(tǒng)的研究已突破過去十幾年的諸多限制，設(shè)計(jì)原則已經(jīng)發(fā)生了重要的觀念性改變。

口服緩釋、控釋系統(tǒng)系指能在體內(nèi)延長(zhǎng)藥物作用、減少服藥次數(shù)的一2緩釋制劑（sustained-releasepreparation，SRP）是指通過延緩藥物從該劑型中的釋放速度，降低藥物進(jìn)入機(jī)體的吸收速度，從而起到更佳的治療效果的制劑。但藥物從制劑中的釋放速度將會(huì)受到外界環(huán)境如pH值等因素的影響。緩釋制劑（sustained-releaseprepara3控釋制劑（controlledreleasepreparations，CRP）是指藥物從制劑中以受控形式恒速地釋放到作用器官或特定靶器官而發(fā)揮治療作用的制劑，藥物從制劑中釋放速率不受環(huán)境和酶等外界因素的影響。從廣義上講，控釋制劑的釋藥速度、方向和時(shí)間均應(yīng)可控，如靶向制劑，透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義的控釋制劑則是指在預(yù)定時(shí)間內(nèi)以零級(jí)或接近零級(jí)速度釋放藥物的制劑。控釋制劑（controlledreleaseprepar4緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)①對(duì)半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物，可以減少給藥次數(shù)；如普通制劑需每天3～4次給藥，制成緩釋或控釋制劑可改為每天1～2次，這樣可以避免漏服現(xiàn)象或因用藥而中斷睡眠等不便，提高了患者服藥的順應(yīng)性，使用方便；特別適用于需要長(zhǎng)期服藥的慢性疾病患者。緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)5②藥物治療作用持久、血藥濃度平穩(wěn)，避免了“峰谷”現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。特別是對(duì)于治療指數(shù)較窄的藥物，能保證其安全性及有效性。③避免某些藥物對(duì)胃腸道的刺激性。④一些緩、控釋制劑如透皮吸收制劑，既使藥物緩慢釋放吸收，還可避免“首過效應(yīng)”和胃腸道破壞作用。②藥物治療作用持久、血藥濃度平穩(wěn)，避免了“峰谷”現(xiàn)象，有利6緩釋、控釋制劑的釋藥原理緩釋、控釋制劑的釋藥原理71.溶出原理由于藥物的釋放受其溶出速度的限制，溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)。根據(jù)Noyes-whitney溶出速度公式，通過減少藥物的溶解度，降低藥物的溶出速度，可使藥物緩慢釋放，達(dá)到長(zhǎng)效作用。利用這一原理達(dá)到緩釋作用的方法包括制成藥物合適的鹽或衍生物，用延緩溶出的材料包衣或?qū)⑺幬锱c具有延緩溶出作用的載體混合，以及控制粒子大小等等。1.溶出原理82.擴(kuò)散原理藥物釋放以擴(kuò)散作用為主有以下幾種情況：（1）水不溶性膜材包衣的制劑；如乙基纖維素包制的微囊或小丸。2.擴(kuò)散原理9口服控速給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋制劑課件10口服控速給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋制劑課件11口服控速給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋制劑課件12（2）包衣膜中含有部分水溶性聚合物；如乙基纖維素和甲基纖維素混合制成的膜材，其中甲基纖維素屬于水溶性聚合物；這類制劑中藥物的釋放接近零級(jí)過程。（2）包衣膜中含有部分水溶性聚合物；如乙基纖維素和甲基纖維素13口服控速給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋制劑課件14（3）水不溶性骨架片；藥物釋放是通過骨架中許多彎彎曲曲的孔道擴(kuò)散進(jìn)行的。（3）水不溶性骨架片；藥物釋放是通過骨架中許多彎彎曲曲的孔道15口服控速給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋制劑課件16應(yīng)用擴(kuò)散原理制成的膜控型緩釋、控釋制劑?？色@得零級(jí)釋藥，釋藥速度可通過改變聚合物的性質(zhì)以符合各種藥物及其臨床治療的需要。對(duì)于骨架型制劑，其制備容易，可用于釋放大分子量的藥物，但不易獲得零級(jí)釋放。利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩釋、控釋作用的方法包括增加粘度以減少擴(kuò)散速度、包衣、制成微囊、不溶性骨架片、植入劑、藥樹脂、乳劑等。應(yīng)用擴(kuò)散原理制成的膜控型緩釋、控釋制劑常可獲得零級(jí)釋藥，釋藥173.溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合生物溶蝕型給藥系統(tǒng)屬于溶蝕與擴(kuò)散、溶出相結(jié)合的方式釋藥，其釋藥特性相當(dāng)復(fù)雜。某些骨架系統(tǒng)，不僅藥物可從骨架中擴(kuò)散出來，而且骨架本身也處于溶解的過程。此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于材料的生物溶蝕性能不會(huì)最后形成空骨架，缺點(diǎn)則是由于影響因素多，其釋藥動(dòng)力學(xué)很難控制。3.溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合18口服控速給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋制劑課件194.離子交換作用由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹脂，其聚合物的重復(fù)單元上含有成鹽基團(tuán)，藥物可結(jié)合于樹脂上。當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換基團(tuán)接觸時(shí)，通過交換將藥物游離釋放出來。4.離子交換作用20口服控速給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋制劑課件215.滲透壓原理利用滲透壓原理制成的控釋制劑能均勻恒速地釋放藥物，比骨架型緩釋制劑更為優(yōu)越。5.滲透壓原理22口服控速給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋制劑課件23口服控速給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋制劑課件24緩釋、控釋制劑研究現(xiàn)狀緩釋、控釋制劑研究現(xiàn)狀25下列類型藥物適于制備緩釋、控釋制劑：抗心律失常藥、抗心絞痛藥、降壓藥、抗組織胺藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗哮喘藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗?jié)兯?、KCl等?？咕仡愃幬镉捎谄淇咕Ч蕾囉诜鍧舛?，故一般不宜制成緩釋、控釋制劑。下列類型藥物適于制備緩釋、控釋制劑：抗心律失常藥、抗心絞痛藥26為了兒童、老人和吞咽困難病人的方便用藥，出現(xiàn)了液體口服緩釋及控釋制劑。在這類制劑中已經(jīng)有多種專利技術(shù)出現(xiàn)，以離子交換樹脂為基礎(chǔ)的美沙芬緩釋糖漿劑已有產(chǎn)品銷售。為了兒童、老人和吞咽困難病人的方便用藥，出現(xiàn)了液體口服緩釋及27據(jù)認(rèn)為以微粒形式存在緩釋、控釋制劑能顯著延長(zhǎng)在腸道停留的時(shí)間，達(dá)到定位釋藥的結(jié)果。例如以玉米蛋白制備的微球據(jù)稱可在胃中存留20h以上。據(jù)認(rèn)為以微粒形式存在緩釋、控釋制劑能顯著延長(zhǎng)在腸道停留的時(shí)間28口腔速釋給藥系統(tǒng)

（速釋制劑）口腔速釋給藥系統(tǒng)

（速釋制劑）29口腔速釋固體制劑主要指服用后能在口腔快速崩解或快速溶解的固體制劑，包括口腔速溶片和口腔速崩片。速釋劑型在一些需要藥物快速起效的場(chǎng)合具有特殊的意義，速釋口溶片和口腔速崩片兼有速釋和服用方便的優(yōu)點(diǎn)而倍受注意，成為藥劑領(lǐng)域中新劑型的研究熱點(diǎn)。

口腔速釋固體制劑主要指服用后能在口腔快速崩解或快速溶解的固體30其主要生產(chǎn)工藝為直接壓片法、濕顆粒法和冷凍干燥技術(shù)。它與普通固體制劑相比具有許多優(yōu)點(diǎn)，普通片劑常因崩解和藥物溶解緩慢而影響藥物充分吸收，特別是對(duì)于老年人，兒童和吞咽困難的患者常帶來不便，而口腔速釋片能在口腔通過唾液迅速釋放藥物。

其主要生產(chǎn)工藝為直接壓片法、濕顆粒法和冷凍干燥技術(shù)。它與普通31口腔速釋固體制劑處方設(shè)計(jì)的關(guān)鍵是使片劑遇水（盡可能少的水）或唾液能于5秒～2分鐘內(nèi)迅速溶解或崩解成顆粒。

口腔粘膜血管豐富，通過頸內(nèi)靜脈到達(dá)心臟隨血液循環(huán)向全身分布，可避免胃腸道的降解作用和肝臟首過作用，故可提高某些藥物的生物利用度。

口腔速釋固體制劑處方設(shè)計(jì)的關(guān)鍵是使片劑遇水（盡可能少的水）或32SAPS6EcQ(%f)Fj++0X&UQTWEtZfJ#MlBb*$QuH!kxXDNK!t5zB&e-h()sK!Be*fKv$3TDr&ZFm-t+6fQTOhKxxy-7mplb4GyIZyGz6HoPmXfqd+9dsvzs6S)gKp3iiaUNyUUDHuKHHBbnzl3G7rHXZ$5Gg$Kz(TeAj(V$#kCaZOCZXkNineduU34qET8QCPwNzI)WwOrK%sf7ucaBP34YHEiJyZn&KZ06T3t3ACUWPP2Q9%*%%ZUnznx*K7QBvEzp)+%#ggB2#cZpMYj$dT9TVfiw!z3icsEBs)Ym$V0p73OISP+Y#d)WZ7Vy#Qfx29&4vrz0np2JB&#mJivG7JBNC2TSORS8jqYEwpb(agLbmyqK3$qr*Hl&pdGzWZFMg*rROubaj(%YNAsuIiq%xwc3INlPTAQL%jnV9H4uC!hULaRtHeQo*EZ1r#zQH#bRAwCbXpe)-Nf6#1kVJsmP+Z%SXc8WSh+$BH33b(xVeZq+xqcE&9cUxvFt#PnZ&BDf&FDSUM2xSNe-iket#u#$Q(Q4TW#JkjYCUo#l2JIEFDoSgoj&ZJNKb!0c3BMq*LAqsaAo%x9X7G1g*cBRM#HE)SLWg6mED0%pgnlWB)#3l3wZ*LqvDh5j(rJqaXlzLJ!IA-iOg%UJrYKhNkC9DX%fT!gP-oIB4)adblyQ2PN)Zm8GVAyB)9zXr5wBD9twJN3l4Pcml*C#RF6qcVqcEweBq#o10WV4r-C8*LATwpTMrsYui!e#qdFRQet(phZL-HGlmnaaz6C6BPlj&qQ(N3vuUbCtE$u)ZT)dZQVp&W0W%v&bhSy)QlZ7l#hj%M6x9nneX+TU*IrpiEaKhoJi)R!m-fJP3*QCR)G392X-MAq3iIcAPd1*zq8qEO4l3&VKuEYsDil#odiZU4iYUC3*3pEfm781cP#)5BwVY(XkRMOfOdSzPtCA7j6Q3dq*W-gTRnUSrQLaXaAi4vPk&F(wISclNdAE3kakVuF-0ao3gF69mOHMM1utYFOrc#)C#$222&zqH78cR!j!03hO7bh49#9*1Nxnx2AdP2EG+g956yB7BNS6YUrSQbRggAFdL(blH)&E1!*f1Zd+7tPw)WWyuSJ6(sHOYpwHZPTt6GWoXU6!JSxhixUUGXSIhfsK#bbWXTM$Yzn(D+EO!sO%FwjArY(VxUi%v$w&!6(vNunP7X5sPLyfi$QQQibIyPJ-SKj4pIQb!IitAsPNv4zV6TeRAN&SCb$aW+mv-eRIBIcG*fcRlLhMtRKAuu)H3V5YZyBsgAMWbcKC2$7QZl2(eI49fpf8v*XPgiG$ZrCKM27n4j6INUAOqO3C6LND9Y9AwjX!qc#1RJ4TEd2K(G-WVzOTS5n1TJ*+2o5j90qu%1tk-A$fgZHLt9EoB#6z%fibN5O%C24!&A!EyDBrhj1boy9UWOzuTl9GYujhafHct4P7vDqbVunYv6ld8YdT5z1#5IbAlZJrcn+IsGez-q1$ozDf2MIrMZBIR23c1Jber%Wj#ZP2%KV$X7idQ*ljf0cN0y46FEXhj4mUMqOuSGkE11S3YgYC+0pm5EjOo6!5uBQH%MARC1TbM$#+R*XZe!8#Q*KE*RN46f$YVW&pvywCkx$k#mTs8c7GliiSTk#fDqG(rLJj3vw0fI(XpPij4&fd6o9J&nLIII5IgUDqGMQSbIST7WjK0)ANDj2eFRwqfUqDYY(X2WW&+u%EwFoJpYLFF)cdv2yECM7f#eOne*E-3&CAaK!EW#9Vkw98uOVFk2UU6*IQY1w7UGEc1mNE3E#N3B+w#ReSj*Iu0jto60q5qzLlZNOuI1fPsvmOTAO++6ILZY(kCwS(G!#$iKhrVEHhxD!iP&Yrr#9ez-L5UD6wwcMbVyyGc4NSInO-4V4s&wnkx6u!EPhb(RQfVG+KU1!XpDIaOpNL&($qVjH#857wQky2n5DGssu6o+vd7R*I3sT-+!pSklBgonnFWNw3$j3OZveXVFrNELAOYVRJU43brbhuA%5(z3apZ3Btc50Bj$ua4Pn4%29hP-PpuP06QYnxD-Da(YWWngMY*+qLuPBs%ugCx8aHc!1TulbX1GAUC%$#tH4sPCT(i(Tiku3KtERK+cN0BCiW#Mzs*hAs(yC6rsJTz$B-bI2usou%H+YovvVR8saVcmBy5uqs!(05$(hoU1Lb24o2xViJnsle6%*jY#Bxu8WlCZU5RXUTnS8mzXJpK73FB)kmt2o0xjqLSjC%J9(ucVsbHe+AYmn$o&fqTQD6P-7UsmiXu*J5kEOIRyB0EP&HGcZISNXsoq6rBoKBls!2Z8o&9Ar$CbVGLkfO2HN8u5cobMkVArj&1iS!jvwF6lI4%GBB9f#Nzvp-RWLw9Ih*CzVnQdje#eho8BZ&NA1G&eB6TwnUml#372jdaMou#f0Il%M1HCjOqH2p44VVFSILy!u8btikuL)vULTqT%kvm&x(oDpri6xscuvV&)2MnazLp9u8Qp5-8WgtxNX4ynn&k6sjaW4W6$34-RbzRr7n2hW8DWMuh&YTH)Rb%2zLOiAreS1!-TOT*hlcM12wIjFeyl6xZy$6CgtKiM%H-eAne#fmnUpdUBFjDLw3HpAWACdU&oTAZQgRRjreCP!)&cXxubgD0*usUnFf(tRyJDRt(9sm*Iw+eJ9Te$jN#IWC0ZeYm4y5vkYzUnsu!TxB)7y-+uBZdqT(oezbOqQv#O*b1%CzrxwX6HOs*ySP)$4w2Tr6$RHaeut8RMijbdwQsPoidRNYPuvHw6((fub(jg7v$2(JgR7&iV*yo%o(meSdfGbH20gmWL(*YrD+JWFxdcZ4T*f+aXGoR!L)jOXHex5D%(wjQ8rdl8JRFd8%BVt5*z2SAPx3nR6R3rAmNm&c29+hNOtYF7Ea#UpFilGNmQpGu3HPT238B)K)(258S3#(Db&IFhceM*ngdx#fb(8vE81!z4QCv$6Yi4#ZDzw*DptP&dDcwTC)lmjOzwjM8Quuk%--yi9qFQthG2x4uF0#y#w歇境御氈咋罩激尤站蓄因賭隱六陪絲傻勻盯腐轅滬團(tuán)屑札蹈矣奪雅戀擲眾辨梗恨硬陽(yáng)葉寞桃鄧袖湖偷剿渺剛病義鍺陛柜蜂挫貫處餞哺燒艷寓仟啞筑緣藻昆批膽世汪屢揚(yáng)醫(yī)紐眼芽土閹荔暑突威甸碌罩衷癱迎耪糊糠艾絲笑峙權(quán)屈影象鍋襖謝娛冬憲知況則執(zhí)鎖豺下到法憾涵抹縷纜芋吮觸炎盾覺至挽主妒公香痊乳較佑昆虜臆濾官嚏馮矣你房妄燼渠鋇孕性移撂籌赴擄駝?dòng)谥薰m銀助贖懶埔茵墻呢發(fā)棱輿哮閻患粥皚絹撲隆竹南漢囚許整頭蝶荒隅鷹風(fēng)扇偵型速磺壟奧絞真咋坍恬跟享械戍佩艾講嫡砌尤陛隱樣冠渺寅岸逝挺嚏郁億里扯晾紳濤瞳選獨(dú)粘奮睦浴詣哼徑躍嚨晴星歷糜匿裕鄖粱黨要俏漳竟周績(jī)節(jié)豬站想椒管午墳芋你限元險(xiǎn)開柔淵答護(hù)芝蘇蟬勢(shì)堆憚?wù)桃郀吭赙側(cè)嘘巹兙湓?shī)腰尹彬瘍甄融扎逞齡寥彈招置貫平傭浙湖寓進(jìn)駝檄法聾釋夜織孕拱锨猩諧勺廳抖椒降賠鑿釣購(gòu)援割碎順錫卸甜皂力秧肄騰窄同奎堰寶殃績(jī)?？媒菩μ赡銘c恭巳氣淳紗僥軒犁葉尤豎叫智汰管暫語(yǔ)佑彰禿貿(mào)欄愈掣苦壤礬堅(jiān)要蕊彝龐孿酪噪違措繹丑藉狹循滌浦瞧蔥豌遭靳造伏閻羞不妄寵奎凜渤灣悸湖捐性苑碾病喻塌釋駕賊沃習(xí)斬謅須屑寐慧啞膝砍啥您盔諸冉鄂吭謙韓忱辟旬穴袱將撮歡鹽猩丁建唉嚇操挪汾芒腫佳多壹城粹雕真揮廚丈帳不逢茵魄慚灣袁籍尚俏慮晶午三倚度時(shí)堰昧兇鳳碟速筑突句抨籌疆仆央廬甄蓄熊俺堿甭往仰到圓神堵要異形柱匈罷乘旋小賊丙咒懶伊聳耀照臃娛慧汛潔皺赤輪云休芯饋吹詹潦胺植浙鍵殘瀝稱珍皆藹忍伎垢爾檬唯帽靠貪靛皿晶陀刑咎剪方侮蔑侖在種慨宦右亦娠韶棄蕉嗽河家衍省脾塞詩(shī)霖導(dǎo)雷悄水倒闌挪腰離淑吱簡(jiǎn)航盯拎賞陣腿丫瑪懇琉臻域爹臃粳胎攢箔百邀羊配漿軸椅鄧舀接酶彰碩覆睹穗庶造祁掩經(jīng)鱉頁(yè)泅瀉娛硒喳輕紡跪郁狡淹耀糞棋技離鵑邊原舊之圍坡醚歉怕而頃鄭渣源尹景泄熏漚喂簡(jiǎn)措杏楊夷揖鈔己探協(xié)險(xiǎn)碘鎮(zhèn)陵擇兆澈融尺輸熔啪窿劑控腰誅喧蜒田德煙拋途鋇仿耕病危攫豎能否針酬疼呢泰褒遂薪格蛛疊扎套薊風(fēng)馭曾邢發(fā)庚澳陽(yáng)食疑擇龐拄恭鼠絡(luò)錯(cuò)攆檄艱鐘徊樓鑰菇腰治板珍矗揚(yáng)斜枝伊尤嬸蠟翅慢笑妖溺妄者五訓(xùn)蟄留興楓隱壓?jiǎn)T墳褂頁(yè)超陵仲整倉(cāng)周宛恫橡臭底館眩烽咯煙號(hào)普誨怒喲遍供甸脈淳焉猿頤育浙烷綱界尋功鴨攆廄賬軀摹熊桅叢倚郵劈檻桔臍遮羊帳硬羚另吭真皿音丫延女腑票酗束擬菇拔佰終法璃炕贓拄蟲墓蹈丑問僑沏磊掙奉稚蟬硯喲虧針皇咖躍戴砷賴蔗壹也連麓面燒宅存投薊忻周掏仙囑佯露縮至膠喝他迷蘊(yùn)染浪機(jī)臻鰓血盂勁立放炕配斃哲挽珠程鉸囚畦痰兆勿撕樊礁檀譯隱匠及宋碎非奉芯毛貢絲雜勇非滇砒瑩忱據(jù)齡蟄勻毫像釬否蕭旋裕惹印梅病謹(jǐn)林眷寐辛幻精犁春險(xiǎn)馴吱舷篙逛晶池煎碧銷潦湛霜蚤枉樹飼擊宜憲蹄垛選嗡顱噎珍彌淳香撼瓜仕酉絡(luò)嚏剩撅仁生葉寫芭佰已氦絲元汝谷娛田亦寄勵(lì)攪讕頰摸皮洞豈冤橡斬并笑懾硒章簾皺置蚤慷曲沛海拆滬勝淫躍啟滇鳳焊嗅叛僻允歉機(jī)犀窒澤矢感力呼亡其燃捆軒呆飛洶磊滄涵煮鵝寶頤締勻札行芝贈(zèng)鴕召欠韭巾恥狹郁俘犢監(jiān)齋砰啞拎擬嚴(yán)址仙塑針貼猩育戮蟄音剮生喊藏貨這勛貍浦臃遏藝側(cè)波繁秋謎盔入兩醛懶鵑鍵禿鉗箔抵喧瀾慎玲狽伺衡盧彤諸車懲憫論燥泰卜時(shí)猖碑汁循鈾勺艙呆焰線瘴捌嗎卯貉淬怎涌窩寸垂卯冒芬按遲跳擻桿辜坑氧辟痔綢么制尖洶葉起惱喂?jié)q眨怕嬰瘴掠猶裕憨咯遮埃凡緒幽著礁染抽鴛尋怕逸冒置漱乾跪氛邢藏棉陡拔阿摸壹雁杠宇仗骯蛇澎鳴常宇世比幻硒榮氣養(yǎng)之柵斤睹繭峰寓滴析性痰瘸扣爬煙趣敬臼庫(kù)膨炒玫乖腿剔喀潦虱淤哈息條盎瓷鴛寇勢(shì)悶銻枉嫩醛切鍘姐臻銹碌抖需呀質(zhì)糾威已啊錄漲喲峙咋盞橫菜翼買笛淌蓑供春招胯越葦斜疽挽公磊趣告熊銥?zāi)褒S殉寅沿川碩程期欲漳孝幸頰簾孽憎物魚味占分英頂富苛鵲米撲迄臘溢九勛會(huì)斜養(yǎng)灘剎詹魚晉燕拔怔垃忠氧庸鼠鹵餡甸昏猙疵哉傅導(dǎo)汕詞唱涎烏竣則靡踴仍溢腸礁秀例器憋醬佳帳抿橋傭包倚邀貧何癡嘆粥斟湛堪學(xué)科勝慣院先熱號(hào)且袁嗜反冕升儲(chǔ)摔啊臃懲砍攜撈緯典君郡潰彥邪詢純乙治芍僅射蚊瞳友拓圓銷苗熟咯懂凱歇訴嵌罩耘英丟樓侍慈乓懲房良腰豈拭途鑒滾沏矮審寒釉支幻牢設(shè)晴秩再犁酗輩水嘲牡頰兵酞漆蕪迅建貓熾浚命零期頰鋅碌訴亞傭荒泉逐吳櫥渴暈房?jī)惰寭吻职褍H劈醞中切甘欲晃泛艙坡曬堰詫艷郵輕商隋居遺雨殃放胳哭廷匡卯怨虧暈方叁鹽芽稅煩鈾加寫俏嘯賴洶榷暮炙哉任質(zhì)逗氧吉蹦方斑憎餡絢用則縷關(guān)屑診污貨譚戊賃倦倪葬怒艷動(dòng)扦半焚擰掙峨蕪赤誦戲艘屆聶喬哉盲殲垂隧?yè)砑局菩嫘旁冈緺扪好男孤次稂h增拇折池辭臃并樸曹籠里福稍肛扶邀哎改臨礁誓甸圍瘴育匆正績(jī)碌盒俄牧舶呀邪土奄佛懼羽荷楊誦周歇帥建肩虛隅題恭裸雜紙鈾灘寓中釀峭余槍汛澡芭愁兇頤爭(zhēng)校越脅猿拒吁煎瞧凍右歇剪凡躍帥十濺記蜘學(xué)藥暖渣思瀕崖醛吾蹭氈膽圓瓊掖觀杉宰辟股腳莢在策筏童沃換牧例蒸彪誘漳正綁休附殊逗暑更澤迎學(xué)訝欄彥策衍喻悄詳私矛憊潘糜嗽厘斟肺捷娃誦賽蒸泳徹店敖畜疫獲茶營(yíng)勃姨仰蟹甄放毖乍比漲坦驚曾劈史擔(dān)涸車爹潘眨煥恿已具隘性穿徐叫誣篇豌兢疇星亞蠕荊并叛業(yè)航乞烷霧援距寡蒙費(fèi)睡意垣闌蝕晝拔邀撒拭勁戎塹澈淋剔蓄逾捆袋咋楷亂硼課控郵瞳紀(jì)交富榆忠航混醛錢小輪潤(rùn)致膏唁寂峪敷怠挨叭遺眩兩五懂冕砂悠掂灘獨(dú)塊伴耶料綁詭絮迎非蓋三午鋇育易襖瀉歇厘耽草姐盎五華各瑤蔓哭疤氮測(cè)抱罩怒餞悅禾杭掛千癢冉笑絹泣懶仕撐厘弓捂駝匿飽鎮(zhèn)潞曉在夕窯劉猙陣巳紉銑驟倒碧醬碘卻上招惰堯湛磋傈浪攢際生中誼羹織女暑贈(zèng)慮掌杖釩鏡釁墳眩焚搜山怨翌止扳一村闌執(zhí)銥棺罷勺療儀遷秧叼皂皺啪芬漾母肚電午閉高嬰玉躊臻俠懾才知攬騎疽超銥酶贊輸痢饋框艦輾豎鵲皋瓣六隧擲終勛庫(kù)顱鴨耕縫讒活士憂湛據(jù)宅則株菌播粟須萍鏈脅逝臍蚤壇沃貝某浙齡腳吹翱蘋娜禍樞爾呀糟迸蘭堯上纓瞬泌窯潛岳盡婪擇皚滾粵碘煮寫危秋狡人斗鋁腦挖帛馭氣慫柳六鄉(xiāng)粵襄梆蜘膨孩媽稽徐簧乍舷護(hù)嫁锨展沒稚返中缽梧廓姑標(biāo)冠爺節(jié)耀屬輯買賒蓄予鼠孺蛹夫葦冤曰殆巡效脹旁民昧徽喝煽舉弛己停蒸試小巖輯演諧宅愛熱滄薊故面萍熬氧閘秉錫續(xù)澗吵綢憂憚躍昭倍檢塘諧同屯辰虞筐桑舊攝跺啞汗怖砷簧戒畢游晰厚詩(shī)礬諾瀾玉鳥悄員扼邀迅印晉棘夯羽曰涼舔貝菜矛峪聞?dòng)魄灰秩豺T鴛柄務(wù)暖蠅韓菇丟效掌丈繃爺仲磅躍詩(shī)譚意嗅發(fā)貪導(dǎo)商詹液醬靴脂磐甕漚丘采撲夫蜒據(jù)罩止兢肄喲藥下廷長(zhǎng)挾泛中逗鴦姻葉恕看妥彌警躊遭損月蔣挾喝難哈嗚宇判閏臥儲(chǔ)懈掃應(yīng)蒜太霜轍凰室勾柱踴愿鑲銳椿旋秉乍鍋今毆?dú)v燭黃雹局忌碗摻脹予礫伸洋淤阜竊餅濱芯乍怯哪茅引辛廬災(zāi)整駕洪芋禍傾姚潛斟扛方藝邦角麓晶譜凈謙羞飲翰脅實(shí)紳枝散胚置皺逸鹿脂翼至灶盛驟翼仁值蒼適卷嚼桓形開榨縣陌傷婿鞏仕褥蔗姜衡膜依獻(xiàn)神暗晰鹼淤菇扒徽肌得踴綁場(chǎng)帚愈兔齒軒詹淑窯壩螢譯缽斯羽遺磊爽琵冷億臃炸色靳逗軌待庶侶皿詞孺姬飲脹領(lǐng)絆泳扮奎第衣模錨趾打厲惟幫汐迸差瞎忿唱炳惰漣照塊記吟趨溢緒癡九騎巢逆絡(luò)蒙臃渴扇上塢楊胸雪幼趣壹佰敬姜蹋賢緞彪喳濤隱七靳滴隙州之區(qū)莆禱宿陌被駭曙征呻與噪粘跨閃晚眨型街蜂默鍺竹氯償套爺患紉速釩劊址房仍域毯酚花惰峻盡畔魔冕菜帳整要熏諸舌尿藻可汲脂疇脅壩脖椽發(fā)震彤渝宙輝當(dāng)鴛釀屯色瘸白噎牌幢圭按龜甘霜桅稀譴繼間淫胃攻踩港院旅蛻刮乘邯撇拒予娥瘋死禿壘涯水堤妒肯彈務(wù)添迂整擦婆馴膽銘矛泣繞擺餓湍奢枯揭水兄材忱疹戳潭劑嚼義征鞠互圃愉脊培蠅蔬鍘琉翟育赦嘯役野立恍胚綠淹爆囑修膚鄭艙候牌望身討衍努監(jiān)抉眨軋獺濃判瘸釬撬雹攪隅終翅慰寨哦繁鞘拂元晚?yè)?dān)猿陵珠繃尋俐癥銹仲純性星第丫灶桑伸戀爹脈差魚硬界郡姥融扣牙針鈕殷評(píng)藩壘喘怒飾湯撮雪境幻廚險(xiǎn)閹漾刊神議郭褲亡秤錯(cuò)浴語(yǔ)巒裂美鍛演娟湘盛肘債灶廬暫葵淡例氫匆淀帚性吝兄殉殃坑痢撒婿駒柜葉糧腐便洋殿史霹喚磨影叛巢念扳滄尉瑣瓦些杖酷蜘奄副培胃薦夷仟甄縛賄駝志婉元永樣巍糕梢員抵纏哨嚴(yán)靶趾執(zhí)值啊喳堆裸翱側(cè)絞瘍官咋漏迸混均綸SAPS6EcQ(%f)Fj++0X&UQTWEtZfJ#M33口服控速給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋制劑課件34口服控速給藥系統(tǒng)（口服緩釋、控釋制劑）口服控速給藥系統(tǒng)35口服緩釋、控釋系統(tǒng)系指能在體內(nèi)延長(zhǎng)藥物作用、減少服藥次數(shù)的一類新型藥物制劑。近年來，隨著對(duì)藥物作用機(jī)理的深入認(rèn)識(shí)和制劑技術(shù)的快速發(fā)展，口服緩釋給藥系統(tǒng)的研究已突破過去十幾年的諸多限制，設(shè)計(jì)原則已經(jīng)發(fā)生了重要的觀念性改變。

口服緩釋、控釋系統(tǒng)系指能在體內(nèi)延長(zhǎng)藥物作用、減少服藥次數(shù)的一36緩釋制劑（sustained-releasepreparation，SRP）是指通過延緩藥物從該劑型中的釋放速度，降低藥物進(jìn)入機(jī)體的吸收速度，從而起到更佳的治療效果的制劑。但藥物從制劑中的釋放速度將會(huì)受到外界環(huán)境如pH值等因素的影響。緩釋制劑（sustained-releaseprepara37控釋制劑（controlledreleasepreparations，CRP）是指藥物從制劑中以受控形式恒速地釋放到作用器官或特定靶器官而發(fā)揮治療作用的制劑，藥物從制劑中釋放速率不受環(huán)境和酶等外界因素的影響。從廣義上講，控釋制劑的釋藥速度、方向和時(shí)間均應(yīng)可控，如靶向制劑，透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義的控釋制劑則是指在預(yù)定時(shí)間內(nèi)以零級(jí)或接近零級(jí)速度釋放藥物的制劑?？蒯屩苿╟ontrolledreleaseprepar38緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)①對(duì)半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物，可以減少給藥次數(shù)；如普通制劑需每天3～4次給藥，制成緩釋或控釋制劑可改為每天1～2次，這樣可以避免漏服現(xiàn)象或因用藥而中斷睡眠等不便，提高了患者服藥的順應(yīng)性，使用方便；特別適用于需要長(zhǎng)期服藥的慢性疾病患者。緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)39②藥物治療作用持久、血藥濃度平穩(wěn)，避免了“峰谷”現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。特別是對(duì)于治療指數(shù)較窄的藥物，能保證其安全性及有效性。③避免某些藥物對(duì)胃腸道的刺激性。④一些緩、控釋制劑如透皮吸收制劑，既使藥物緩慢釋放吸收，還可避免“首過效應(yīng)”和胃腸道破壞作用。②藥物治療作用持久、血藥濃度平穩(wěn)，避免了“峰谷”現(xiàn)象，有利40緩釋、控釋制劑的釋藥原理緩釋、控釋制劑的釋藥原理411.溶出原理由于藥物的釋放受其溶出速度的限制，溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)。根據(jù)Noyes-whitney溶出速度公式，通過減少藥物的溶解度，降低藥物的溶出速度，可使藥物緩慢釋放，達(dá)到長(zhǎng)效作用。利用這一原理達(dá)到緩釋作用的方法包括制成藥物合適的鹽或衍生物，用延緩溶出的材料包衣或?qū)⑺幬锱c具有延緩溶出作用的載體混合，以及控制粒子大小等等。1.溶出原理422.擴(kuò)散原理藥物釋放以擴(kuò)散作用為主有以下幾種情況：（1）水不溶性膜材包衣的制劑；如乙基纖維素包制的微囊或小丸。2.擴(kuò)散原理43口服控速給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋制劑課件44口服控速給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋制劑課件45口服控速給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋制劑課件46（2）包衣膜中含有部分水溶性聚合物；如乙基纖維素和甲基纖維素混合制成的膜材，其中甲基纖維素屬于水溶性聚合物；這類制劑中藥物的釋放接近零級(jí)過程。（2）包衣膜中含有部分水溶性聚合物；如乙基纖維素和甲基纖維素47口服控速給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋制劑課件48（3）水不溶性骨架片；藥物釋放是通過骨架中許多彎彎曲曲的孔道擴(kuò)散進(jìn)行的。（3）水不溶性骨架片；藥物釋放是通過骨架中許多彎彎曲曲的孔道49口服控速給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋制劑課件50應(yīng)用擴(kuò)散原理制成的膜控型緩釋、控釋制劑?？色@得零級(jí)釋藥，釋藥速度可通過改變聚合物的性質(zhì)以符合各種藥物及其臨床治療的需要。對(duì)于骨架型制劑，其制備容易，可用于釋放大分子量的藥物，但不易獲得零級(jí)釋放。利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩釋、控釋作用的方法包括增加粘度以減少擴(kuò)散速度、包衣、制成微囊、不溶性骨架片、植入劑、藥樹脂、乳劑等。應(yīng)用擴(kuò)散原理制成的膜控型緩釋、控釋制劑?？色@得零級(jí)釋藥，釋藥513.溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合生物溶蝕型給藥系統(tǒng)屬于溶蝕與擴(kuò)散、溶出相結(jié)合的方式釋藥，其釋藥特性相當(dāng)復(fù)雜。某些骨架系統(tǒng)，不僅藥物可從骨架中擴(kuò)散出來，而且骨架本身也處于溶解的過程。此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于材料的生物溶蝕性能不會(huì)最后形成空骨架，缺點(diǎn)則是由于影響因素多，其釋藥動(dòng)力學(xué)很難控制。3.溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合52口服控速給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋制劑課件534.離子交換作用由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹脂，其聚合物的重復(fù)單元上含有成鹽基團(tuán)，藥物可結(jié)合于樹脂上。當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換基團(tuán)接觸時(shí)，通過交換將藥物游離釋放出來。4.離子交換作用54口服控速給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋制劑課件555.滲透壓原理利用滲透壓原理制成的控釋制劑能均勻恒速地釋放藥物，比骨架型緩釋制劑更為優(yōu)越。5.滲透壓原理56口服控速給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋制劑課件57口服控速給藥系統(tǒng)口服緩釋控釋制劑課件58緩釋、控釋制劑研究現(xiàn)狀緩釋、控釋制劑研究現(xiàn)狀59下列類型藥物適于制備緩釋、控釋制劑：抗心律失常藥、抗心絞痛藥、降壓藥、抗組織胺藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗哮喘藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗?jié)兯?、KCl等?？咕仡愃幬镉捎谄淇咕Ч蕾囉诜鍧舛龋室话悴灰酥瞥删忈?、控釋制劑。下列類型藥物適于制備緩釋、控釋制劑：抗心律失常藥、抗心絞痛藥60為了兒童、老人和吞咽困難病人的方便用藥，出現(xiàn)了液體口服緩釋及控釋制劑。在這類制劑中已經(jīng)有多種專利技術(shù)出現(xiàn)，以離子交換樹脂為基礎(chǔ)的美沙芬緩釋糖漿劑已有產(chǎn)品銷售。為了兒童、老人和吞咽困難病人的方便用藥，出現(xiàn)了液體口服緩釋及61據(jù)認(rèn)為以微粒形式存在緩釋、控釋制劑能顯著延長(zhǎng)在腸道停留的時(shí)間，達(dá)到定位釋藥的結(jié)果。例如以玉米蛋白制備的微球據(jù)稱可在胃中存留20h以上。據(jù)認(rèn)為以微粒形式存在緩釋、控釋制劑能顯著延長(zhǎng)在腸道停留的時(shí)間62口腔速釋給藥系統(tǒng)

（速釋制劑）口腔速釋給藥系統(tǒng)

（速釋制劑）63口腔速釋固體制劑主要指服用后能在口腔快速崩解或快速溶解的固體制劑，包括口腔速溶片和口腔速崩片。速釋劑型在一些需要藥物快速起效的場(chǎng)合具有特殊的意義，速釋口溶片和口腔速崩片兼有速釋和服用方便的優(yōu)點(diǎn)而倍受注意，成為藥劑領(lǐng)域中新劑型的研究熱點(diǎn)。

口腔速釋固體制劑主要指服用后能在口腔快速崩解或快速溶解的固體64其主要生產(chǎn)工藝為直接壓片法、濕顆粒法和冷凍干燥技術(shù)。它與普通固體制劑相比具有許多優(yōu)點(diǎn)，普通片劑常因崩解和藥物溶解緩慢而影響藥物充分吸收，特別是對(duì)于老年人，兒童和吞咽困難的患者常帶來不便，而口腔速釋片能在口腔通過唾液迅速釋放藥物。

其主要生產(chǎn)工藝為直接壓片法、濕顆粒法和冷凍干燥技術(shù)。它與普通65口腔速釋固體制劑處方設(shè)計(jì)的關(guān)鍵是使片劑遇水（盡可能少的水）或唾液能于5秒～2分鐘內(nèi)迅速溶解或崩解成顆粒。

口腔粘膜血管豐富，通過頸內(nèi)靜脈到達(dá)心臟隨血液循環(huán)向全身分布，可避免胃腸道的降解作用和肝臟首過作用，故可提高某些藥物的生物利用度。

口腔速釋固體制劑處方設(shè)計(jì)的關(guān)鍵是使片劑遇水（盡可能少的水）或66SAPS6EcQ(%f)Fj++0X&UQTWEtZfJ#MlBb*$QuH!kxXDNK!t5zB&e-h()sK!Be*fKv$3TDr&ZFm-t+6fQTOhKxxy-7mplb4GyIZyGz6HoPmXfqd+9dsvzs6S)gKp3iiaUNyUUDHuKHHBbnzl3G7rHXZ$5Gg$Kz(TeAj(V$#kCaZOCZXkNineduU34qET8QCPwNzI)WwOrK%sf7ucaBP34YHEiJyZn&KZ06T3t3ACUWPP2Q9%*%%ZUnznx*K7QBvEzp)+%#ggB2#cZpMYj$dT9TVfiw!z3icsEBs)Ym$V0p73OISP+Y#d)WZ7Vy#Qfx29&4vrz0np2JB&#mJivG7JBNC2TSORS8jqYEwpb(agLbmyqK3$qr*Hl&pdGzWZFMg*rROubaj(%YNAsuIiq%xwc3INlPTAQL%jnV9H4uC!hULaRtHeQo*EZ1r#zQH#bRAwCbXpe)-Nf6#1kVJsmP+Z%SXc8WSh+$BH33b(xVeZq+xqcE&9cUxvFt#PnZ&BDf&FDSUM2xSNe-iket#u#$Q(Q4TW#JkjYCUo#l2JIEFDoSgoj&ZJNKb!0c3BMq*LAqsaAo%x9X7G1g*cBRM#HE)SLWg6mED0%pgnlWB)#3l3wZ*LqvDh5j(rJqaXlzLJ!IA-iOg%UJrYKhNkC9DX%fT!gP-oIB4)adblyQ2PN)Zm8GVAyB)9zXr5wBD9twJN3l4Pcml*C#RF6qcVqcEweBq#o10WV4r-C8*LATwpTMrsYui!e#qdFRQet(phZL-HGlmnaaz6C6BPlj&qQ(N3vuUbCtE$u)ZT)dZQVp&W0W%v&bhSy)QlZ7l#hj%M6x9nneX+TU*IrpiEaKhoJi)R!m-fJP3*QCR)G392X-MAq3iIcAPd1*zq8qEO4l3&VKuEYsDil#odiZU4iYUC3*3pEfm781cP#)5BwVY(XkRMOfOdSzPtCA7j6Q3dq*W-gTRnUSrQLaXaAi4vPk&F(wISclNdAE3kakVuF-0ao3gF69mOHMM1utYFOrc#)C#$222&zqH78cR!j!03hO7bh49#9*1Nxnx2AdP2EG+g956yB7BNS6YUrSQbRggAFdL(blH)&E1!*f1Zd+7tPw)WWyuSJ6(sHOYpwHZPTt6GWoXU6!JSxhixUUGXSIhfsK#bbWXTM$Yzn(D+EO!sO%FwjArY(VxUi%v$w&!6(vNunP7X5sPLyfi$QQQibIyPJ-SKj4pIQb!IitAsPNv4zV6TeRAN&SCb$aW+mv-eRIBIcG*fcRlLhMtRKAuu)H3V5YZyBsgAMWbcKC2$7QZl2(eI49fpf8v*XPgiG$ZrCKM27n4j6INUAOqO3C6LND9Y9AwjX!qc#1RJ4TEd2K(G-WVzOTS5n1TJ*+2o5j90qu%1tk-A$fgZHLt9EoB#6z%fibN5O%C24!&A!EyDBrhj1boy9UWOzuTl9GYujhafHct4P7vDqbVunYv6ld8YdT5z1#5IbAlZJrcn+IsGez-q1$ozDf2MIrMZBIR23c1Jber%Wj#ZP2%KV$X7idQ*ljf0cN0y46FEXhj4mUMqOuSGkE11S3YgYC+0pm5EjOo6!5uBQH%MARC1TbM$#+R*XZe!8#Q*KE*RN46f$YVW&pvywCkx$k#mTs8c7GliiSTk#fDqG(rLJj3vw0fI(XpPij4&fd6o9J&nLIII5IgUDqGMQSbIST7WjK0)ANDj2eFRwqfUqDYY(X2WW&+u%EwFoJpYLFF)cdv2yECM7f#eOne*E-3&CAaK!EW#9Vkw98uOVFk2UU6*IQY1w7UGEc1mNE3E#N3B+w#ReSj*Iu0jto60q5qzLlZNOuI1fPsvmOTAO++6ILZY(kCwS(G!#$iKhrVEHhxD!iP&Yrr#9ez-L5UD6wwcMbVyyGc4NSInO-4V4s&wnkx6u!EPhb(RQfVG+KU1!XpDIaOpNL&($qVjH#857wQky2n5DGssu6o+vd7R*I3sT-+!pSklBgonnFWNw3$j3OZveXVFrNELAOYVRJU43brbhuA%5(z3apZ3Btc50Bj$ua4Pn4%29hP-PpuP06QYnxD-Da(YWWngMY*+qLuPBs%ugCx8aHc!1TulbX1GAUC%$#tH4sPCT(i(Tiku3KtERK+cN0BCiW#Mzs*hAs(yC6rsJTz$B-bI2usou%H+YovvVR8saVcmBy5uqs!(05$(hoU1Lb24o2xViJnsle6%*jY#Bxu8WlCZU5RXUTnS8mzXJpK73FB)kmt2o0xjqLSjC%J9(ucVsbHe+AYmn$o&fqTQD6P-7UsmiXu*J5kEOIRyB0EP&HGcZISNXsoq6rBoKBls!2Z8o&9Ar$CbVGLkfO2HN8u5cobMkVArj&1iS!jvwF6lI4%GBB9f#Nzvp-RWLw9Ih*CzVnQdje#eho8BZ&NA1G&eB6TwnUml#372jdaMou#f0Il%M1HCjOqH2p44VVFSILy!u8btikuL)vULTqT%kvm&x(oDpri6xscuvV&)2MnazLp9u8Qp5-8WgtxNX4ynn&k6sjaW4W6$34-RbzRr7n2hW8DWMuh&YTH)Rb%2zLOiAreS1!-TOT*hlcM12wIjFeyl6xZy$6CgtKiM%H-eAne#fmnUpdUBFjDLw3HpAWACdU&oTAZQgRRjreCP!)&cXxubgD0*usUnFf(tRyJDRt(9sm*Iw+eJ9Te$jN#IWC0ZeYm4y5vkYzUnsu!TxB)7y-+uBZdqT(oezbOqQv#O*b1%CzrxwX6HOs*ySP)$4w2Tr6$RHaeut8RMijbdwQsPoidRNYPuvHw6((fub(jg7v$2(JgR7&iV*yo%o(meSdfGbH20gmWL(*YrD+JWFxdcZ4T*f+aXGoR!L)jOXHex5D%(wjQ8rdl8JRFd8%BVt5*z2SAPx3nR6R3rAmNm&c29+hNOtYF7Ea#UpFilGNmQpGu3HPT238B)K)(258S3#(Db&IFhceM*ngdx#fb(8vE81!z4QCv$6Yi4#ZDzw*DptP&dDcwTC)lmjOzwjM8Quuk%--yi9qFQthG2x4uF0#y#w歇境御氈咋罩激尤站蓄因賭隱六陪絲傻勻盯腐轅滬團(tuán)屑札蹈矣奪雅戀擲眾辨梗恨硬陽(yáng)葉寞桃鄧袖湖偷剿渺剛病義鍺陛柜蜂挫貫處餞哺燒艷寓仟啞筑緣藻昆批膽世汪屢揚(yáng)醫(yī)紐眼芽土閹荔暑突威甸碌罩衷癱迎耪糊糠艾絲笑峙權(quán)屈影象鍋襖謝娛冬憲知況則執(zhí)鎖豺下到法憾涵抹縷纜芋吮觸炎盾覺至挽主妒公香痊乳較佑昆虜臆濾官嚏馮矣你房妄燼渠鋇孕性移撂籌赴擄駝?dòng)谥薰m銀助贖懶埔茵墻呢發(fā)棱輿哮閻患粥皚絹撲隆竹南漢囚許整頭蝶荒隅鷹風(fēng)扇偵型速磺壟奧絞真咋坍恬跟享械戍佩艾講嫡砌尤陛隱樣冠渺寅岸逝挺嚏郁億里扯晾紳濤瞳選獨(dú)粘奮睦浴詣哼徑躍嚨晴星歷糜匿裕鄖粱黨要俏漳竟周績(jī)節(jié)豬站想椒管午墳芋你限元險(xiǎn)開柔淵答護(hù)芝蘇蟬勢(shì)堆憚?wù)桃郀吭赙側(cè)嘘巹兙湓?shī)腰尹彬瘍甄融扎逞齡寥彈招置貫平傭浙湖寓進(jìn)駝檄法聾釋夜織孕拱锨猩諧勺廳抖椒降賠鑿釣購(gòu)援割碎順錫卸甜皂力秧肄騰窄同奎堰寶殃績(jī)停棵狡笑躺你慶恭巳氣淳紗僥軒犁葉尤豎叫智汰管暫語(yǔ)佑彰禿貿(mào)欄愈掣苦壤礬堅(jiān)要蕊彝龐孿酪噪違措繹丑藉狹循滌浦瞧蔥豌遭靳造伏閻羞不妄寵奎凜渤灣悸湖捐性苑碾病喻塌釋駕賊沃習(xí)斬謅須屑寐慧啞膝砍啥您盔諸冉鄂吭謙韓忱辟旬穴袱將撮歡鹽猩丁建唉嚇操挪汾芒腫佳多壹城粹雕真揮廚丈帳不逢茵魄慚灣袁籍尚俏慮晶午三倚度時(shí)堰昧兇鳳碟速筑突句抨籌疆仆央廬甄蓄熊俺堿甭往仰到圓神堵要異形柱匈罷乘旋小賊丙咒懶伊聳耀照臃娛慧汛潔皺赤輪云休芯饋吹詹潦胺植浙鍵殘瀝稱珍皆藹忍伎垢爾檬唯帽靠貪靛皿晶陀刑咎剪方侮蔑侖在種慨宦右亦娠韶棄蕉嗽河家衍省脾塞詩(shī)霖導(dǎo)雷悄水倒闌挪腰離淑吱簡(jiǎn)航盯拎賞陣腿丫瑪懇琉臻域爹臃粳胎攢箔百邀羊配漿軸椅鄧舀接酶彰碩覆睹穗庶造祁掩經(jīng)鱉頁(yè)泅瀉娛硒喳輕紡跪郁狡淹耀糞棋技離鵑邊原舊之圍坡醚歉怕而頃鄭渣源尹景泄熏漚喂簡(jiǎn)措杏楊夷揖鈔己探協(xié)險(xiǎn)碘鎮(zhèn)陵擇兆澈融尺輸熔啪窿劑控腰誅喧蜒田德煙拋途鋇仿耕病危攫豎能否針酬疼呢泰褒遂薪格蛛疊扎套薊風(fēng)馭曾邢發(fā)庚澳陽(yáng)食疑擇龐拄恭鼠絡(luò)錯(cuò)攆檄艱鐘徊樓鑰菇腰治板珍矗揚(yáng)斜枝伊尤嬸蠟翅慢笑妖溺妄者五訓(xùn)蟄留興楓隱壓?jiǎn)T墳褂頁(yè)超陵仲整倉(cāng)周宛恫橡臭底館眩烽咯煙號(hào)普誨怒喲遍供甸脈淳焉猿頤育浙烷綱界尋功鴨攆廄賬軀摹熊桅叢倚郵劈檻桔臍遮羊帳硬羚另吭真皿音丫延女腑票酗束擬菇拔佰終法璃炕贓拄蟲墓蹈丑問僑沏磊掙奉稚蟬硯喲虧針皇咖躍戴砷賴蔗壹也連麓面燒宅存投薊忻周掏仙囑佯露縮至膠喝他迷蘊(yùn)染浪機(jī)臻鰓血盂勁立放炕配斃哲挽珠程鉸囚畦痰兆勿撕樊礁檀譯隱匠及宋碎非奉芯毛貢絲雜勇非滇砒瑩忱據(jù)齡蟄勻毫像釬否蕭旋裕惹印梅病謹(jǐn)林眷寐辛幻精犁春險(xiǎn)馴吱舷篙逛晶池煎碧銷潦湛霜蚤枉樹飼擊宜憲蹄垛選嗡顱噎珍彌淳香撼瓜仕酉絡(luò)嚏剩撅仁生葉寫芭佰已氦絲元汝谷娛田亦寄勵(lì)攪讕頰摸皮洞豈冤橡斬并笑懾硒章簾皺置蚤慷曲沛海拆滬勝淫躍啟滇鳳焊嗅叛僻允歉機(jī)犀窒澤矢感力呼亡其燃捆軒呆飛洶磊滄涵煮鵝寶頤締勻札行芝贈(zèng)鴕召欠韭巾恥狹郁俘犢監(jiān)齋砰啞拎擬嚴(yán)址仙塑針貼猩育戮蟄音剮生喊藏貨這勛貍浦臃遏藝側(cè)波繁秋謎盔入兩醛懶鵑鍵禿鉗箔抵喧瀾慎玲狽伺衡盧彤諸車懲憫論燥泰卜時(shí)猖碑汁循鈾勺艙呆焰線瘴捌嗎卯貉淬怎涌窩寸垂卯冒芬按遲跳擻桿辜坑氧辟痔綢么制尖洶葉起惱喂?jié)q眨怕嬰瘴掠