外源化學物的生物轉運與轉化

外源化學物的生物轉運與轉化第一頁，共五十一頁，2022年，8月28日機體對化學物的處置（disposition）生物轉運生物轉化生物轉運(biotransportation)

－實質是外源化學物穿過生物膜的過程，化學結構和性質不發(fā)生改變生物轉化(biotransformation)－是外源化學物轉化為新的衍生物的過程，化學結構和性質均發(fā)生了改變AbsorptionDistributionMetabolismExcretion第二頁，共五十一頁，2022年，8月28日研究ADME過程的意義闡明單獨/聯(lián)合毒作用的機制了解種屬間差異，以利于資料安全外推為其他毒理學研究的劑量設計提供依據(jù)防治化學物中毒第三頁，共五十一頁，2022年，8月28日第一節(jié)生物轉運第二節(jié)生物轉化第三節(jié)毒物代謝動力學第四頁，共五十一頁，2022年，8月28日生物轉運的方式吸收分布排泄第一節(jié)生物轉運第五頁，共五十一頁，2022年，8月28日非選擇性轉運(non-selectivetransport)一、生物轉運的方式選擇性轉運(selectivetransport)載體轉運(carrier-mediatedtransport)濾過(filtration)簡單擴散(simplediffusion)膜動轉運(cytosis)主動轉運

(activetransport)易化擴散(facilitateddiffusion)胞吞

(endocytosis)胞吐

(exocytosis)吞噬(phagocytosis)胞飲(pinocytosis)第六頁，共五十一頁，2022年，8月28日大部分外源化學物通過簡單擴散進行生物轉運生物轉運的毒理學意義

肺泡內顆粒物質的清除/肝、脾網(wǎng)狀內皮細胞對某些毒物的清除主要通過膜動轉運水、溶于水而不溶于脂質的物質進行濾過

吸收后的不均勻分布、排泄主要依靠主動轉運

第七頁，共五十一頁，2022年，8月28日轉運體(transporter)及其家族名稱縮寫功能多藥耐藥蛋白(P-糖蛋白)mdr腫瘤耐藥、減少胃腸道吸收、血腦屏障、胎盤屏障多藥耐藥相關蛋白mrp尿排泄、膽汁排泄有機陰離子轉運多肽oatp肝攝取有機陰離子轉運體oat腎攝取有機陽離子轉運體oct腎攝取、肝攝取、胎盤屏障核苷酸轉運體nt胃腸道吸收二價金屬離子轉運體dmt胃腸道吸收寡肽轉運體pept胃腸道吸收第八頁，共五十一頁，2022年，8月28日化學物經(jīng)各種途徑透過生物膜進入血液的過程吸收的主要途徑包括胃腸道、呼吸道和皮膚二、吸收(absorption)第九頁，共五十一頁，2022年，8月28日胃腸道是毒物吸收的最重要途徑之一毒物在胃腸道中的吸收可在任何部位進行，但主要在小腸吸收的方式主要是簡單擴散，還可通過濾過、吞噬/胞飲、特殊的轉運系統(tǒng)(一)經(jīng)胃腸道吸收第十頁，共五十一頁，2022年，8月28日影響胃腸道吸收的因素

毒物的分子結構及理化性質

胃腸道的蠕動情況

胃腸道的酸堿度

胃腸道的內容物

腸道菌群第十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日首過效應（first-passeffect）是指化學物被吸收后未到達體循環(huán)之前就在吸收部位或肝臟發(fā)生代謝和排泄的現(xiàn)象胃腸道吸收的毒物經(jīng)過腸道和肝臟雙重首過效應GutWallMetabolismToFecesLiverPortalVeinMetabolismGutLumen第十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日

(二)經(jīng)呼吸道吸收肺是呼吸道中主要的吸收器官毒物--氣態(tài)、氣溶膠特點--肺吸收的毒物不經(jīng)肝臟的生物轉化，直接進入體循環(huán)而分布到全身第十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日血/氣分配系數(shù)(blood-gaspartitioncoefficient)--氣體在血液中的濃度與在肺泡中的濃度之比。血/氣分配系數(shù)↑，在血液中的溶解度↑，越易被吸收1.氣態(tài)物質影響吸收的因素肺通氣量及血流量水溶性：水溶性高的在上呼吸道被吸收，溶解度低的易在肺泡被吸收第十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日

氣溶膠顆粒的大小2.氣溶膠氣溶膠(aerosol)--空氣中懸浮的固態(tài)或液態(tài)顆粒的總稱影響吸收的因素水溶性：水溶性高的在上呼吸道被吸收，溶解度低的易在肺泡被吸收第十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日氣溶膠的沉積部位主要取決于顆粒物大小<0.1μm由于布朗運動隨氣呼出清除入血進入淋巴系統(tǒng)停留于肺泡內清除咽下入血第十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日皮膚是將機體與環(huán)境有害因素隔開的主要屏障某些化學物質仍可被吸收，如沙林、四氯化碳等也可通過毛囊或汗腺等附屬器吸收(僅占0.1-1.0%)(三)經(jīng)皮膚吸收第十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日分子量、脂溶性角質層厚度：不同部位皮膚的通透性不同陰囊＞腹部＞額部＞手掌＞足底環(huán)境溫濕度、血流速度、出汗情況以及角質層的完整性汞等某些金屬可經(jīng)過毛囊、皮脂腺和汗腺直接進入血液影響吸收的因素第十八頁，共五十一頁，2022年，8月28日經(jīng)眼吸收：局部作用優(yōu)于全身作用經(jīng)靜脈、腹腔、皮下和肌肉注射(四)其他吸收方式第十九頁，共五十一頁，2022年，8月28日三、分布(distribution)化學物吸收進入機體后，隨血液或淋巴液的流動分配到全身各組織細胞的過程特點：外源化學物在體內呈不均勻分布意義：研究分布規(guī)律→靶器官和貯存庫第二十頁，共五十一頁，2022年，8月28日器官或組織的血流量化學物與組織的親和性與血漿蛋白或其他組織成分結合在脂肪、骨骼等中貯存體內各種屏障的作用影響分布的因素第二十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日蓄積(accumulation)--長期反復接觸某化學物時，如果吸收速度超過消除速度，就會出現(xiàn)化學物在體內逐漸富集的現(xiàn)象貯存庫(storagedepot)--化學毒物在某些器官蓄積而濃度較高，如果這些化學毒物對這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫減少靶器官中化學物的量，對急性中毒有的保護作用可能成為游離型化學毒物的來源，具有潛在危險第二十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日血漿蛋白貯存庫白蛋白可結合各種化合物，結合能力最強；

1蛋白結合鐵、銅藍蛋白結合大部分銅；和脂蛋白轉運脂溶性毒物肝、腎貯存庫肝和腎細胞內含有與某些毒物結合的特殊蛋白:鋅、鎘、鉛與肝、腎細胞中含巰基的蛋白質結合，形成金屬硫蛋白第二十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日脂肪組織貯存庫脂溶性好的毒物可大量儲存于脂肪中，如有機氯農(nóng)藥、TCDD、多氯聯(lián)苯當機體動用脂肪時可能突然釋放儲存的毒物，使血中毒物濃度升高而對靶器官產(chǎn)生毒性第二十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日骨骼貯存庫蓄積的毒物可對骨組織產(chǎn)生危害，也可無害

鉛對骨組織無毒

氟沉積的慢性毒性可以導致氟骨癥

放射性鍶和鐳可致骨肉瘤和其他贅生物第二十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日特殊屏障血腦屏障(blood-brainbarrier)胎盤屏障(blood-placentalbarrier)血胸腺屏障(blood-thymusbarrier)

血房水屏障(blood-aqueousbarrier)血睪屏障(blood-testisbarrier)

阻止或緩減組織中某些化學物的進入不能有效地阻止親脂性物質的透過第二十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日四、排泄

(excretion)通過腎臟從尿液排出－最重要、最有效經(jīng)肝臟隨同膽汁從糞便排出經(jīng)呼吸器官隨同呼出氣而排出隨乳汁、汗液、唾液、淚液、精液、頭發(fā)和指甲排泄第二十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日第二節(jié)生物轉化第二十八頁，共五十一頁，2022年，8月28日肝臟是最主要的代謝器官，還有腎、腸、肺細胞中藥物代謝酶主要分布在內質網(wǎng)和胞液中存在于內質網(wǎng)的藥物代謝酶--“Microsomalenzymes”，存在于胞液的藥物代謝酶--“Cytosolicenzymes”。第二十九頁，共五十一頁，2022年，8月28日I相反應：化學物添加一些極性功能基團或暴露其中潛在的極性基團，使親脂性化學物水溶性增加并使之更適于參加II相反應。包括氧化、還原和水解等反應酶：氧化酶類、還原酶類、水解酶類一、生物轉化反應類型II相反應：內源性的極性分子（如谷胱甘肽、葡糖醛酸、硫酸鹽等）與外源化學物結合，使代謝產(chǎn)物更富親水性而更易排出體外。包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基化，與谷胱甘肽結合以及與氨基酸結合等反應。酶：轉移酶類第三十頁，共五十一頁，2022年，8月28日代謝解毒(metabolic

detoxication)-外源化學物經(jīng)生物轉化毒性降低，易于排出體外的過程二、生物轉化的意義代謝活化(metabolicactivation)

-外源化學物經(jīng)生物轉化毒性增強，甚至可產(chǎn)生致畸、致突變和致癌效應的過程（如對硫磷、苯并(a)芘)第三十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日生理因素-年齡、性別、生理狀況等環(huán)境因素-苯巴比妥、多氯聯(lián)苯可誘導遺傳因素-代謝酶基因的多態(tài)性三、生物轉化的影響因素第三十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日反應停/酞胺哌啶酮(thalidomide)海豹肢畸形心血管、腎、腸畸形第三十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日

Thalidomide致畸性的種屬差異種屬致畸性小鼠－大鼠豚鼠－－兔猴子＋＋人＋第三十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日遺傳因素(代謝酶基因的多態(tài)性)—是不同種族和個體間對外源化學物毒性敏感性差異的重要原因CYP450基因超家族

微粒體環(huán)氧化物水化酶基因家族

N-?；D移酶基因家族

谷胱甘肽S-轉移酶基因超家族

尿苷二磷酸葡萄糖轉移酶基因超家族第三十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日在人體內已發(fā)現(xiàn)16個基因家族和29個亞家族CYP1家族代謝底物多為多環(huán)芳烴類的平面分子化合物，如含氮化合物、多氯聯(lián)苯等CYP2家族通常代謝具有極性的低、中分子量的化合物，CYP2C8的底物分子量相對較大CYP3家族是人體內外源性化學物代謝的主要酶CYP450基因超家族第三十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日第三節(jié)毒物代謝動力學第三十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日毒物代謝動力學（toxicokinetics）－研究機體對外源化學物的ADME過程以及靶器官中化學物數(shù)量在ADME過程中隨時間變化的動態(tài)規(guī)律。毒物效應動力學（toxicodynamics）－研究在靶器官內化學物或其活性代謝產(chǎn)物與體內靶分子的作用，以及所引起的局部或整體的毒性效應。第三十八頁，共五十一頁，2022年，8月28日毒代謝動力學（toxicokinetics）藥代動力學（pharmacokinetics）？Differentgoals

PK-ADMEpropertiesTK-safetyassessmentDifferentdose第三十九頁，共五十一頁，2022年，8月28日毒代動力學模型經(jīng)典毒代動力學模型ClassicalToxicokinetics生理毒代動力學模型Physiologicaltoxicokinetics第四十頁，共五十一頁，2022年，8月28日一、經(jīng)典毒代動力學模型第四十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日速率類型(typeofrate)依據(jù)化學物在機體內轉運或轉化的速率不同，分為--一級速率過程

(firstorderrateprocess)

指毒物在機體內隨時間變化速率與其濃度成正比。特點:半衰期恒定(大多數(shù)毒物的體內過程屬此類)零級速率過程

(zeroorderrateprocess)指毒物在機體內隨時間變化速率過程與濃度無關。特點:單位時間內消除毒物的量恒定(部分需要載體轉運或限速酶代謝的毒物的體內過程屬此類)第四十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日房室模型(compartmentmodel)一室模型(one-compartmentmodel)多室模型(multi-compartmentmodel)

中央室(centralcompartment

)—血供豐富的組織臟器

周邊室(peripheralcompartment)—血供少的組織臟器室(Compartments)是指血液流速及與外源化學物親和性相似的一批組織，不是真實的生理/解剖部位第四十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日一室模型：化學物進入機體后瞬時均勻地分布至各部位i.v.bolusinjection吸收消除化學物第四十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日二室模型:外源化學物進入機體后，在某些部位(中央室)的濃度迅速達平衡，在另一些部位(周邊室)的轉運有一個逐步分布與達到平衡的過程i.v.bolusinjection化學物周邊室吸收消除中央室分布第四十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日基本參數(shù)消除半減期(t1/2)--化學物從機體減少一半所需的時間，是表示消除速度的參數(shù),單位min或h

表觀分布容積(apparentvolumeofdistributio