基因檢測指導(dǎo)華法林的個(gè)體化用藥

關(guān)于基因檢測指導(dǎo)華法林的個(gè)體化用藥第一頁，共十九頁，2022年，8月28日關(guān)注基因改善健康BaiO目錄華法林臨床使用面臨的困難1華法林藥效相關(guān)基因2華法林個(gè)體化用藥劑量計(jì)算3CYP2C9和華法林藥動(dòng)學(xué)VKORC1和華法林藥效學(xué)第二頁，共十九頁，2022年，8月28日華法林該藥為一種香豆素類抗凝劑，可用于治療和預(yù)防：

心房顫動(dòng)（心率紊亂）

中風(fēng)

深靜脈血栓（DVT）或肺動(dòng)脈栓塞

心臟瓣膜疾病或更換。骨科手術(shù)使用已超過50年！機(jī)制：通過抑制維生素K依賴性凝血因子的合成起到抗凝作用第三頁，共十九頁，2022年，8月28日華法林臨床應(yīng)用碰到的問題治療窗窄個(gè)體化差異大需頻繁檢測INR治療效果出血風(fēng)險(xiǎn)阻礙了華法林臨床使用的易用性第四頁，共十九頁，2022年，8月28日華法林的藥物使用標(biāo)簽內(nèi)容的改變2007年8月，美國FDA批準(zhǔn)更新抗凝藥物華法林的產(chǎn)品說明書，要求在警示信息中標(biāo)明CYP2C9和VKORC1遺傳差異可能影響其對該藥物的反應(yīng)。

建議在使用華法林治療前進(jìn)行CYP2C9和VKORC1基因檢測第五頁，共十九頁，2022年，8月28日CYP2C9最常見的等位基因型是CYP2C9*1、*2、*3基因型代謝型

劑量*1/*1

快代謝

常規(guī)*1/*2，*1/*3中間代謝降低*2/*2，*3/*2，*3/*3

慢代謝降低CYP2C9基因型與華法林劑量的關(guān)系第六頁，共十九頁，2022年，8月28日VKORC1基因型與華法林劑量的關(guān)系

基因型劑量

GG

華法林高劑量

GA

華法林高劑量

AA

華法林低劑量亞洲人中AA的頻率高達(dá)

80％左右VKORC1-1639位點(diǎn)第七頁，共十九頁，2022年，8月28日CYP2C9與華法林的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)降低劑量降低劑量第八頁，共十九頁，2022年，8月28日CYP2C9+VKORC1如何調(diào)整劑量？第九頁，共十九頁，2022年，8月28日CYP2C9&VKORC1基因檢測報(bào)告第一階段第一階段：基因型預(yù)測起始劑量第十頁，共十九頁，2022年，8月28日第二階段：綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量國際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)（TheInternationalWarfarinPharmaeogeneticsConsortium）共搜集5700例使用華法林治療的病人（其中包括華人在內(nèi)的亞洲人1634例），通過大量數(shù)據(jù)，制訂了華法林的劑量運(yùn)算法，結(jié)果顯示，它明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的固定劑量方案。1,White

(White+Caucasian+Hispanic)2,BlackorAfricanAmerican3,Asian

(Japanese,HanChinese,Chinese,Korean,Malay,Indian)4,Others

(OtherMixedRace+Intermediate)第十一頁，共十九頁，2022年，8月28日（IWPC）劑量公式取值方法UKPMCFundersGroup,NEnglJMed.2009,

360(8):753–764.第十二頁，共十九頁，2022年，8月28日舉例：使用IWPC公式模擬計(jì)算看似情況相同的兩個(gè)患者，由于遺傳差異，實(shí)際上對華法林的最適劑量差異非常大。攜帶CYP2C9*1/*1和VKORC1-1639GG的患者比攜帶CYP2C9*1/*3和VKORC1-1639AA的患者所需的華法林劑量多2.5倍左右。第十三頁，共十九頁，2022年，8月28日第三階段：改進(jìn)后的綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量

IWPC劑量公式公益網(wǎng)站第十四頁，共十九頁，2022年，8月28日IWPC還發(fā)布了單機(jī)版的excel計(jì)算表第十五頁，共十九頁，2022年，8月28日EU-PACT：EUropeanPharmacogeneticsofAntiCoagulantTherapy方法：單盲、隨機(jī)對照，隨訪3個(gè)月，來自英國和瑞典的900多例房顫和深靜脈血栓患者，評價(jià)基因介導(dǎo)指導(dǎo)acenocoumarol、phenprocoumon、warfarin劑量的安全性和臨床應(yīng)用性能。主要指標(biāo)：1）INR達(dá)標(biāo)時(shí)間；2）劑量調(diào)整次數(shù)；3）過渡抗凝（INR>4.0）發(fā)生率；4）大出血和小出血事件；5）血栓復(fù)發(fā)率；6）血栓事件；7）患者生活質(zhì)量；8）治療成本。實(shí)驗(yàn)結(jié)果：研究發(fā)現(xiàn)，基因型指導(dǎo)組主要結(jié)局優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，過度抗凝發(fā)生率也較低。基因檢測指導(dǎo)華法林劑量優(yōu)于傳統(tǒng)方案第十六頁，共十九頁，2022年，8月28日CYP2C19&VKORC1基因檢測的臨床價(jià)值：提高華法林使用的安全有效性：1.初始劑量更加準(zhǔn)確2.可以使劑量調(diào)整周期縮短，風(fēng)險(xiǎn)窗口期縮短關(guān)注基因改善健康BaiO第十七頁，共十九頁，2022年，8月28日將來模式CYP2C9、VKORC1基因檢測