缺氧缺血腦病課件

新生兒缺氧缺血性腦病新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是新生兒常見的疾病，發(fā)病率和致殘率都高。一直受到國際新生兒學(xué)界的重視。國外報(bào)道該病的發(fā)病率是6‰，致死率或致殘率為1‰；國內(nèi)報(bào)道的發(fā)病率為9.2‰，致死率或致殘率明顯高于國外，為9.42-10.10‰，尤其重癥的預(yù)后不良率高達(dá)27%以上。按照我國的新生兒出生2000萬/年計(jì)算，我國每年有200萬的HIE患者，其中20萬預(yù)后不良。因此，加強(qiáng)HIE的正確診斷和規(guī)范化治療是當(dāng)前迫切需要解決的問題，需要引起產(chǎn)兒科醫(yī)生的共同重視。概念：由于各種圍生期因素引起的缺氧和腦血流減少或暫停而導(dǎo)致胎兒和新生兒的腦損傷，稱之為缺氧缺血性腦病，足月兒多見。

發(fā)病機(jī)制：(一)腦血流改變1、窒息開始為不完全時，體內(nèi)出現(xiàn)器官血液分流,肺、腸、腎、肌肉、皮膚等處血管收縮，以保證生命器官如心、腦、腎上腺等處供血。

2、缺氧繼續(xù)存在，出現(xiàn)第2次血流重新分布：大腦半球血流減少，以保證丘腦，腦干和小腦的血灌注量，此時大腦皮層矢狀旁區(qū)和其下面的白質(zhì)最多受損。3、如窒息缺氧為急性完全性，上述代償機(jī)制均無效，腦損傷發(fā)生在代謝最旺盛的部位即丘腦及腦干，而大腦皮層不受影響，亦不發(fā)生腦水腫。

4、缺氧及酸中毒還可導(dǎo)致腦血管自動調(diào)節(jié)功能障礙形成壓力被動性腦血流，當(dāng)血壓升高過大時，可造成腦室周圍毛細(xì)血管破裂出血，低血壓時腦血流量減少，又可引起缺血性損傷。

3、ATP降解，腺苷→次黃嘌呤，當(dāng)血流再灌注時——————————產(chǎn)生氧自由基。4、興奮性氨基酸：谷氨酸、天冬氨酸在腦脊液中濃度↑，亦可造成鈉鈣離子內(nèi)流、誘發(fā)上述的生化反應(yīng)。氧+次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶作用下(四)最近國內(nèi)外研究表明

最近國內(nèi)外研究表明，HIBD時神經(jīng)細(xì)胞死亡形式以凋亡(遲發(fā)性死亡)為主，嚴(yán)重HIBD時可出現(xiàn)壞死，同時存在大量細(xì)胞調(diào)亡。因此在臨床治療HIE時，最重要、最基本的是及早糾正因缺氧窒息導(dǎo)致的機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂和多器官功能損害，盡快恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞正常的能量代謝，防止異常神經(jīng)癥狀繼續(xù)影響能量代謝，避免HIBD在生后最初幾天產(chǎn)生壞死。由于凋亡是一持續(xù)時間較長、進(jìn)展較慢并且是可逆的過程，設(shè)法阻斷凋亡過程，防止神經(jīng)細(xì)胞遲發(fā)性死亡，便可減少甚至避免產(chǎn)生神經(jīng)后遺癥。輔助檢查：CT：對腦水腫、梗死、顱內(nèi)出血類型及病灶部位等有確診價值。磁共振成像有助于CT不能檢測出的部位，如大腦皮層矢狀旁區(qū)、丘腦、基底節(jié)梗死等診斷。3、出生后24小時內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如意識改變（過渡興奮、嗜睡、昏迷）、肌肉張力改變（增高或減低）、原始反射異常（吸吮、擁抱反射減弱或者消失）、驚厥、腦干癥狀、體征（呼吸節(jié)律改變、瞳孔改變、對光反應(yīng)遲鈍或者消失）和前囟張力增高。4、排除低鈣血癥、低血糖癥、感染、產(chǎn)傷和顱內(nèi)出血等主要原因引起的抽搐，以及遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾患。治療原則：(一)治療原則

由于缺氧缺血性腦損傷在宮內(nèi)便可發(fā)生，生后繼續(xù)發(fā)展甚至加重，壞死大多發(fā)生在缺氧缺血最初4～5天內(nèi)，應(yīng)盡量爭取早治，最好在24小時內(nèi)，最長不超過48小時。及早治療是防止產(chǎn)生后遺癥的第一步。

(三)階段性序貫治療及目標(biāo)

HIE治療不僅應(yīng)及早開始，在以后的治療過程中，各個階段都有治療重點(diǎn)和必須達(dá)到的治療目標(biāo)。生后3天內(nèi)要使機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，積極控制各種神經(jīng)癥狀，4～5天癥狀便應(yīng)開始好轉(zhuǎn)，7～9天應(yīng)有明顯好轉(zhuǎn)，10天后的治療便是鞏固療效，防止后遺癥的發(fā)生。

(四)要有足夠的療程

中度HIE需治療10～14天，重度需治療20～28天，甚至延至生后6個月。療程過短，不能保證療效。中斷治療患兒雖不一定死亡，產(chǎn)生后遺癥可能性較大。(二)意義

三項(xiàng)支持療法目的是使機(jī)體維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，維持周身各器官功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，在此基礎(chǔ)上神經(jīng)細(xì)胞能量代謝得以恢復(fù)正常，已受損害的神經(jīng)細(xì)胞功能方可逐漸恢復(fù)，各種藥物和療法才能得以發(fā)揮作用，腦部病變便可逐漸恢復(fù)。(三)具體措施

1、保持呼吸道通暢，給氧療6～8小時。合并肺部病變時氧療可適當(dāng)延長，PaCO2>9.33kPa經(jīng)吸氧/清理呼吸道仍不好轉(zhuǎn)者，可考慮使用呼吸機(jī)作正壓通氣。

2、心音低鈍、心率<120次/或有休克早期癥狀者，用多巴胺靜滴，劑量1.5～5.0ug/kg/min，診斷缺氧缺血性心肌損害可用多巴酚丁胺、計(jì)量為多巴胺1/2，也可加用1,6一二磷酸果糖，劑量為250mg/kg/次，一日2次靜滴，連用3～5天。4、維持血糖在正常高值(5.0mmol/L)，加強(qiáng)血糖監(jiān)測，不能哺乳時可喂糖水或靜脈給予葡萄糖，滴入速度以6～8min/kg/min為宜。無明顯顱內(nèi)壓增高，嘔吐和頻繁驚厥者，可及早經(jīng)口或鼻飼喂奶。三項(xiàng)對癥

處理針對驚厥、顱內(nèi)高壓和腦干癥狀的三項(xiàng)對癥處理也是需要在生后3天及早進(jìn)行，因?yàn)檫@三項(xiàng)神經(jīng)癥狀均可使已受缺氧缺血性損傷神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝障礙繼續(xù)加重，促使神經(jīng)細(xì)胞形成不可逆的病變，導(dǎo)致永久性神經(jīng)缺陷。(一)控制驚厥

首選苯巴比妥，負(fù)荷量20mg/kg，最大30mg/kg，靜脈緩慢注射或滴入，12小時后給維持量5mg/kg/d，用至臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)停藥。用苯巴比妥后如驚厥仍不止，可加用短效鎮(zhèn)靜藥如水合氯醛50mg/kg注肛，或安定0.3～0.5mg/kg，靜脈注射，務(wù)使驚厥在最短時間內(nèi)被控制下來。(二)降低顱高壓

顱壓增高最早在生后4小時出現(xiàn)，一般在2小時左右更明顯。如第一天內(nèi)出現(xiàn)前囟張力增高，可靜注速尿1.0mg/kg，用1～2次，第2天如前鹵仍緊張或膨隆，可用甘露醇0.25～0.5g/kg靜脈注射，4～6小時后可重復(fù)應(yīng)用，力爭在二、三天內(nèi)使顱壓明顯下降。(三)消除腦干癥狀

重度HIE出現(xiàn)深度昏迷，呼吸變淺變慢，節(jié)律不齊或呼吸暫停；瞳孔縮小或擴(kuò)大，對光反應(yīng)消失，眼球固定或有震顫；皮色蒼白，肢端發(fā)涼和心音低鈍，皮膚毛細(xì)血管再充盈時延長；或頻繁驚厥發(fā)作用藥物難以控制，便可應(yīng)用鈉絡(luò)酮。劑量為0.05～0.1mg/kg靜脈注射，隨后改為0.03～0.05mg/kg/h，持續(xù)4～6小時，連用2～3天，或用至癥狀明顯好轉(zhuǎn)時。(四)其它

為要清除氧自由基可用VitC0.5g/d靜脈滴入，VitE10～50mg/d肌注或口服，合并顱內(nèi)出血可用VitK5～10mg/d，靜脈或肌注，連用2～3天。腦細(xì)胞代謝激活劑(一)應(yīng)用腦細(xì)胞代謝激活劑的理論基礎(chǔ)

HIBD動物實(shí)驗(yàn)證明，在缺氧缺血2小時后，腦組織切片光鏡下即可見早期凋亡形態(tài)學(xué)改變，2～3天達(dá)高峰，持續(xù)至21天。研究中還發(fā)現(xiàn)，輕中度病變多為細(xì)胞凋亡，重度病變凋亡與壞死并存，仍以凋亡偏多。尤其在缺氧缺血4天后，細(xì)胞壞死已減少或停止，凋亡繼續(xù)發(fā)生。壞死細(xì)胞多位于病變中心，凋亡多位于周邊部，凋亡是一可逆過程，找到中斷凋亡過程的干預(yù)因素，便可縮小病變范圍，減輕細(xì)胞損傷，甚至可避免細(xì)胞凋亡。以上研究結(jié)果提示，在臨床上對HIE患兒除應(yīng)注重早期三項(xiàng)支持療法和三項(xiàng)對癥處理外，還應(yīng)注意7天后的治療，促使受損神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)，避免神經(jīng)細(xì)胞遲發(fā)性死亡，減少神經(jīng)后遺癥發(fā)生。(二)胞二磷膽堿的藥理作用及臨床應(yīng)用

1、藥理作用(1)促進(jìn)卵磷脂合成，改善脂質(zhì)代謝，防止游離脂肪酸增加，保護(hù)腦細(xì)胞生物膜的結(jié)構(gòu)和功能；改善腦蛋白質(zhì)和糖代謝，消除腦缺氧時對RNA合成的抑制作用；(2)改善腦血管張力，增加腦血流量，改善腦血管自動調(diào)節(jié)功能，減輕腦血管麻痹和腦水腫；(3)增強(qiáng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，尤其是與意識密切相關(guān)的上行性激活系統(tǒng)正常，增強(qiáng)錐體作用，抑制錐體外系的作用，促進(jìn)蘇醒反應(yīng)。2、臨床應(yīng)用

(1)必須及早開始用，一般生后24小時便可應(yīng)用，給藥后2～3天開始發(fā)揮作用，7～10天作用最強(qiáng)，用藥過晚，不利于縮短新生兒期病程；(2)新生兒推薦劑量為100～125mg/d，加入30～50液體內(nèi)，靜脈點(diǎn)滴，維持2～4小時，每日一次，臨床上用此劑量尚未發(fā)生副作用；(3)要有足夠的療程，中度患兒可連用10～14天，重度患兒14天后，如神經(jīng)癥狀未消失，需繼續(xù)用藥治療，則應(yīng)加用腦活素；(4)在用胞二磷膽的最小致死量(LD50)在新生動物經(jīng)口服為27140mg/kg，靜脈注射為8460mg/kg，由于本藥可擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，在顱內(nèi)出血早期應(yīng)用時，需適當(dāng)減少劑量，以防加重出血。(三)單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉

(GM1,申捷，博思捷)促進(jìn)由于各種原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的功能恢復(fù)。作用機(jī)理是促進(jìn)“神經(jīng)重塑（包括神經(jīng)細(xì)胞的生存、軸突生長和突觸生成）”。對于損傷后繼發(fā)性神經(jīng)退化有保護(hù)作用。應(yīng)用本藥后，對于腦血流動力學(xué)的改善和損傷后腦水腫的減輕有良好的影響。通過改善細(xì)胞膜的活性減輕神經(jīng)細(xì)胞水腫。新生兒期后的治療(一)新生兒期后治療的意義

根據(jù)動物實(shí)驗(yàn)，缺氧缺血性腦損傷(HIBD)神經(jīng)細(xì)胞死亡有壞死和凋亡兩種形成，壞死發(fā)生在缺氧缺血后5天內(nèi)，見于嚴(yán)重HIBD時，但同時伴有凋亡。凋亡是一慢性可逆過程，有許多因素可以阻斷凋亡，從而為臨床上治療HIE創(chuàng)造了時機(jī)。根據(jù)大鼠動物模型，腦組織病變中的凋亡細(xì)胞可持續(xù)到21天以上，此時已接近成年鼠，提示臨床上治療HIE應(yīng)用足夠療程，采取有效措施，阻斷凋亡過程，方能避免產(chǎn)生神經(jīng)后遺癥。這對重度患兒尤為重要，應(yīng)將治療延長至新生兒期后。(二)新生兒期后治療的指征

總結(jié)國內(nèi)各地臨床經(jīng)驗(yàn)，提出新生兒期后治療的指征如下：1、重度HIE治療至20天以上，神經(jīng)癥狀仍未消失，NBNA評分<35，腦電圖仍異常波形；2、第二、三個月復(fù)查CT或磁共振時，出現(xiàn)腦軟化灶、腦室擴(kuò)大、輕度腦萎縮、腦室周圍白質(zhì)軟化或基底節(jié)病變等；3、第二、三個月不能抬頭或抬頭不穩(wěn)，肢體肌力弱或增強(qiáng)，直立位時腳尖著地，或有膝反射亢進(jìn)、踝陣攣陽性等病理反射。(三)用于新生兒期后治療的藥物

新生兒期后治療目的是改善神經(jīng)細(xì)胞能量代謝，阻斷細(xì)胞凋亡，減輕或修復(fù)腦組織病變，從而防止產(chǎn)生神經(jīng)后遺癥。治療方法以應(yīng)用促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞代謝，使受損神經(jīng)組織修復(fù)和再生的藥物為主，最近國內(nèi)有報(bào)道應(yīng)用麗珠賽樂新生兒期后治療，劑量為5ml/d，一個月連用10～14天為一療程，經(jīng)5～6個療程后，隨訪至30個月時，后遺癥發(fā)生率降至6.52%。除麗珠賽樂外，腦細(xì)胞生長肽(BFGF)、復(fù)方丹參注射液、高壓氧等也用于新生兒期后繼續(xù)治療。有關(guān)這些治療方法，尚需繼續(xù)積累經(jīng)驗(yàn)。預(yù)后在腦損傷的同時，經(jīng)常會伴有多器官的功能損傷，損傷的情況各家報(bào)道不一致，胡蓮清等報(bào)道心肌損傷的發(fā)生率為70.1%，腎臟為58.3%。一般認(rèn)為所有的患者都存在多器官功能損傷，但是多器官功能損