化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝(課堂資料)課件

化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝1嚴(yán)選課件化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝1嚴(yán)選課件概述對(duì)人體而言，絕大多數(shù)藥物是一類生物異源物質(zhì)。當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)體后,一方面藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生諸多生理藥理作用，即治療疾?。涣硪环矫?，機(jī)體也對(duì)藥物產(chǎn)生作用，即對(duì)藥物的吸收、分布、排泄和代謝。藥物代謝既是藥物在人體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化，也是人體對(duì)自身的一種保護(hù)機(jī)能。2嚴(yán)選課件概述對(duì)人體而言，絕大多數(shù)藥物是一類生物異源物質(zhì)。當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)概述藥物代謝的定義：是指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外。藥物的代謝通常分為二相：第I相生物轉(zhuǎn)化和第II相生物轉(zhuǎn)化。不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物的代謝情況不同。3嚴(yán)選課件概述藥物代謝的定義：3嚴(yán)選課件內(nèi)容藥物代謝的酶第I相的生物轉(zhuǎn)化第II相的生物轉(zhuǎn)化藥物代謝的影響因素藥物代謝在藥物研究中的作用restbreak4嚴(yán)選課件內(nèi)容藥物代謝的酶restbreak4嚴(yán)選課件藥物代謝的酶第I相生物轉(zhuǎn)化是官能團(tuán)化反應(yīng)，是在體內(nèi)多種酶系的催化下，對(duì)藥物分子引入新的官能團(tuán)或改變?cè)械墓倌軋F(tuán)的過程。參與藥物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的酶類，主要是氧化-還原酶和水解酶。細(xì)胞色素P-450酶系還原酶系過氧化物酶和其他單加氧酶水解酶5嚴(yán)選課件藥物代謝的酶第I相生物轉(zhuǎn)化是官能團(tuán)化反應(yīng)，是在體內(nèi)多種酶系的第I相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)芳環(huán)的氧化含烯烴和炔烴藥物的代謝烴基的氧化脂環(huán)的氧化胺的氧化醚的氧化6嚴(yán)選課件第I相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)6嚴(yán)選課件第I相的生物轉(zhuǎn)化二、還原反應(yīng)羰基的還原硝基的還原偶氮基的還原其他基團(tuán)的還原7嚴(yán)選課件第I相的生物轉(zhuǎn)化二、還原反應(yīng)7嚴(yán)選課件第I相的生物轉(zhuǎn)化三、鹵代烴的脫鹵素反應(yīng)在體內(nèi)一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結(jié)合物代謝排出體外；其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素反應(yīng)和還原脫鹵素反應(yīng)進(jìn)行代謝。在代謝過程中鹵代烴生成一些活性中間體，會(huì)和一些組織蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。如吸入性全身麻醉藥氟烷8嚴(yán)選課件第I相的生物轉(zhuǎn)化三、鹵代烴的脫鹵素反應(yīng)8嚴(yán)選課件第I相的生物轉(zhuǎn)化四、水解反應(yīng)水解反應(yīng)是具有酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成酸及醇或胺。如：琥珀酰膽堿；阿司匹林；酯和酰胺水解反應(yīng)在酯酶和酰胺酶的催化下進(jìn)行.9嚴(yán)選課件第I相的生物轉(zhuǎn)化四、水解反應(yīng)9嚴(yán)選課件第I相的生物轉(zhuǎn)化體內(nèi)酯酶水解有時(shí)具有一定選擇性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因；酯基水解代謝也受立體位阻的影響，立體位阻存在使得水解速度降低，有時(shí)還不能發(fā)生水解。如酰胺和酯相比，酰胺比酯更穩(wěn)定而難以水解。如普魯卡因酰胺和普魯卡因；體內(nèi)酯酶和酰胺酶水解有立體專一性。這種酶的立體專一性，會(huì)因器官不同而具有選擇性，如丙胺卡因；將具有刺激作用的羧基，不穩(wěn)定的酚基或醇基設(shè)計(jì)成酯的前藥。10嚴(yán)選課件第I相的生物轉(zhuǎn)化體內(nèi)酯酶水解有時(shí)具有一定選擇性，有些水解脂肪第II相的生物轉(zhuǎn)化定義：第II相生物轉(zhuǎn)化又稱軛合反應(yīng)，是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第I相的藥物代謝產(chǎn)物中。通過結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。11嚴(yán)選課件第II相的生物轉(zhuǎn)化定義：第II相生物轉(zhuǎn)化又稱軛合反應(yīng)，是在酶第II相的生物轉(zhuǎn)化軛合反應(yīng)的步驟：分兩步進(jìn)行首先是內(nèi)源性的小分子物質(zhì)被活化，變成活性形式；然后經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物和藥物在第I相的代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成代謝結(jié)合物。藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團(tuán)通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。對(duì)于有多個(gè)可結(jié)合基團(tuán)的化合物，可進(jìn)行不同的結(jié)合反應(yīng)，如對(duì)氨基水楊酸。12嚴(yán)選課件第II相的生物轉(zhuǎn)化軛合反應(yīng)的步驟：分兩步進(jìn)行12嚴(yán)選課件第II相的生物轉(zhuǎn)化一、葡萄糖醛酸的軛合二、硫酸酯化軛合三、氨基酸軛合四、谷胱甘肽軛合五、乙?；椇狭?、甲基化軛合親水性增加親水性減少13嚴(yán)選課件第II相的生物轉(zhuǎn)化一、葡萄糖醛酸的軛合親水性增加親水性減少1藥物代謝的影響因素1、種屬差異性2、個(gè)體差異性3、年齡的差異4、代謝性藥物的相互作用14嚴(yán)選課件藥物代謝的影響因素1、種屬差異性14嚴(yán)選課件藥物代謝在藥物研究中的作用通過對(duì)藥物代謝原理和規(guī)律的認(rèn)識(shí)，能合理地設(shè)計(jì)新藥，指導(dǎo)新藥的研究和開發(fā)。一、對(duì)新藥分子合理設(shè)計(jì)研究的指導(dǎo)作用利用藥物代謝的知識(shí)設(shè)計(jì)更有效的藥物通過修飾縮短藥物的作用時(shí)間通過修飾延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間利用藥物代謝知識(shí)進(jìn)行先導(dǎo)化合物的優(yōu)化主要有藥物的潛伏化和軟藥設(shè)計(jì)15嚴(yán)選課件藥物代謝在藥物研究中的作用通過對(duì)藥物代謝原理和規(guī)律的認(rèn)識(shí)，能藥物代謝在藥物研究中的作用二、對(duì)新藥研究的指導(dǎo)作用三、在藥物研究中的意義提高生物利用度指導(dǎo)設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)膭┬徒忉屗幬锏淖饔脵C(jī)理四、尋找和發(fā)現(xiàn)新藥16嚴(yán)選課件藥物代謝在藥物研究中的作用二、對(duì)新藥研究的指導(dǎo)作用16嚴(yán)選課官能團(tuán)化反應(yīng)第I相主要是官能團(tuán)化反應(yīng)，包括對(duì)藥物分子的氧化、還原、水解和羥化等，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)，如羥基、羧基、巰基和氨基等。17嚴(yán)選課件官能團(tuán)化反應(yīng)第I相主要是官能團(tuán)化反應(yīng)，包括對(duì)藥物分子的氧化、軛合反應(yīng)第II相又稱為軛合反應(yīng)，將第I相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸，經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的化合物。但是也有藥物經(jīng)第I相反應(yīng)后，無(wú)需進(jìn)行第II相的結(jié)合反應(yīng)，即可排出體外。18嚴(yán)選課件軛合反應(yīng)第II相又稱為軛合反應(yīng)，將第I相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)細(xì)胞色素P-450酶系（CYP-450）細(xì)胞色素P-450酶系是主要的藥物代謝酶系,在藥物代謝、其他化學(xué)物質(zhì)代謝和去毒性中起到重要的作用。CYP-450存在于肝臟及其他肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，是一組由鐵原卟晽偶聯(lián)單加氧酶，需要NADPH和分子氧共同參與，主要進(jìn)行藥物生物轉(zhuǎn)化中氧化反應(yīng)。（包括失去電子、脫氫和氧化反應(yīng)）CYP-450主要是通過“活化”分子氧，使其中一個(gè)氧原子和有機(jī)物分子結(jié)合，同時(shí)將另一個(gè)氧原子還原成水，從而在有機(jī)藥物的分子中引入氧。19嚴(yán)選課件細(xì)胞色素P-450酶系（CYP-450）細(xì)胞色素P-450酶細(xì)胞色素P-450酶系CYP-450催化的反應(yīng)類型有烷烴和芳香化合物的氧化反應(yīng)，烯烴、多核芳烴及鹵化苯的環(huán)氧化反應(yīng)，仲胺、叔胺及醚的脫烷基反應(yīng)，胺類化合物的脫胺反應(yīng)，將胺轉(zhuǎn)化為N-氧化物、羥胺及亞硝基化合物以及鹵代烴的脫鹵反應(yīng)。CYP-450還催化有機(jī)硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亞砜等的反應(yīng)。CYP-450屬于體內(nèi)的氧化-還原酶系，是一組酶的總稱，由許多同工酶和亞型酶組成。20嚴(yán)選課件細(xì)胞色素P-450酶系CYP-450催化的反應(yīng)類型有烷烴和芳還原酶系還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進(jìn)行還原反應(yīng)（包括得到電子、加氫反應(yīng)、脫氧反應(yīng)）的酶系，通常是使藥物結(jié)構(gòu)中的羰基轉(zhuǎn)變成羥基，將含氮化合物還原成胺類，便于進(jìn)入第II相的結(jié)合反應(yīng)而排出體外。參加體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化還原反應(yīng)的酶系主要是一些氧化—還原酶系。這些酶具有催化氧化反應(yīng)和催化還原反應(yīng)的雙重功能，如CYP－450酶系除了催化藥物分子在體內(nèi)的氧化外，在肝臟微粒體中的一些CYP-450酶還能催化重氮化合物和硝基化合物的還原，生成伯胺。21嚴(yán)選課件還原酶系還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進(jìn)行還原反應(yīng)（包括得到電還原酶系硝基化合物的還原也經(jīng)歷亞硝基、羥胺等中間體過程，因此CYP－450酶系對(duì)這些基團(tuán)也有還原作用。另一個(gè)重要的酶系是醛-酮還原酶，這些酶需要NADPH或NADH作為輔酶。醛-酮還原酶也是雙功能酶，一方面催化醛、酮還原成醇，另一方面也會(huì)使醇脫氫生成醛、酮。在藥物代謝中起作用的其他還原酶還有谷胱甘肽還原酶和醌還原酶。22嚴(yán)選課件還原酶系硝基化合物的還原也經(jīng)歷亞硝基、羥胺等中間體過程，因此過氧化物酶和其他單加氧酶過氧化物酶屬于血紅素蛋白，是和CYP-450單加氧酶最類似的一種酶。這類酶以過氧化物作為氧的來源，在酶的作用下進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移，通常是對(duì)雜原子進(jìn)行氧化（如N-脫烴基化反應(yīng)）和1,4-二氫吡啶的芳構(gòu)化。其他的過氧化酶還有前列腺素-內(nèi)過氧化物合成酶，過氧化氫酶及髓過氧物酶。單加氧酶中除了CYP-450酶系外，還有黃素單加氧酶（FMO）和多巴胺β-羥化酶。FMO和CYP-450酶系一起共同催化藥物分子在體內(nèi)的氧化，但FMO通常催化含N和S雜原子的氧化，而不發(fā)生雜原子的脫烷基化反應(yīng)，如將叔胺，肼類化合物氧化成N－氧化物，二硫醚氧化生成S－氧化物。23嚴(yán)選課件過氧化物酶和其他單加氧酶過氧化物酶屬于血紅素蛋白，是和CYP水解酶水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的代謝，這些非特定的水解酶大多存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大部分酯和酰胺類藥物在這些部位發(fā)生水解。然而哺乳類動(dòng)物的組織中也含有這些水解酶，使得藥物發(fā)生水解代謝。但是肝臟、消化道及血液具有更大的水解能力。酯水解酶包括酯酶，膽堿酯酶及許多絲氨酸內(nèi)肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶，芳基磷酸二酯酶等，它們和酯水解酶的作用相似。通常酰胺化合物比酯類化合物穩(wěn)定而難水解，水解速度較慢，因此大部分酰胺類藥物是以原型從尿中排出。24嚴(yán)選課件水解酶水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的代謝，這些非特定的水含芳環(huán)藥物的氧化代謝含芳環(huán)藥物的氧化代謝，主要是在CYP-450酶系催化下進(jìn)行的。（1）步驟為：芳香化合物在酶催化下先氧化成環(huán)氧化合物;由于環(huán)氧化合物比較活潑，其出路：在質(zhì)子催化下發(fā)生重排生成酚；（為主）被環(huán)氧化物酶水解生成二羥基化合物。生成的環(huán)氧化合物在谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促進(jìn)代謝產(chǎn)物的排泄。環(huán)氧化合物若和體內(nèi)生物大分子如DNA、RNA中的親核基團(tuán)反應(yīng)，生成共價(jià)鍵的結(jié)合物，而使生物大分子失去活性，產(chǎn)生毒性。25嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝含芳環(huán)藥物的氧化代謝，主要是在CYP-4含芳環(huán)藥物的氧化代謝（2）取代基團(tuán)對(duì)芳環(huán)藥物氧化產(chǎn)物的影響供電子取代基能使反應(yīng)容易進(jìn)行，生成酚羥基的位置在取代基的對(duì)位或鄰位；吸電子取代基則消弱反應(yīng)的進(jìn)行程度，生成酚羥基的位置在取代基的間位。含強(qiáng)吸電子取代基的芳環(huán)藥物，如可樂定和丙磺舒，則不發(fā)生芳環(huán)氧化代謝。（3）芳環(huán)的氧化代謝部位受立體位阻的影響通常發(fā)生在立體位阻較小的部位。如苯妥英和保泰松在體內(nèi)經(jīng)代謝后生成羥基化合物。26嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝（2）取代基團(tuán)對(duì)芳環(huán)藥物氧化產(chǎn)物的影響2含芳環(huán)藥物的氧化代謝（4）二苯環(huán)的氧化如果藥物分子中含有二個(gè)芳環(huán)時(shí)，一般只有一個(gè)芳環(huán)發(fā)生氧化代謝。若二個(gè)芳環(huán)上取代基不同時(shí)，一般的是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化。如抗精神病藥氯丙嗪易氧化成7-羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。如鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮的氧化代謝發(fā)生在5位的苯環(huán)上，而不發(fā)生在含氯取代的苯環(huán)上。27嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝（4）二苯環(huán)的氧化27嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝二苯環(huán)氧化的出路：萘環(huán)和鹵代苯的環(huán)氧化合物較為穩(wěn)定，較多地形成1,3-二氫化醇及谷胱甘肽的化合物。（5）其他芳環(huán)的氧化多核芳烴含芳雜環(huán)28嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝二苯環(huán)氧化的出路：28嚴(yán)選課件含烯烴和炔烴藥物的代謝1、含烯烴藥物的代謝（1）步驟為：烯烴化合物被代謝生成環(huán)氧化合物。這些環(huán)氧化合物的出路：產(chǎn)生的環(huán)氧化合物比較穩(wěn)定，常?？梢员环蛛x出及確定其性質(zhì)。（主要）環(huán)氧化合物可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物；例如抗癲癇藥物卡馬西平的代謝環(huán)氧化合物可將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。如黃曲霉素B1。29嚴(yán)選課件含烯烴和炔烴藥物的代謝1、含烯烴藥物的代謝29嚴(yán)選課件含烯烴和炔烴藥物的代謝2、炔烴類藥物的代謝根據(jù)酶進(jìn)攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同：若酶和氧連接在非端基炔鍵碳原子上，則炔烴化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子發(fā)生N－烷基化反應(yīng)，此反應(yīng)會(huì)使酶不可逆去活化。若酶和氧連接在炔鍵的碳原子是端基碳原子，則隨后發(fā)生氫原子的遷移，形成烯酮中間體，該烯酮中間體的出路：該烯酮可能被水解成生羧酸；該烯酮可能和蛋白質(zhì)進(jìn)行親核性烷基化；30嚴(yán)選課件含烯烴和炔烴藥物的代謝2、炔烴類藥物的代謝30嚴(yán)選課件烴基的氧化許多飽和鏈烴在體內(nèi)難以被氧化代謝。藥物如有芳環(huán)或脂環(huán)結(jié)構(gòu)，作為側(cè)鏈的烴基可發(fā)生氧化。氧化反應(yīng)發(fā)生的部位：氧化反應(yīng)常發(fā)生在烴鏈的末端碳（ω-氧化）或末端前一個(gè)碳原子（ω-1）氧化及連有支鏈的碳原子上。脂烴鏈直接與芳環(huán)相連的芐位碳原子易于氧化，產(chǎn)物為醇。如非甾體抗炎藥布洛芬的異丁基上可發(fā)生ω-氧化，(ω-1)氧化和芐位氧化。類似芐位碳原子，處于烯丙位和羰基α位的碳原子也容易被氧化。如鎮(zhèn)痛藥噴他佐辛的代謝。31嚴(yán)選課件烴基的氧化許多飽和鏈烴在體內(nèi)難以被氧化代謝。31嚴(yán)選課件脂環(huán)的氧化含有脂環(huán)和雜環(huán)的藥物，易在環(huán)上發(fā)生羥基化。如口服降壓藥醋磺已脲的主要代謝產(chǎn)物是反式4-羥基醋磺環(huán)環(huán)已脲。醋磺已脲32嚴(yán)選課件脂環(huán)的氧化含有脂環(huán)和雜環(huán)的藥物，易在環(huán)上發(fā)生羥基化。醋磺已脲胺的氧化含有脂肪胺、芳胺、脂環(huán)胺和酰胺結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物主要以N-脫烴基，N-氧化作用和N-羥化物和脫氨基等途徑代謝。N-脫烴基反應(yīng)或脫氨基反應(yīng)：無(wú)α-氫的氨基藥物不發(fā)生氧化脫烴反應(yīng)和脫氨基反應(yīng)。33嚴(yán)選課件胺的氧化含有脂肪胺、芳胺、脂環(huán)胺和酰胺結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物主要以N胺的氧化仲胺、叔胺的脫烴基反應(yīng)生成相應(yīng)的伯胺和仲胺，是藥物代謝的主要途徑。如利多卡因;丙咪嗪藥物在體內(nèi)脫烴基后，叔胺、仲胺分別成仲胺、伯胺，其極性增加，由此會(huì)影響藥物的分布及作用強(qiáng)度。含氨基的化合物容易發(fā)生脫氨基反應(yīng)。如苯丙胺在體內(nèi)發(fā)生氧化脫氨。34嚴(yán)選課件胺的氧化仲胺、叔胺的脫烴基反應(yīng)生成相應(yīng)的伯胺和仲胺，是藥物代醚的氧化芳醚類化合物較常見的代謝途徑是O-脫烴反應(yīng)。一般過程是含α-H的碳上羥基化后，碳-氧鍵斷裂得到酚。甲基醚最易被脫去；烷基較長(zhǎng)時(shí)α-碳氧化較慢，常發(fā)生ω或（ω-1）氧化;如可待因；含硫化合物的氧化途徑有三種：S-脫羥基化，脫硫和S-氧化;如6-甲硫嘌呤、硫噴妥和西咪替丁。35嚴(yán)選課件醚的氧化芳醚類化合物較常見的代謝途徑是O-脫烴反應(yīng)。35嚴(yán)選羰基的還原醛的氧化在體內(nèi)幾乎很少。酮羰基通常在體內(nèi)經(jīng)酮還原酶的作用，生成仲醇。對(duì)于具有手性的酮類藥物，還原酶具有立體專一性的還原能力：脂肪族和芳香族不對(duì)稱羰基在酶催化下生成一個(gè)手性羥基，主要是S-構(gòu)型。如降血糖藥醋磺已脲經(jīng)代謝后以生成S-(-)-代謝物為主;36嚴(yán)選課件羰基的還原醛的氧化在體內(nèi)幾乎很少。酮羰基通常在體內(nèi)經(jīng)酮還原酶羰基的還原還原酶在立體異構(gòu)體之間還原還有立體選擇性作用。如抗凝血藥華法林還原酶代謝的立體專一性在不同種屬間有差異。如非成癮性阿片類藥物拮抗劑納洛酮，在雞體內(nèi)代謝生成6α-醇，在人體和兔體內(nèi)代謝生成6β-醇。α,β-不飽和酮在體內(nèi)代謝還原后得到飽和醇，即發(fā)生碳-碳雙鍵的還原和羰基還原。37嚴(yán)選課件羰基的還原還原酶在立體異構(gòu)體之間還原還有立體選擇性作用。37芳香族硝基在代謝還原過程中，在CYP-450酶系、消化道細(xì)菌硝基還原酶等酶的催化下，還原生成芳香氨基。還原是一個(gè)多步驟過程，其間經(jīng)歷亞硝基、羥胺等中間步驟。其硝基還原成亞硝基是厭氧過程，氧氣的存在會(huì)抑制還原反應(yīng)。硝基的還原O2－O238嚴(yán)選課件芳香族硝基在代謝還原過程中，在CYP-450酶系、消化道細(xì)菌硝基的還原還原得到的羥胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒。硝基苯長(zhǎng)期使用會(huì)引起正鐵血紅蛋白癥，也是由還原中得到苯基羥胺所致。例子：抗驚厥藥氯硝西泮；呋喃西林（致癌）39嚴(yán)選課件硝基的還原還原得到的羥胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒。硝基苯長(zhǎng)偶氮基的還原所用酶系和硝基還原相似。氧的存在通常也會(huì)抑制還原反應(yīng)的進(jìn)行。還原中偶氮鍵先還原生成氫化偶氮鍵，最后斷裂形成二個(gè)氨基。例如，抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物柳氮磺吡啶;偶氮基的還原O2-O2.-.40嚴(yán)選課件偶氮基的還原所用酶系和硝基還原相似。偶氮基的還原O2-其他基團(tuán)的還原N－氧化物、二硫化合物、亞砜，雙鍵，醌等，都可以被還原成相應(yīng)的叔胺、硫醇、硫醚等。41嚴(yán)選課件其他基團(tuán)的還原N－氧化物、二硫化合物、亞砜，雙鍵，醌等，都可氧化脫鹵素反應(yīng)三鹵代烴，如氯仿，比相應(yīng)的二鹵代烴及單鹵代烴更容易被氧化代謝；生成活性更強(qiáng)的酰氯或羰酰氯中間體；酰氯的出路：水解生成無(wú)毒的碳酸和氯離子；和組織中蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。如抗生素氯霉素；42嚴(yán)選課件氧化脫鹵素反應(yīng)三鹵代烴，如氯仿，比相應(yīng)的二鹵代烴及單鹵代烴更還原脫鹵素反應(yīng)還原脫鹵素反應(yīng)主要是在多鹵素取代的烴中，經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移還原得到自由基負(fù)離子，然后，脫去一個(gè)鹵素生成自由基。自由基的出路：該自由基可從體內(nèi)得一個(gè)質(zhì)子而得還原產(chǎn)物；接受一個(gè)電子形成碳負(fù)離子，可以轉(zhuǎn)變?yōu)榭ㄙe或烯烴；和氧分子反應(yīng)生成過氧自由基。43嚴(yán)選課件還原脫鹵素反應(yīng)還原脫鹵素反應(yīng)主要是在多鹵素取代的烴中，經(jīng)單電葡萄糖醛酸的軛合葡萄糖醛酸的軛合反應(yīng)是藥物代謝中最普遍的軛合反應(yīng)；生成的軛合反應(yīng)物含可解離的羧基（pKa3.2)和多個(gè)羥基，無(wú)生物活性，易溶于水和排出體外。供體：葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）作為輔酶存在；o44嚴(yán)選課件葡萄糖醛酸的軛合葡萄糖醛酸的軛合反應(yīng)是藥物代謝中最普遍的軛合葡萄糖醛酸的軛合反應(yīng)：在轉(zhuǎn)移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和藥物或代謝物軛合。變化：在UDPGA中葡萄糖醛酸以α-糖苷鍵與尿苷二磷酸相聯(lián)，而形成葡萄糖醛酸軛合物后，則以β-糖苷鍵結(jié)合。軛合反應(yīng)是親核型取代反應(yīng)。種類：共有四種類型；O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛苷化，各反應(yīng)類型和典型藥物的代謝結(jié)合例子見表?；覌刖C合癥的產(chǎn)生原因45嚴(yán)選課件葡萄糖醛酸的軛合反應(yīng)：在轉(zhuǎn)移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和藥物或硫酸酯化軛合藥物及代謝物硫酸酯化后產(chǎn)物水溶性增加，毒性降低，易排出體外。供體：3’－磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS）；過程：在磺基轉(zhuǎn)移酶催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑PAPS提供硫酸基，使底物形成硫酸酯。參與硫酸酯化軛合過程的基團(tuán)主要有羥基、氨基、羥胺基，具體反應(yīng)類型見表。酚羥基和胺類>醇類和羥胺如支氣管擴(kuò)張藥沙丁醇胺46嚴(yán)選課件硫酸酯化軛合藥物及代謝物硫酸酯化后產(chǎn)物水溶性增加，毒性降低，硫酸酯化軛合酚羥基的硫酸酯化軛合反應(yīng)和葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)是競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)。新生兒和3-9歲的兒童及成人的對(duì)酚羥基代謝的區(qū)別47嚴(yán)選課件硫酸酯化軛合酚羥基的硫酸酯化軛合反應(yīng)和葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)是競(jìng)氨基酸軛合氨基酸軛合反應(yīng)是體內(nèi)許多羧酸類藥物和代謝物的主要軛合反應(yīng)。參與軛合反應(yīng)的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、雜環(huán)羧酸；供體：參加反應(yīng)的氨基酸，主要是生物體內(nèi)內(nèi)源性的氨基酸或是從食物中可以得到的氨基酸；其中以甘氨酸的軛合反應(yīng)最為常見。48嚴(yán)選課件氨基酸軛合氨基酸軛合反應(yīng)是體內(nèi)許多羧酸類藥物和代謝物的主要軛氨基酸軛合步驟：是在輔酶A的作用下進(jìn)行的；首先羧酸和輔酶A上的SH（CoASH）形成?；?；該酰化物再在氨基酸N-?；D(zhuǎn)移酶的催化下，將?；镏械孽；D(zhuǎn)移到氨基酸的氨基上，形成N－?；被峤Y(jié)合物。如抗組胺藥溴苯那敏49嚴(yán)選課件氨基酸軛合步驟：是在輔酶A的作用下進(jìn)行的；49嚴(yán)選課件谷胱甘肽軛合谷胱甘肽（GSH）是含硫醇基團(tuán)的三肽化合物;谷胱甘肽的軛合反應(yīng)大致上有親核取代反應(yīng)（SN2），芳香環(huán)親核取代反應(yīng)，?；磻?yīng)、Michael加成反應(yīng)及還原反應(yīng)。具體反應(yīng)類型和典型藥物見表。谷胱甘肽和酰鹵的反應(yīng)是體內(nèi)的解毒反應(yīng)。較好親核作用50嚴(yán)選課件谷胱甘肽軛合谷胱甘肽（GSH）是含硫醇基團(tuán)的三肽化合物;較好乙?；椇弦阴；磻?yīng)是含伯胺基（包括脂肪族和芳香胺），氨基酸，磺酰胺，肼，酰肼等基團(tuán)藥物或代謝物的一條重要的代謝途徑;乙?；磻?yīng)的具體反應(yīng)類型及典型藥物見表。供體：以乙酰輔酶A作為輔酶具體步驟:乙酰輔酶A對(duì)N-乙酰轉(zhuǎn)移酶上氨基酸殘基進(jìn)行乙?；?乙?；D(zhuǎn)移到被酰化代謝物氨基上，形成乙酰化物。51嚴(yán)選課件乙酰化軛合乙酰化反應(yīng)是含伯胺基（包括脂肪族和芳香胺），氨基酸甲基化軛合甲基化反應(yīng)是藥物代謝中較為少見的代謝途徑;甲基化軛合反應(yīng)一般不用于體內(nèi)外來物的結(jié)合排泄，而是降低這些物質(zhì)的生物活性。供體：S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）所需的酶：甲基轉(zhuǎn)移酶52嚴(yán)選課件甲基化軛合甲基化反應(yīng)是藥物代謝中較為少見的代謝途徑;52嚴(yán)選甲基化軛合甲基化反應(yīng)的具體反應(yīng)類型及典型藥物見表；酚羥基的甲基化反應(yīng)主要對(duì)象是具兒茶酚結(jié)構(gòu)的活性物質(zhì)，如腎上腺素等。甲基化具有區(qū)域選擇性，僅在3-位的酚羥基上。非兒茶酚結(jié)構(gòu)，一般不發(fā)生酚羥基甲基化，如支氣管擴(kuò)張藥特布他林含有二個(gè)間位羥基，不發(fā)生甲基化軛合代謝。特布他林雙氯酚酸53嚴(yán)選課件甲基化軛合甲基化反應(yīng)的具體反應(yīng)類型及典型藥物見表；特布他林雙含芳環(huán)藥物的氧化代謝重排生物大分子親核基團(tuán)X谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶環(huán)氧化物酶54嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝重排生物大分子親核基團(tuán)X谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)含芳環(huán)藥物的氧化代謝苯妥英保泰松可樂定和丙磺舒55嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝苯妥英保泰松可樂定和丙磺舒55嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝氯丙嗪OH地西泮56嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝氯丙嗪OH地西泮56嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝57嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝57嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝多核芳烴如苯并[α]芘在氧化代謝過程中生成的環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物極易和DNA、RNA及蛋白質(zhì)中的親核基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，產(chǎn)生致癌的毒性，這是苯并[α]芘致癌的原因。核糖58嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝多核芳烴如苯并[α]芘在氧化代謝過程中生含芳環(huán)藥物的氧化代謝含芳雜環(huán)的藥物，也容易在環(huán)上發(fā)生羥基化。如巰嘌呤發(fā)生羥基化后的代謝產(chǎn)物是2,8-二羥基-6-巰基嘌呤。59嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝含芳雜環(huán)的藥物，也容易在環(huán)上發(fā)生羥基化?？R西平的代謝60嚴(yán)選課件卡馬西平的代謝60嚴(yán)選課件炔烴的代謝卟啉酶酶酶酶61嚴(yán)選課件炔烴的代謝卟啉酶酶酶酶61嚴(yán)選課件布洛芬62嚴(yán)選課件布洛芬62嚴(yán)選課件噴他佐辛

63嚴(yán)選課件噴他佐辛63嚴(yán)選課件利多卡因的代謝64嚴(yán)選課件利多卡因的代謝64嚴(yán)選課件丙咪嗪的代謝丙咪嗪地昔帕明65嚴(yán)選課件丙咪嗪的代謝丙咪嗪地昔帕明65嚴(yán)選課件苯丙胺66嚴(yán)選課件苯丙胺66嚴(yán)選課件可待因67嚴(yán)選課件可待因67嚴(yán)選課件6-甲硫嘌呤

硫噴妥和西咪替丁6-甲硫嘌呤硫噴妥異戊巴比妥西咪替丁S-脫烴基化脫硫S-氧化68嚴(yán)選課件6-甲硫嘌呤

硫噴妥和西咪替丁6-甲硫嘌呤硫噴妥異戊巴比妥西華法林69嚴(yán)選課件華法林69嚴(yán)選課件不飽和酮70嚴(yán)選課件不飽和酮70嚴(yán)選課件氯硝西泮和呋喃西林氯硝西泮呋喃西林71嚴(yán)選課件氯硝西泮和呋喃西林氯硝西泮呋喃西林71嚴(yán)選課件偶氮類藥物柳氮磺吡啶的代謝72嚴(yán)選課件偶氮類藥物柳氮磺吡啶的代謝72嚴(yán)選課件氯霉素73嚴(yán)選課件氯霉素73嚴(yán)選課件還原脫鹵素74嚴(yán)選課件還原脫鹵素74嚴(yán)選課件吸入性全身麻醉藥氟烷(肝毒性)Cl75嚴(yán)選課件吸入性全身麻醉藥氟烷(肝毒性)Cl75嚴(yán)選課件水解反應(yīng)琥珀酰膽堿阿司匹林76嚴(yán)選課件水解反應(yīng)琥珀酰膽堿阿司匹林76嚴(yán)選課件可卡因可卡因77嚴(yán)選課件可卡因可卡因77嚴(yán)選課件普魯卡因及酰胺普魯卡因酰胺普魯卡因78嚴(yán)選課件普魯卡因及酰胺普魯卡因酰胺普魯卡因78嚴(yán)選課件局部麻醉藥丙胺卡因丙胺卡因奧沙西泮79嚴(yán)選課件局部麻醉藥丙胺卡因丙胺卡因奧沙西泮79嚴(yán)選課件對(duì)氨基水楊酸乙?；磻?yīng)N－葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)葡萄糖醛酸苷酰化反應(yīng)甘氨酸結(jié)合反應(yīng)O-葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)O-硫酸化反應(yīng)80嚴(yán)選課件對(duì)氨基水楊酸乙?；磻?yīng)N－葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)葡萄糖醛酸苷?；咸烟侨┧彳椇戏磻?yīng)類型

及典型藥物反應(yīng)類型軛合反應(yīng)式典型藥物O-葡萄糖醛酸苷化羥基：酚羥基醇羥基羧基N－葡萄糖醛酸苷化氨基81嚴(yán)選課件葡萄糖醛酸軛合反應(yīng)類型

及典型藥物反應(yīng)類型軛合反應(yīng)式典型藥物葡萄糖醛酸軛合反應(yīng)類型

及典型藥物酰氨基磺酰氨基S－葡萄糖醛酸苷化硫醇硫代硫酸C－葡萄糖醛酸苷化82嚴(yán)選課件葡萄糖醛酸軛合反應(yīng)類型

及典型藥物S－葡萄糖醛酸苷化C－葡萄PAPS83嚴(yán)選課件PAPS83嚴(yán)選課件硫酸酯化軛合反應(yīng)類型及

典型藥物反應(yīng)類型軛合反應(yīng)式典型藥物醇羥基硫酸酯化酚羥基硫酸酯化羥胺硫酸酯化氨基的硫酸化84嚴(yán)選課件硫酸酯化軛合反應(yīng)類型及

典型藥物反應(yīng)類型軛合反應(yīng)式典型藥物醇沙丁胺醇沙丁醇胺85嚴(yán)選課件沙丁胺醇沙丁醇胺85嚴(yán)選課件區(qū)別新生兒和3-9歲的兒童由于體內(nèi)葡萄糖醛酸苷化機(jī)能尚未健全，對(duì)酚羥基藥物代謝多經(jīng)歷硫酸酯結(jié)合代謝途徑，而對(duì)成人則主要進(jìn)行酚羥基的葡萄糖醛酸苷化結(jié)合代謝，如解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚如此。86嚴(yán)選課件區(qū)別新生兒和3-9歲的兒童由于體內(nèi)葡萄糖醛酸苷化機(jī)能尚未健全抗組胺藥溴苯那敏87嚴(yán)選課件抗組胺藥溴苯那敏87嚴(yán)選課件谷胱甘肽的軛合反應(yīng)

及典型藥物反應(yīng)類型軛合反應(yīng)式及典型藥物反應(yīng)式1.親核取代反應(yīng)（SN2）例子：離去基團(tuán)或環(huán)氧化合物88嚴(yán)選課件谷胱甘肽的軛合反應(yīng)

及典型藥物反應(yīng)類型軛合反應(yīng)式及典型藥物反谷胱甘肽的軛合反應(yīng)

及典型藥物2.芳環(huán)親核取代反應(yīng)例子：3.?；磻?yīng)例子：甲基甲酰胺89嚴(yán)選課件谷胱甘肽的軛合反應(yīng)

及典型藥物2.芳環(huán)親核取代反應(yīng)例子：3.谷胱甘肽的軛合反應(yīng)

及典型藥物4、Michael加成反應(yīng)例子：5.還原反應(yīng)90嚴(yán)選課件谷胱甘肽的軛合反應(yīng)

及典型藥物4、Michael加成反應(yīng)例子乙?；椇戏磻?yīng)的類型及典型藥物反應(yīng)類型軛合反應(yīng)式典型藥物脂肪胺軛合反應(yīng)芳香族軛合反應(yīng)肼和酰肼軛合反應(yīng)91嚴(yán)選課件乙?；椇戏磻?yīng)的類型及典型藥物反應(yīng)類型軛合反應(yīng)式典型藥物脂肪乙酰輔酶A92嚴(yán)選課件乙酰輔酶A92嚴(yán)選課件甲基化軛合反應(yīng)的類型及典型藥物反應(yīng)類型軛合反應(yīng)式典型藥物酚羥基甲基化反應(yīng)氨基甲基化反應(yīng)雜環(huán)氮原子甲基化反應(yīng)吡啶氮原子甲基化反應(yīng)巰基的甲基化反應(yīng)93嚴(yán)選課件甲基化軛合反應(yīng)的類型及典型藥物反應(yīng)類型軛合反應(yīng)式典型藥物酚羥兒茶酚成分α

β

多巴胺去甲腎上腺素腎上腺素94嚴(yán)選課件兒茶酚成分αβ多巴胺去甲腎上腺素腎上腺素9通過修飾縮短藥物的作用時(shí)間在某些藥物結(jié)構(gòu)中，引入一些容易代謝的基團(tuán)，從而使原有藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間縮短。如肌肉松弛藥十烴溴胺修飾得到氯化琥珀膽堿。95嚴(yán)選課件通過修飾縮短藥物的作用時(shí)間在某些藥物結(jié)構(gòu)中，引入一些容易代謝通過修飾延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間為了延遲藥物的作用時(shí)間，減少藥物在體內(nèi)被代謝后失去活性，通常將其結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾，引入立體位阻較大的基團(tuán)，或引入難以被代謝的基團(tuán)，從而降低藥物在體內(nèi)代謝的速度。例如，利多卡因修飾得到衍生物妥卡胺96嚴(yán)選課件通過修飾延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間為了延遲藥物的作用時(shí)間，減少藥物在藥物的潛伏化和軟藥設(shè)計(jì)藥物的潛伏化包括前藥和生物前體。定義：藥物的潛伏化是指將有活性的藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榉腔钚缘幕衔?，后者在體內(nèi)經(jīng)酶或化學(xué)作用，發(fā)揮藥理作用。前藥：例如，許多抗生素如青霉素、頭孢霉素等，氨芐青霉素→匹氨西林（前藥）；氨芐青霉素匹氨西林97嚴(yán)選課件藥物的潛伏化和軟藥設(shè)計(jì)藥物的潛伏化包括前藥和生物前體。氨芐青藥物的潛伏化和軟藥設(shè)計(jì)軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)活性和無(wú)毒性化合物。如氯化琥珀膽堿例子，實(shí)際也屬于軟藥的范疇。98嚴(yán)選課件藥物的潛伏化和軟藥設(shè)計(jì)軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的對(duì)新藥研究的指導(dǎo)作用在新藥研究和開發(fā)的早期階段，要盡早研究活性化合物的代謝。探索可能發(fā)生代謝的部位，推測(cè)可能發(fā)生的反應(yīng)，估計(jì)可能出現(xiàn)的代謝物。分離和鑒別代謝過程中出現(xiàn)的中間體，并研究其藥理和毒理作用，在臨床前和早期臨床研究期間，通過其代謝研究，了解和得到藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，為大規(guī)模臨床研究做好準(zhǔn)備。對(duì)手性藥物，通過對(duì)其異構(gòu)體在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化研究，弄清藥物異構(gòu)體的立體選擇性和立體專一性的代謝。99嚴(yán)選課件對(duì)新藥研究的指導(dǎo)作用在新藥研究和開發(fā)的早期階段，要盡早研究活1、提高生物利用度某些藥物在體內(nèi)易于代謝，并生成軛合物排出體外，結(jié)果，降低了藥物的生物利用度。如口服避孕藥的6位引入甲基后變成甲地孕酮口服避孕藥甲地孕酮100嚴(yán)選課件1、提高生物利用度某些藥物在體內(nèi)易于代謝，并生成軛合物排出體2、指導(dǎo)設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)膭┬涂诜幬镌谄涞竭_(dá)作用部位前，要經(jīng)過胃腸道的消化，酶及胃腸道壁和肝臟中藥物代謝酶的作用，即“首過效應(yīng)”，會(huì)使藥物的活性大大下降；如鎮(zhèn)痛藥美普他酚口服給藥時(shí)，有很高的“首過效應(yīng)”，生成葡萄糖醛酸軛合物，而排出體外。若將口服給藥改成直腸給藥，可避免“首過效應(yīng)”，增加藥物的活性。美普他酚101嚴(yán)選課件2、指導(dǎo)設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)膭┬涂诜幬镌谄涞竭_(dá)作用部位前，要經(jīng)過胃腸3、解釋藥物的作用機(jī)理絕大多數(shù)藥物對(duì)人體而言都是生物異源物質(zhì)，通過生物體的代謝作用，使其生成活化的代謝物或去活化的代謝物，也可能產(chǎn)生有毒性的代謝物。因此，通過對(duì)藥物代謝的研究，可以解釋藥物產(chǎn)生作用的過程、作用方式和作用機(jī)理，也可以解釋藥物產(chǎn)生毒副作用的原因，為更好地合理用藥提供依據(jù)。102嚴(yán)選課件3、解釋藥物的作用機(jī)理絕大多數(shù)藥物對(duì)人體而言都是生物異源物質(zhì)四、尋找和發(fā)現(xiàn)新藥通過對(duì)藥物代謝產(chǎn)物研究來尋找新藥的例子，在藥物化學(xué)新藥研究中已舉不勝舉。例如，磺胺就是百浪多息的代謝產(chǎn)物，通過對(duì)磺胺的研究，發(fā)現(xiàn)了一大批磺胺類藥物。由代謝產(chǎn)物尋找新藥的研究至今仍是藥物化學(xué)研究中的一個(gè)重要方法，從代謝產(chǎn)物中尋找新的先導(dǎo)物，仍是發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)物的一個(gè)重要來源。103嚴(yán)選課件四、尋找和發(fā)現(xiàn)新藥通過對(duì)藥物代謝產(chǎn)物研究來尋找新藥的例子，在104嚴(yán)選課件104嚴(yán)選課件classisover!105嚴(yán)選課件classisover!105嚴(yán)選課件化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝106嚴(yán)選課件化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝1嚴(yán)選課件概述對(duì)人體而言，絕大多數(shù)藥物是一類生物異源物質(zhì)。當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)體后,一方面藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生諸多生理藥理作用，即治療疾??；另一方面，機(jī)體也對(duì)藥物產(chǎn)生作用，即對(duì)藥物的吸收、分布、排泄和代謝。藥物代謝既是藥物在人體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化，也是人體對(duì)自身的一種保護(hù)機(jī)能。107嚴(yán)選課件概述對(duì)人體而言，絕大多數(shù)藥物是一類生物異源物質(zhì)。當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)概述藥物代謝的定義：是指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外。藥物的代謝通常分為二相：第I相生物轉(zhuǎn)化和第II相生物轉(zhuǎn)化。不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物的代謝情況不同。108嚴(yán)選課件概述藥物代謝的定義：3嚴(yán)選課件內(nèi)容藥物代謝的酶第I相的生物轉(zhuǎn)化第II相的生物轉(zhuǎn)化藥物代謝的影響因素藥物代謝在藥物研究中的作用restbreak109嚴(yán)選課件內(nèi)容藥物代謝的酶restbreak4嚴(yán)選課件藥物代謝的酶第I相生物轉(zhuǎn)化是官能團(tuán)化反應(yīng)，是在體內(nèi)多種酶系的催化下，對(duì)藥物分子引入新的官能團(tuán)或改變?cè)械墓倌軋F(tuán)的過程。參與藥物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的酶類，主要是氧化-還原酶和水解酶。細(xì)胞色素P-450酶系還原酶系過氧化物酶和其他單加氧酶水解酶110嚴(yán)選課件藥物代謝的酶第I相生物轉(zhuǎn)化是官能團(tuán)化反應(yīng)，是在體內(nèi)多種酶系的第I相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)芳環(huán)的氧化含烯烴和炔烴藥物的代謝烴基的氧化脂環(huán)的氧化胺的氧化醚的氧化111嚴(yán)選課件第I相的生物轉(zhuǎn)化一、氧化反應(yīng)6嚴(yán)選課件第I相的生物轉(zhuǎn)化二、還原反應(yīng)羰基的還原硝基的還原偶氮基的還原其他基團(tuán)的還原112嚴(yán)選課件第I相的生物轉(zhuǎn)化二、還原反應(yīng)7嚴(yán)選課件第I相的生物轉(zhuǎn)化三、鹵代烴的脫鹵素反應(yīng)在體內(nèi)一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結(jié)合物代謝排出體外；其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素反應(yīng)和還原脫鹵素反應(yīng)進(jìn)行代謝。在代謝過程中鹵代烴生成一些活性中間體，會(huì)和一些組織蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。如吸入性全身麻醉藥氟烷113嚴(yán)選課件第I相的生物轉(zhuǎn)化三、鹵代烴的脫鹵素反應(yīng)8嚴(yán)選課件第I相的生物轉(zhuǎn)化四、水解反應(yīng)水解反應(yīng)是具有酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成酸及醇或胺。如：琥珀酰膽堿；阿司匹林；酯和酰胺水解反應(yīng)在酯酶和酰胺酶的催化下進(jìn)行.114嚴(yán)選課件第I相的生物轉(zhuǎn)化四、水解反應(yīng)9嚴(yán)選課件第I相的生物轉(zhuǎn)化體內(nèi)酯酶水解有時(shí)具有一定選擇性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因；酯基水解代謝也受立體位阻的影響，立體位阻存在使得水解速度降低，有時(shí)還不能發(fā)生水解。如酰胺和酯相比，酰胺比酯更穩(wěn)定而難以水解。如普魯卡因酰胺和普魯卡因；體內(nèi)酯酶和酰胺酶水解有立體專一性。這種酶的立體專一性，會(huì)因器官不同而具有選擇性，如丙胺卡因；將具有刺激作用的羧基，不穩(wěn)定的酚基或醇基設(shè)計(jì)成酯的前藥。115嚴(yán)選課件第I相的生物轉(zhuǎn)化體內(nèi)酯酶水解有時(shí)具有一定選擇性，有些水解脂肪第II相的生物轉(zhuǎn)化定義：第II相生物轉(zhuǎn)化又稱軛合反應(yīng)，是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第I相的藥物代謝產(chǎn)物中。通過結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。116嚴(yán)選課件第II相的生物轉(zhuǎn)化定義：第II相生物轉(zhuǎn)化又稱軛合反應(yīng)，是在酶第II相的生物轉(zhuǎn)化軛合反應(yīng)的步驟：分兩步進(jìn)行首先是內(nèi)源性的小分子物質(zhì)被活化，變成活性形式；然后經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物和藥物在第I相的代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成代謝結(jié)合物。藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團(tuán)通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。對(duì)于有多個(gè)可結(jié)合基團(tuán)的化合物，可進(jìn)行不同的結(jié)合反應(yīng)，如對(duì)氨基水楊酸。117嚴(yán)選課件第II相的生物轉(zhuǎn)化軛合反應(yīng)的步驟：分兩步進(jìn)行12嚴(yán)選課件第II相的生物轉(zhuǎn)化一、葡萄糖醛酸的軛合二、硫酸酯化軛合三、氨基酸軛合四、谷胱甘肽軛合五、乙酰化軛合六、甲基化軛合親水性增加親水性減少118嚴(yán)選課件第II相的生物轉(zhuǎn)化一、葡萄糖醛酸的軛合親水性增加親水性減少1藥物代謝的影響因素1、種屬差異性2、個(gè)體差異性3、年齡的差異4、代謝性藥物的相互作用119嚴(yán)選課件藥物代謝的影響因素1、種屬差異性14嚴(yán)選課件藥物代謝在藥物研究中的作用通過對(duì)藥物代謝原理和規(guī)律的認(rèn)識(shí)，能合理地設(shè)計(jì)新藥，指導(dǎo)新藥的研究和開發(fā)。一、對(duì)新藥分子合理設(shè)計(jì)研究的指導(dǎo)作用利用藥物代謝的知識(shí)設(shè)計(jì)更有效的藥物通過修飾縮短藥物的作用時(shí)間通過修飾延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間利用藥物代謝知識(shí)進(jìn)行先導(dǎo)化合物的優(yōu)化主要有藥物的潛伏化和軟藥設(shè)計(jì)120嚴(yán)選課件藥物代謝在藥物研究中的作用通過對(duì)藥物代謝原理和規(guī)律的認(rèn)識(shí)，能藥物代謝在藥物研究中的作用二、對(duì)新藥研究的指導(dǎo)作用三、在藥物研究中的意義提高生物利用度指導(dǎo)設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)膭┬徒忉屗幬锏淖饔脵C(jī)理四、尋找和發(fā)現(xiàn)新藥121嚴(yán)選課件藥物代謝在藥物研究中的作用二、對(duì)新藥研究的指導(dǎo)作用16嚴(yán)選課官能團(tuán)化反應(yīng)第I相主要是官能團(tuán)化反應(yīng)，包括對(duì)藥物分子的氧化、還原、水解和羥化等，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)，如羥基、羧基、巰基和氨基等。122嚴(yán)選課件官能團(tuán)化反應(yīng)第I相主要是官能團(tuán)化反應(yīng)，包括對(duì)藥物分子的氧化、軛合反應(yīng)第II相又稱為軛合反應(yīng)，將第I相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸，經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的化合物。但是也有藥物經(jīng)第I相反應(yīng)后，無(wú)需進(jìn)行第II相的結(jié)合反應(yīng)，即可排出體外。123嚴(yán)選課件軛合反應(yīng)第II相又稱為軛合反應(yīng)，將第I相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)細(xì)胞色素P-450酶系（CYP-450）細(xì)胞色素P-450酶系是主要的藥物代謝酶系,在藥物代謝、其他化學(xué)物質(zhì)代謝和去毒性中起到重要的作用。CYP-450存在于肝臟及其他肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，是一組由鐵原卟晽偶聯(lián)單加氧酶，需要NADPH和分子氧共同參與，主要進(jìn)行藥物生物轉(zhuǎn)化中氧化反應(yīng)。（包括失去電子、脫氫和氧化反應(yīng)）CYP-450主要是通過“活化”分子氧，使其中一個(gè)氧原子和有機(jī)物分子結(jié)合，同時(shí)將另一個(gè)氧原子還原成水，從而在有機(jī)藥物的分子中引入氧。124嚴(yán)選課件細(xì)胞色素P-450酶系（CYP-450）細(xì)胞色素P-450酶細(xì)胞色素P-450酶系CYP-450催化的反應(yīng)類型有烷烴和芳香化合物的氧化反應(yīng)，烯烴、多核芳烴及鹵化苯的環(huán)氧化反應(yīng)，仲胺、叔胺及醚的脫烷基反應(yīng)，胺類化合物的脫胺反應(yīng)，將胺轉(zhuǎn)化為N-氧化物、羥胺及亞硝基化合物以及鹵代烴的脫鹵反應(yīng)。CYP-450還催化有機(jī)硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亞砜等的反應(yīng)。CYP-450屬于體內(nèi)的氧化-還原酶系，是一組酶的總稱，由許多同工酶和亞型酶組成。125嚴(yán)選課件細(xì)胞色素P-450酶系CYP-450催化的反應(yīng)類型有烷烴和芳還原酶系還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進(jìn)行還原反應(yīng)（包括得到電子、加氫反應(yīng)、脫氧反應(yīng)）的酶系，通常是使藥物結(jié)構(gòu)中的羰基轉(zhuǎn)變成羥基，將含氮化合物還原成胺類，便于進(jìn)入第II相的結(jié)合反應(yīng)而排出體外。參加體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化還原反應(yīng)的酶系主要是一些氧化—還原酶系。這些酶具有催化氧化反應(yīng)和催化還原反應(yīng)的雙重功能，如CYP－450酶系除了催化藥物分子在體內(nèi)的氧化外，在肝臟微粒體中的一些CYP-450酶還能催化重氮化合物和硝基化合物的還原，生成伯胺。126嚴(yán)選課件還原酶系還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進(jìn)行還原反應(yīng)（包括得到電還原酶系硝基化合物的還原也經(jīng)歷亞硝基、羥胺等中間體過程，因此CYP－450酶系對(duì)這些基團(tuán)也有還原作用。另一個(gè)重要的酶系是醛-酮還原酶，這些酶需要NADPH或NADH作為輔酶。醛-酮還原酶也是雙功能酶，一方面催化醛、酮還原成醇，另一方面也會(huì)使醇脫氫生成醛、酮。在藥物代謝中起作用的其他還原酶還有谷胱甘肽還原酶和醌還原酶。127嚴(yán)選課件還原酶系硝基化合物的還原也經(jīng)歷亞硝基、羥胺等中間體過程，因此過氧化物酶和其他單加氧酶過氧化物酶屬于血紅素蛋白，是和CYP-450單加氧酶最類似的一種酶。這類酶以過氧化物作為氧的來源，在酶的作用下進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移，通常是對(duì)雜原子進(jìn)行氧化（如N-脫烴基化反應(yīng)）和1,4-二氫吡啶的芳構(gòu)化。其他的過氧化酶還有前列腺素-內(nèi)過氧化物合成酶，過氧化氫酶及髓過氧物酶。單加氧酶中除了CYP-450酶系外，還有黃素單加氧酶（FMO）和多巴胺β-羥化酶。FMO和CYP-450酶系一起共同催化藥物分子在體內(nèi)的氧化，但FMO通常催化含N和S雜原子的氧化，而不發(fā)生雜原子的脫烷基化反應(yīng)，如將叔胺，肼類化合物氧化成N－氧化物，二硫醚氧化生成S－氧化物。128嚴(yán)選課件過氧化物酶和其他單加氧酶過氧化物酶屬于血紅素蛋白，是和CYP水解酶水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的代謝，這些非特定的水解酶大多存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大部分酯和酰胺類藥物在這些部位發(fā)生水解。然而哺乳類動(dòng)物的組織中也含有這些水解酶，使得藥物發(fā)生水解代謝。但是肝臟、消化道及血液具有更大的水解能力。酯水解酶包括酯酶，膽堿酯酶及許多絲氨酸內(nèi)肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶，芳基磷酸二酯酶等，它們和酯水解酶的作用相似。通常酰胺化合物比酯類化合物穩(wěn)定而難水解，水解速度較慢，因此大部分酰胺類藥物是以原型從尿中排出。129嚴(yán)選課件水解酶水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的代謝，這些非特定的水含芳環(huán)藥物的氧化代謝含芳環(huán)藥物的氧化代謝，主要是在CYP-450酶系催化下進(jìn)行的。（1）步驟為：芳香化合物在酶催化下先氧化成環(huán)氧化合物;由于環(huán)氧化合物比較活潑，其出路：在質(zhì)子催化下發(fā)生重排生成酚；（為主）被環(huán)氧化物酶水解生成二羥基化合物。生成的環(huán)氧化合物在谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促進(jìn)代謝產(chǎn)物的排泄。環(huán)氧化合物若和體內(nèi)生物大分子如DNA、RNA中的親核基團(tuán)反應(yīng)，生成共價(jià)鍵的結(jié)合物，而使生物大分子失去活性，產(chǎn)生毒性。130嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝含芳環(huán)藥物的氧化代謝，主要是在CYP-4含芳環(huán)藥物的氧化代謝（2）取代基團(tuán)對(duì)芳環(huán)藥物氧化產(chǎn)物的影響供電子取代基能使反應(yīng)容易進(jìn)行，生成酚羥基的位置在取代基的對(duì)位或鄰位；吸電子取代基則消弱反應(yīng)的進(jìn)行程度，生成酚羥基的位置在取代基的間位。含強(qiáng)吸電子取代基的芳環(huán)藥物，如可樂定和丙磺舒，則不發(fā)生芳環(huán)氧化代謝。（3）芳環(huán)的氧化代謝部位受立體位阻的影響通常發(fā)生在立體位阻較小的部位。如苯妥英和保泰松在體內(nèi)經(jīng)代謝后生成羥基化合物。131嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝（2）取代基團(tuán)對(duì)芳環(huán)藥物氧化產(chǎn)物的影響2含芳環(huán)藥物的氧化代謝（4）二苯環(huán)的氧化如果藥物分子中含有二個(gè)芳環(huán)時(shí)，一般只有一個(gè)芳環(huán)發(fā)生氧化代謝。若二個(gè)芳環(huán)上取代基不同時(shí)，一般的是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化。如抗精神病藥氯丙嗪易氧化成7-羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。如鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮的氧化代謝發(fā)生在5位的苯環(huán)上，而不發(fā)生在含氯取代的苯環(huán)上。132嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝（4）二苯環(huán)的氧化27嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝二苯環(huán)氧化的出路：萘環(huán)和鹵代苯的環(huán)氧化合物較為穩(wěn)定，較多地形成1,3-二氫化醇及谷胱甘肽的化合物。（5）其他芳環(huán)的氧化多核芳烴含芳雜環(huán)133嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝二苯環(huán)氧化的出路：28嚴(yán)選課件含烯烴和炔烴藥物的代謝1、含烯烴藥物的代謝（1）步驟為：烯烴化合物被代謝生成環(huán)氧化合物。這些環(huán)氧化合物的出路：產(chǎn)生的環(huán)氧化合物比較穩(wěn)定，常?？梢员环蛛x出及確定其性質(zhì)。（主要）環(huán)氧化合物可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物；例如抗癲癇藥物卡馬西平的代謝環(huán)氧化合物可將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。如黃曲霉素B1。134嚴(yán)選課件含烯烴和炔烴藥物的代謝1、含烯烴藥物的代謝29嚴(yán)選課件含烯烴和炔烴藥物的代謝2、炔烴類藥物的代謝根據(jù)酶進(jìn)攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同：若酶和氧連接在非端基炔鍵碳原子上，則炔烴化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子發(fā)生N－烷基化反應(yīng)，此反應(yīng)會(huì)使酶不可逆去活化。若酶和氧連接在炔鍵的碳原子是端基碳原子，則隨后發(fā)生氫原子的遷移，形成烯酮中間體，該烯酮中間體的出路：該烯酮可能被水解成生羧酸；該烯酮可能和蛋白質(zhì)進(jìn)行親核性烷基化；135嚴(yán)選課件含烯烴和炔烴藥物的代謝2、炔烴類藥物的代謝30嚴(yán)選課件烴基的氧化許多飽和鏈烴在體內(nèi)難以被氧化代謝。藥物如有芳環(huán)或脂環(huán)結(jié)構(gòu)，作為側(cè)鏈的烴基可發(fā)生氧化。氧化反應(yīng)發(fā)生的部位：氧化反應(yīng)常發(fā)生在烴鏈的末端碳（ω-氧化）或末端前一個(gè)碳原子（ω-1）氧化及連有支鏈的碳原子上。脂烴鏈直接與芳環(huán)相連的芐位碳原子易于氧化，產(chǎn)物為醇。如非甾體抗炎藥布洛芬的異丁基上可發(fā)生ω-氧化，(ω-1)氧化和芐位氧化。類似芐位碳原子，處于烯丙位和羰基α位的碳原子也容易被氧化。如鎮(zhèn)痛藥噴他佐辛的代謝。136嚴(yán)選課件烴基的氧化許多飽和鏈烴在體內(nèi)難以被氧化代謝。31嚴(yán)選課件脂環(huán)的氧化含有脂環(huán)和雜環(huán)的藥物，易在環(huán)上發(fā)生羥基化。如口服降壓藥醋磺已脲的主要代謝產(chǎn)物是反式4-羥基醋磺環(huán)環(huán)已脲。醋磺已脲137嚴(yán)選課件脂環(huán)的氧化含有脂環(huán)和雜環(huán)的藥物，易在環(huán)上發(fā)生羥基化。醋磺已脲胺的氧化含有脂肪胺、芳胺、脂環(huán)胺和酰胺結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物主要以N-脫烴基，N-氧化作用和N-羥化物和脫氨基等途徑代謝。N-脫烴基反應(yīng)或脫氨基反應(yīng)：無(wú)α-氫的氨基藥物不發(fā)生氧化脫烴反應(yīng)和脫氨基反應(yīng)。138嚴(yán)選課件胺的氧化含有脂肪胺、芳胺、脂環(huán)胺和酰胺結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物主要以N胺的氧化仲胺、叔胺的脫烴基反應(yīng)生成相應(yīng)的伯胺和仲胺，是藥物代謝的主要途徑。如利多卡因;丙咪嗪藥物在體內(nèi)脫烴基后，叔胺、仲胺分別成仲胺、伯胺，其極性增加，由此會(huì)影響藥物的分布及作用強(qiáng)度。含氨基的化合物容易發(fā)生脫氨基反應(yīng)。如苯丙胺在體內(nèi)發(fā)生氧化脫氨。139嚴(yán)選課件胺的氧化仲胺、叔胺的脫烴基反應(yīng)生成相應(yīng)的伯胺和仲胺，是藥物代醚的氧化芳醚類化合物較常見的代謝途徑是O-脫烴反應(yīng)。一般過程是含α-H的碳上羥基化后，碳-氧鍵斷裂得到酚。甲基醚最易被脫去；烷基較長(zhǎng)時(shí)α-碳氧化較慢，常發(fā)生ω或（ω-1）氧化;如可待因；含硫化合物的氧化途徑有三種：S-脫羥基化，脫硫和S-氧化;如6-甲硫嘌呤、硫噴妥和西咪替丁。140嚴(yán)選課件醚的氧化芳醚類化合物較常見的代謝途徑是O-脫烴反應(yīng)。35嚴(yán)選羰基的還原醛的氧化在體內(nèi)幾乎很少。酮羰基通常在體內(nèi)經(jīng)酮還原酶的作用，生成仲醇。對(duì)于具有手性的酮類藥物，還原酶具有立體專一性的還原能力：脂肪族和芳香族不對(duì)稱羰基在酶催化下生成一個(gè)手性羥基，主要是S-構(gòu)型。如降血糖藥醋磺已脲經(jīng)代謝后以生成S-(-)-代謝物為主;141嚴(yán)選課件羰基的還原醛的氧化在體內(nèi)幾乎很少。酮羰基通常在體內(nèi)經(jīng)酮還原酶羰基的還原還原酶在立體異構(gòu)體之間還原還有立體選擇性作用。如抗凝血藥華法林還原酶代謝的立體專一性在不同種屬間有差異。如非成癮性阿片類藥物拮抗劑納洛酮，在雞體內(nèi)代謝生成6α-醇，在人體和兔體內(nèi)代謝生成6β-醇。α,β-不飽和酮在體內(nèi)代謝還原后得到飽和醇，即發(fā)生碳-碳雙鍵的還原和羰基還原。142嚴(yán)選課件羰基的還原還原酶在立體異構(gòu)體之間還原還有立體選擇性作用。37芳香族硝基在代謝還原過程中，在CYP-450酶系、消化道細(xì)菌硝基還原酶等酶的催化下，還原生成芳香氨基。還原是一個(gè)多步驟過程，其間經(jīng)歷亞硝基、羥胺等中間步驟。其硝基還原成亞硝基是厭氧過程，氧氣的存在會(huì)抑制還原反應(yīng)。硝基的還原O2－O2143嚴(yán)選課件芳香族硝基在代謝還原過程中，在CYP-450酶系、消化道細(xì)菌硝基的還原還原得到的羥胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒。硝基苯長(zhǎng)期使用會(huì)引起正鐵血紅蛋白癥，也是由還原中得到苯基羥胺所致。例子：抗驚厥藥氯硝西泮；呋喃西林（致癌）144嚴(yán)選課件硝基的還原還原得到的羥胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒。硝基苯長(zhǎng)偶氮基的還原所用酶系和硝基還原相似。氧的存在通常也會(huì)抑制還原反應(yīng)的進(jìn)行。還原中偶氮鍵先還原生成氫化偶氮鍵，最后斷裂形成二個(gè)氨基。例如，抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物柳氮磺吡啶;偶氮基的還原O2-O2.-.145嚴(yán)選課件偶氮基的還原所用酶系和硝基還原相似。偶氮基的還原O2-其他基團(tuán)的還原N－氧化物、二硫化合物、亞砜，雙鍵，醌等，都可以被還原成相應(yīng)的叔胺、硫醇、硫醚等。146嚴(yán)選課件其他基團(tuán)的還原N－氧化物、二硫化合物、亞砜，雙鍵，醌等，都可氧化脫鹵素反應(yīng)三鹵代烴，如氯仿，比相應(yīng)的二鹵代烴及單鹵代烴更容易被氧化代謝；生成活性更強(qiáng)的酰氯或羰酰氯中間體；酰氯的出路：水解生成無(wú)毒的碳酸和氯離子；和組織中蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。如抗生素氯霉素；147嚴(yán)選課件氧化脫鹵素反應(yīng)三鹵代烴，如氯仿，比相應(yīng)的二鹵代烴及單鹵代烴更還原脫鹵素反應(yīng)還原脫鹵素反應(yīng)主要是在多鹵素取代的烴中，經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移還原得到自由基負(fù)離子，然后，脫去一個(gè)鹵素生成自由基。自由基的出路：該自由基可從體內(nèi)得一個(gè)質(zhì)子而得還原產(chǎn)物；接受一個(gè)電子形成碳負(fù)離子，可以轉(zhuǎn)變?yōu)榭ㄙe或烯烴；和氧分子反應(yīng)生成過氧自由基。148嚴(yán)選課件還原脫鹵素反應(yīng)還原脫鹵素反應(yīng)主要是在多鹵素取代的烴中，經(jīng)單電葡萄糖醛酸的軛合葡萄糖醛酸的軛合反應(yīng)是藥物代謝中最普遍的軛合反應(yīng)；生成的軛合反應(yīng)物含可解離的羧基（pKa3.2)和多個(gè)羥基，無(wú)生物活性，易溶于水和排出體外。供體：葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）作為輔酶存在；o149嚴(yán)選課件葡萄糖醛酸的軛合葡萄糖醛酸的軛合反應(yīng)是藥物代謝中最普遍的軛合葡萄糖醛酸的軛合反應(yīng)：在轉(zhuǎn)移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和藥物或代謝物軛合。變化：在UDPGA中葡萄糖醛酸以α-糖苷鍵與尿苷二磷酸相聯(lián)，而形成葡萄糖醛酸軛合物后，則以β-糖苷鍵結(jié)合。軛合反應(yīng)是親核型取代反應(yīng)。種類：共有四種類型；O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛苷化，各反應(yīng)類型和典型藥物的代謝結(jié)合例子見表?；覌刖C合癥的產(chǎn)生原因150嚴(yán)選課件葡萄糖醛酸的軛合反應(yīng)：在轉(zhuǎn)移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和藥物或硫酸酯化軛合藥物及代謝物硫酸酯化后產(chǎn)物水溶性增加，毒性降低，易排出體外。供體：3’－磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS）；過程：在磺基轉(zhuǎn)移酶催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑PAPS提供硫酸基，使底物形成硫酸酯。參與硫酸酯化軛合過程的基團(tuán)主要有羥基、氨基、羥胺基，具體反應(yīng)類型見表。酚羥基和胺類>醇類和羥胺如支氣管擴(kuò)張藥沙丁醇胺151嚴(yán)選課件硫酸酯化軛合藥物及代謝物硫酸酯化后產(chǎn)物水溶性增加，毒性降低，硫酸酯化軛合酚羥基的硫酸酯化軛合反應(yīng)和葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)是競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)。新生兒和3-9歲的兒童及成人的對(duì)酚羥基代謝的區(qū)別152嚴(yán)選課件硫酸酯化軛合酚羥基的硫酸酯化軛合反應(yīng)和葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)是競(jìng)氨基酸軛合氨基酸軛合反應(yīng)是體內(nèi)許多羧酸類藥物和代謝物的主要軛合反應(yīng)。參與軛合反應(yīng)的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、雜環(huán)羧酸；供體：參加反應(yīng)的氨基酸，主要是生物體內(nèi)內(nèi)源性的氨基酸或是從食物中可以得到的氨基酸；其中以甘氨酸的軛合反應(yīng)最為常見。153嚴(yán)選課件氨基酸軛合氨基酸軛合反應(yīng)是體內(nèi)許多羧酸類藥物和代謝物的主要軛氨基酸軛合步驟：是在輔酶A的作用下進(jìn)行的；首先羧酸和輔酶A上的SH（CoASH）形成?；铮辉擋；镌僭诎被酦-?；D(zhuǎn)移酶的催化下，將?；镏械孽；D(zhuǎn)移到氨基酸的氨基上，形成N－酰化氨基酸結(jié)合物。如抗組胺藥溴苯那敏154嚴(yán)選課件氨基酸軛合步驟：是在輔酶A的作用下進(jìn)行的；49嚴(yán)選課件谷胱甘肽軛合谷胱甘肽（GSH）是含硫醇基團(tuán)的三肽化合物;谷胱甘肽的軛合反應(yīng)大致上有親核取代反應(yīng)（SN2），芳香環(huán)親核取代反應(yīng)，?；磻?yīng)、Michael加成反應(yīng)及還原反應(yīng)。具體反應(yīng)類型和典型藥物見表。谷胱甘肽和酰鹵的反應(yīng)是體內(nèi)的解毒反應(yīng)。較好親核作用155嚴(yán)選課件谷胱甘肽軛合谷胱甘肽（GSH）是含硫醇基團(tuán)的三肽化合物;較好乙酰化軛合乙?；磻?yīng)是含伯胺基（包括脂肪族和芳香胺），氨基酸，磺酰胺，肼，酰肼等基團(tuán)藥物或代謝物的一條重要的代謝途徑;乙?；磻?yīng)的具體反應(yīng)類型及典型藥物見表。供體：以乙酰輔酶A作為輔酶具體步驟:乙酰輔酶A對(duì)N-乙酰轉(zhuǎn)移酶上氨基酸殘基進(jìn)行乙?；?乙?；D(zhuǎn)移到被?；x物氨基上，形成乙?；?。156嚴(yán)選課件乙?；椇弦阴；磻?yīng)是含伯胺基（包括脂肪族和芳香胺），氨基酸甲基化軛合甲基化反應(yīng)是藥物代謝中較為少見的代謝途徑;甲基化軛合反應(yīng)一般不用于體內(nèi)外來物的結(jié)合排泄，而是降低這些物質(zhì)的生物活性。供體：S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）所需的酶：甲基轉(zhuǎn)移酶157嚴(yán)選課件甲基化軛合甲基化反應(yīng)是藥物代謝中較為少見的代謝途徑;52嚴(yán)選甲基化軛合甲基化反應(yīng)的具體反應(yīng)類型及典型藥物見表；酚羥基的甲基化反應(yīng)主要對(duì)象是具兒茶酚結(jié)構(gòu)的活性物質(zhì)，如腎上腺素等。甲基化具有區(qū)域選擇性，僅在3-位的酚羥基上。非兒茶酚結(jié)構(gòu)，一般不發(fā)生酚羥基甲基化，如支氣管擴(kuò)張藥特布他林含有二個(gè)間位羥基，不發(fā)生甲基化軛合代謝。特布他林雙氯酚酸158嚴(yán)選課件甲基化軛合甲基化反應(yīng)的具體反應(yīng)類型及典型藥物見表；特布他林雙含芳環(huán)藥物的氧化代謝重排生物大分子親核基團(tuán)X谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶環(huán)氧化物酶159嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝重排生物大分子親核基團(tuán)X谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)含芳環(huán)藥物的氧化代謝苯妥英保泰松可樂定和丙磺舒160嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝苯妥英保泰松可樂定和丙磺舒55嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝氯丙嗪OH地西泮161嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝氯丙嗪OH地西泮56嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝162嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝57嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝多核芳烴如苯并[α]芘在氧化代謝過程中生成的環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物極易和DNA、RNA及蛋白質(zhì)中的親核基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，產(chǎn)生致癌的毒性，這是苯并[α]芘致癌的原因。核糖163嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝多核芳烴如苯并[α]芘在氧化代謝過程中生含芳環(huán)藥物的氧化代謝含芳雜環(huán)的藥物，也容易在環(huán)上發(fā)生羥基化。如巰嘌呤發(fā)生羥基化后的代謝產(chǎn)物是2,8-二羥基-6-巰基嘌呤。164嚴(yán)選課件含芳環(huán)藥物的氧化代謝含芳雜環(huán)的藥物，也容易在環(huán)上發(fā)生羥基化。卡馬西平的代謝165嚴(yán)選課件卡馬西平的代謝60嚴(yán)選課件炔烴的代謝卟啉酶酶酶酶166嚴(yán)選課件炔烴的代謝卟啉酶酶酶酶61嚴(yán)選課件布洛芬167嚴(yán)選課件布洛芬62嚴(yán)選課件噴他佐辛

168嚴(yán)選課件噴他佐辛63嚴(yán)選課件利多卡因的代謝169嚴(yán)選課件利多卡因的代謝64嚴(yán)選課件丙咪嗪的代謝丙咪嗪地昔帕明170嚴(yán)選課件丙咪嗪的代謝丙咪嗪地昔帕明65嚴(yán)選課件苯丙胺171嚴(yán)選課件苯丙胺66嚴(yán)選課件可待因172嚴(yán)選課件可待因67嚴(yán)選課件6-甲硫嘌呤

硫噴妥和西咪替丁6-甲硫嘌呤硫噴妥異戊巴比妥西咪替丁S-脫烴基化脫硫S-氧化173嚴(yán)選課件6-甲硫嘌呤

硫噴妥和西咪替丁6-甲硫嘌呤硫噴妥異戊巴比妥西華法林174嚴(yán)選課件華法林69嚴(yán)選課件不飽和酮175嚴(yán)選課件不飽和酮70嚴(yán)選課件氯硝西泮和呋喃西林氯硝西泮呋喃西林176嚴(yán)選課件氯硝西泮和呋喃西林氯硝西泮呋喃西林71嚴(yán)選課件偶氮類藥物柳氮磺吡啶的代謝177嚴(yán)選課件偶氮類藥物柳氮磺吡啶的代謝72嚴(yán)選課件氯霉素178嚴(yán)選課件氯霉素73嚴(yán)選課件還原脫鹵素179嚴(yán)選課件還原脫鹵素74嚴(yán)選課件吸入性全身麻醉藥氟烷(肝毒性)Cl180嚴(yán)選課件吸入性全身麻醉藥氟烷(肝毒性)Cl75嚴(yán)選課件水解反應(yīng)琥珀酰膽堿阿司匹林181嚴(yán)選課件水解反應(yīng)琥珀酰膽堿阿司匹林76嚴(yán)選課件可卡因可卡因182嚴(yán)選課件可卡因可卡因77嚴(yán)選課件普魯卡因及酰胺普魯卡因酰胺普魯卡因183嚴(yán)選課件普魯卡因及酰胺普魯卡因酰胺普魯卡因78嚴(yán)選課件局部麻醉藥丙胺卡因丙胺卡因奧沙西泮184嚴(yán)選課件局部麻醉藥丙胺卡因丙胺卡因奧沙西泮79嚴(yán)選課件對(duì)氨基水楊酸乙?；磻?yīng)N－葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)葡萄糖醛酸苷?；磻?yīng)甘氨酸結(jié)合反應(yīng)O-葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)O-硫酸化反應(yīng)185嚴(yán)選課件對(duì)氨基水楊酸乙?；磻?yīng)N－葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)葡萄糖醛酸苷酰化葡萄糖醛酸軛合反應(yīng)類型

及典型藥物反應(yīng)類型軛合反應(yīng)式典