缺氧缺血腦病課件

新生兒缺氧缺血性腦病新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是新生兒常見的疾病，發(fā)病率和致殘率都高。一直受到國際新生兒學界的重視。國外報道該病的發(fā)病率是6‰，致死率或致殘率為1‰；國內報道的發(fā)病率為9.2‰，致死率或致殘率明顯高于國外，為9.42-10.10‰，尤其重癥的預后不良率高達27%以上。按照我國的新生兒出生2000萬/年計算，我國每年有200萬的HIE患者，其中20萬預后不良。因此，加強HIE的正確診斷和規(guī)范化治療是當前迫切需要解決的問題，需要引起產兒科醫(yī)生的共同重視。概念：由于各種圍生期因素引起的缺氧和腦血流減少或暫停而導致胎兒和新生兒的腦損傷，稱之為缺氧缺血性腦病，足月兒多見。

發(fā)病機制：(一)腦血流改變1、窒息開始為不完全時，體內出現(xiàn)器官血液分流,肺、腸、腎、肌肉、皮膚等處血管收縮，以保證生命器官如心、腦、腎上腺等處供血。

2、缺氧繼續(xù)存在，出現(xiàn)第2次血流重新分布：大腦半球血流減少，以保證丘腦，腦干和小腦的血灌注量，此時大腦皮層矢狀旁區(qū)和其下面的白質最多受損。3、如窒息缺氧為急性完全性，上述代償機制均無效，腦損傷發(fā)生在代謝最旺盛的部位即丘腦及腦干，而大腦皮層不受影響，亦不發(fā)生腦水腫。

4、缺氧及酸中毒還可導致腦血管自動調節(jié)功能障礙形成壓力被動性腦血流，當血壓升高過大時，可造成腦室周圍毛細血管破裂出血，低血壓時腦血流量減少，又可引起缺血性損傷。

3、ATP降解，腺苷→次黃嘌呤，當血流再灌注時——————————產生氧自由基。4、興奮性氨基酸：谷氨酸、天冬氨酸在腦脊液中濃度↑，亦可造成鈉鈣離子內流、誘發(fā)上述的生化反應。氧+次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶作用下(四)最近國內外研究表明

最近國內外研究表明，HIBD時神經細胞死亡形式以凋亡(遲發(fā)性死亡)為主，嚴重HIBD時可出現(xiàn)壞死，同時存在大量細胞調亡。因此在臨床治療HIE時，最重要、最基本的是及早糾正因缺氧窒息導致的機體內環(huán)境紊亂和多器官功能損害，盡快恢復神經細胞正常的能量代謝，防止異常神經癥狀繼續(xù)影響能量代謝，避免HIBD在生后最初幾天產生壞死。由于凋亡是一持續(xù)時間較長、進展較慢并且是可逆的過程，設法阻斷凋亡過程，防止神經細胞遲發(fā)性死亡，便可減少甚至避免產生神經后遺癥。輔助檢查：CT：對腦水腫、梗死、顱內出血類型及病灶部位等有確診價值。磁共振成像有助于CT不能檢測出的部位，如大腦皮層矢狀旁區(qū)、丘腦、基底節(jié)梗死等診斷。3、出生后24小時內出現(xiàn)神經系統(tǒng)表現(xiàn)，如意識改變（過渡興奮、嗜睡、昏迷）、肌肉張力改變（增高或減低）、原始反射異常（吸吮、擁抱反射減弱或者消失）、驚厥、腦干癥狀、體征（呼吸節(jié)律改變、瞳孔改變、對光反應遲鈍或者消失）和前囟張力增高。4、排除低鈣血癥、低血糖癥、感染、產傷和顱內出血等主要原因引起的抽搐，以及遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病引起的神經系統(tǒng)疾患。治療原則：(一)治療原則

由于缺氧缺血性腦損傷在宮內便可發(fā)生，生后繼續(xù)發(fā)展甚至加重，壞死大多發(fā)生在缺氧缺血最初4～5天內，應盡量爭取早治，最好在24小時內，最長不超過48小時。及早治療是防止產生后遺癥的第一步。

(三)階段性序貫治療及目標

HIE治療不僅應及早開始，在以后的治療過程中，各個階段都有治療重點和必須達到的治療目標。生后3天內要使機體內環(huán)境穩(wěn)定，積極控制各種神經癥狀，4～5天癥狀便應開始好轉，7～9天應有明顯好轉，10天后的治療便是鞏固療效，防止后遺癥的發(fā)生。

(四)要有足夠的療程

中度HIE需治療10～14天，重度需治療20～28天，甚至延至生后6個月。療程過短，不能保證療效。中斷治療患兒雖不一定死亡，產生后遺癥可能性較大。(二)意義

三項支持療法目的是使機體維持內環(huán)境的穩(wěn)定，維持周身各器官功能的正常運轉，在此基礎上神經細胞能量代謝得以恢復正常，已受損害的神經細胞功能方可逐漸恢復，各種藥物和療法才能得以發(fā)揮作用，腦部病變便可逐漸恢復。(三)具體措施

1、保持呼吸道通暢，給氧療6～8小時。合并肺部病變時氧療可適當延長，PaCO2>9.33kPa經吸氧/清理呼吸道仍不好轉者，可考慮使用呼吸機作正壓通氣。

2、心音低鈍、心率<120次/或有休克早期癥狀者，用多巴胺靜滴，劑量1.5～5.0ug/kg/min，診斷缺氧缺血性心肌損害可用多巴酚丁胺、計量為多巴胺1/2，也可加用1,6一二磷酸果糖，劑量為250mg/kg/次，一日2次靜滴，連用3～5天。4、維持血糖在正常高值(5.0mmol/L)，加強血糖監(jiān)測，不能哺乳時可喂糖水或靜脈給予葡萄糖，滴入速度以6～8min/kg/min為宜。無明顯顱內壓增高，嘔吐和頻繁驚厥者，可及早經口或鼻飼喂奶。三項對癥

處理針對驚厥、顱內高壓和腦干癥狀的三項對癥處理也是需要在生后3天及早進行，因為這三項神經癥狀均可使已受缺氧缺血性損傷神經細胞的能量代謝障礙繼續(xù)加重，促使神經細胞形成不可逆的病變，導致永久性神經缺陷。(一)控制驚厥

首選苯巴比妥，負荷量20mg/kg，最大30mg/kg，靜脈緩慢注射或滴入，12小時后給維持量5mg/kg/d，用至臨床癥狀明顯好轉停藥。用苯巴比妥后如驚厥仍不止，可加用短效鎮(zhèn)靜藥如水合氯醛50mg/kg注肛，或安定0.3～0.5mg/kg，靜脈注射，務使驚厥在最短時間內被控制下來。(二)降低顱高壓

顱壓增高最早在生后4小時出現(xiàn)，一般在2小時左右更明顯。如第一天內出現(xiàn)前囟張力增高，可靜注速尿1.0mg/kg，用1～2次，第2天如前鹵仍緊張或膨隆，可用甘露醇0.25～0.5g/kg靜脈注射，4～6小時后可重復應用，力爭在二、三天內使顱壓明顯下降。(三)消除腦干癥狀

重度HIE出現(xiàn)深度昏迷，呼吸變淺變慢，節(jié)律不齊或呼吸暫停；瞳孔縮小或擴大，對光反應消失，眼球固定或有震顫；皮色蒼白，肢端發(fā)涼和心音低鈍，皮膚毛細血管再充盈時延長；或頻繁驚厥發(fā)作用藥物難以控制，便可應用鈉絡酮。劑量為0.05～0.1mg/kg靜脈注射，隨后改為0.03～0.05mg/kg/h，持續(xù)4～6小時，連用2～3天，或用至癥狀明顯好轉時。(四)其它

為要清除氧自由基可用VitC0.5g/d靜脈滴入，VitE10～50mg/d肌注或口服，合并顱內出血可用VitK5～10mg/d，靜脈或肌注，連用2～3天。腦細胞代謝激活劑(一)應用腦細胞代謝激活劑的理論基礎

HIBD動物實驗證明，在缺氧缺血2小時后，腦組織切片光鏡下即可見早期凋亡形態(tài)學改變，2～3天達高峰，持續(xù)至21天。研究中還發(fā)現(xiàn)，輕中度病變多為細胞凋亡，重度病變凋亡與壞死并存，仍以凋亡偏多。尤其在缺氧缺血4天后，細胞壞死已減少或停止，凋亡繼續(xù)發(fā)生。壞死細胞多位于病變中心，凋亡多位于周邊部，凋亡是一可逆過程，找到中斷凋亡過程的干預因素，便可縮小病變范圍，減輕細胞損傷，甚至可避免細胞凋亡。以上研究結果提示，在臨床上對HIE患兒除應注重早期三項支持療法和三項對癥處理外，還應注意7天后的治療，促使受損神經細胞結構和功能的恢復，避免神經細胞遲發(fā)性死亡，減少神經后遺癥發(fā)生。(二)胞二磷膽堿的藥理作用及臨床應用

1、藥理作用(1)促進卵磷脂合成，改善脂質代謝，防止游離脂肪酸增加，保護腦細胞生物膜的結構和功能；改善腦蛋白質和糖代謝，消除腦缺氧時對RNA合成的抑制作用；(2)改善腦血管張力，增加腦血流量，改善腦血管自動調節(jié)功能，減輕腦血管麻痹和腦水腫；(3)增強腦干網狀結構，尤其是與意識密切相關的上行性激活系統(tǒng)正常，增強錐體作用，抑制錐體外系的作用，促進蘇醒反應。2、臨床應用

(1)必須及早開始用，一般生后24小時便可應用，給藥后2～3天開始發(fā)揮作用，7～10天作用最強，用藥過晚，不利于縮短新生兒期病程；(2)新生兒推薦劑量為100～125mg/d，加入30～50液體內，靜脈點滴，維持2～4小時，每日一次，臨床上用此劑量尚未發(fā)生副作用；(3)要有足夠的療程，中度患兒可連用10～14天，重度患兒14天后，如神經癥狀未消失，需繼續(xù)用藥治療，則應加用腦活素；(4)在用胞二磷膽的最小致死量(LD50)在新生動物經口服為27140mg/kg，靜脈注射為8460mg/kg，由于本藥可擴張腦血管，增加腦血流量，在顱內出血早期應用時，需適當減少劑量，以防加重出血。(三)單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂鈉

(GM1,申捷，博思捷)促進由于各種原因引起的中樞神經系統(tǒng)損傷的功能恢復。作用機理是促進“神經重塑（包括神經細胞的生存、軸突生長和突觸生成）”。對于損傷后繼發(fā)性神經退化有保護作用。應用本藥后，對于腦血流動力學的改善和損傷后腦水腫的減輕有良好的影響。通過改善細胞膜的活性減輕神經細胞水腫。新生兒期后的治療(一)新生兒期后治療的意義

根據動物實驗，缺氧缺血性腦損傷(HIBD)神經細胞死亡有壞死和凋亡兩種形成，壞死發(fā)生在缺氧缺血后5天內，見于嚴重HIBD時，但同時伴有凋亡。凋亡是一慢性可逆過程，有許多因素可以阻斷凋亡，從而為臨床上治療HIE創(chuàng)造了時機。根據大鼠動物模型，腦組織病變中的凋亡細胞可持續(xù)到21天以上，此時已接近成年鼠，提示臨床上治療HIE應用足夠療程，采取有效措施，阻斷凋亡過程，方能避免產生神經后遺癥。這對重度患兒尤為重要，應將治療延長至新生兒期后。(二)新生兒期后治療的指征

總結國內各地臨床經驗，提出新生兒期后治療的指征如下：1、重度HIE治療至20天以上，神經癥狀仍未消失，NBNA評分<35，腦電圖仍異常波形；2、第二、三個月復查CT或磁共振時，出現(xiàn)腦軟化灶、腦室擴大、輕度腦萎縮、腦室周圍白質軟化或基底節(jié)病變等；3、第二、三個月不能抬頭或抬頭不穩(wěn)，肢體肌力弱或增強，直立位時腳尖著地，或有膝反射亢進、踝陣攣陽性等病理反射。(三)用于新生兒期后治療的藥物

新生兒期后治療目的是改善神經細胞能量代謝，阻斷細胞凋亡，減輕或修復腦組織病變，從而防止產生神經后遺癥。治療方法以應用促進神經細胞代謝，使受損神經組織修復和再生的藥物為主，最近國內有報道應用麗珠賽樂新生兒期后治療，劑量為5ml/d，一個月連用10～14天為一療程，經5～6個療程后，隨訪至30個月時，后遺癥發(fā)生率降至6.52%。除麗珠賽樂外，腦細胞生長肽(BFGF)、復方丹參注射液、高壓氧等也用于新生兒期后繼續(xù)治療。有關這些治療方法，尚需繼續(xù)積累經驗。預后在腦損傷的同時，經常會伴有多器官的功能損傷，損傷的情況各家報道不一致，胡蓮清等報道心肌損傷的發(fā)生率為70.1%，腎臟為58.3%。一般認為所有的患者都存在多器官功能損傷，但是多器官功能損