多基因遺傳與多基因病

關(guān)于多基因遺傳與多基因病第一頁，共四十七頁，2022年，8月28日本章重點(diǎn)1．掌握多基因遺傳的一些基本概念：多基因遺傳、微效基因、易感性、易患性、閾值等。2．掌握多基因遺傳性狀和多基因遺傳病的特點(diǎn)。3.掌握常見的一些多基因遺傳病，如先心病、高血壓病、冠狀動(dòng)脈病、糖尿病、精神分裂癥等。4．掌握多基因遺傳病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)。第二頁，共四十七頁，2022年，8月28日多基因性狀身高第三頁，共四十七頁，2022年，8月28日壽命第四頁，共四十七頁，2022年，8月28日膚色彩虹之子

第五頁，共四十七頁，2022年，8月28日花朵第六頁，共四十七頁，2022年，8月28日先天性心臟病、小兒精神分裂癥、家族性智力低下、脊柱裂、無腦兒、少年型糖尿病、先天性肥大性幽門狹窄、重度肌無力、先天性巨結(jié)腸、氣道食道瘺、先天性腭裂、先天性髖脫位、先天性食道閉鎖、馬蹄內(nèi)翻足、原發(fā)性癲癇、躁狂抑郁精神病、尿道下裂、先天性哮喘、腦積水……多基因疾病第七頁，共四十七頁，2022年，8月28日第一節(jié)多基因遺傳的概念和特點(diǎn)第八頁，共四十七頁，2022年，8月28日

一種遺傳性狀或遺傳病受兩對(duì)或兩對(duì)以上基因的控制，每對(duì)基因彼此間沒有顯性和隱性的關(guān)系，每對(duì)基因?qū)Ρ硇偷男?yīng)都很小，但是各對(duì)基因的作用有積累效應(yīng)，這種遺傳方式稱為多基因遺傳。一、多基因遺傳的定義多基因遺傳：是指生物體和人類的一些遺傳性狀或遺傳病的遺傳基礎(chǔ)不是一對(duì)基因，而是兩對(duì)或兩對(duì)以上的多對(duì)基因。第九頁，共四十七頁，2022年，8月28日多基因遺傳性狀或遺傳病不僅受微效基因的作用而且受環(huán)境因素的影響。每對(duì)基因之間無顯性和隱性的區(qū)別，而是共顯性。

每對(duì)基因?qū)ζ溥z傳性狀形成的作用是微小的，又稱為微效基因。若干對(duì)微效基因的作用可以積累起來，對(duì)表型產(chǎn)生有明顯的積累效應(yīng)，為多基因。多基因假說

遺傳性狀或遺傳病的遺傳基礎(chǔ)是兩對(duì)或兩對(duì)以上的多對(duì)等位基因。第十頁，共四十七頁，2022年，8月28日

質(zhì)量性狀：單基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個(gè)群體中的分布是不連續(xù)的，可以明顯地將變異個(gè)體分為2～3群，2～3群個(gè)體間差異顯著。二、多基因遺傳的特點(diǎn)第十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日

如垂體性侏儒患者的身高平均為130厘米，正常人的身高平均為165厘米，這分別決定于基因型aa和Aa、AA；苯丙氨酸羥化酶的活性正常人為100%，苯丙酮尿患者為0%～5%，雜合攜帶者為45%～50%，這分別決定于基因型AA、aa和Aa。120cm165cm

0~5%45~50%100%

第十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日

數(shù)量性狀：多基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個(gè)群體中的分布是連續(xù)的，不同個(gè)體之間的差異只有數(shù)量上的差異，沒有質(zhì)的不同。第十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日數(shù)量性狀親代極高個(gè)體極矮個(gè)體

AABBA’A’B’B’子1代中等身高AA’BB’子2代ABAB’A’BA’B’ABAABBAABB’AA’BBAA’BB’AB’AABB’AAB’B’AA’BB’AA’B’B’A’BAA’BBAA’BB’A’A’BBA’A’BB’A’B’AA’BB’AA’B’B’A’A’BB’A’A’B’B’第十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日AABBAAB’B’A’A’BBA’A’B’B’AABB’A’A’BB’AA’BBAA’B’B’AA’BB’數(shù)量性狀第十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日親代極高個(gè)體極矮個(gè)體

AABBCCA’A’B’B’C’C’子1代中等身高

AA’BB’CC’子2代總計(jì)0’1’2’3’4’5’6’1615201561第十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日數(shù)量性狀的遺傳規(guī)律第十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日正常人膚色的遺傳特點(diǎn)子1代、子2代均為中間類型子1代有變異←環(huán)境影響子2代變異更廣泛←多對(duì)基因分離并自由組合+環(huán)境影響極白極黑假設(shè)三對(duì)非連鎖基因控制：A和a；B和b；C和cA、B、C：增黑，程度一致a、b、c：增白，程度一致第十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日第十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日遺傳控制群體中性狀變異的分布相對(duì)性狀的差異舉例質(zhì)量性狀單基因(一對(duì)主基因)不連續(xù)顯著垂體性侏儒，數(shù)量性狀多基因(多對(duì)主基因)連續(xù)、正態(tài)不顯著正常人的身高、體重、血壓、智力、膚色比較：第二十頁，共四十七頁，2022年，8月28日多基因遺傳的特點(diǎn)：

1、兩個(gè)極端變異的個(gè)體雜交后，子1代都是中間類型，由于受環(huán)境因素的影響，子1代也有一定的變異范圍。2、兩個(gè)中間類型的子1代個(gè)體雜交后，子2代大部分也是中間類型，多對(duì)基因的分離和自由組合及環(huán)境因素的影響，變異范圍更廣泛。第二十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日3、在一個(gè)隨機(jī)雜交的群體中，變異范圍很廣泛，但是大多數(shù)個(gè)體接近于中間類型，極端變異的個(gè)體很少。變異的產(chǎn)生受多基因遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的影響?；貧w現(xiàn)象：數(shù)量性狀在遺傳過程中，子代將向人群的平均值靠攏。第二十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日第二節(jié)多基因遺傳病第二十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日多基因遺傳病對(duì)人類的危害資料：1、我國大約有20%-25%的人患有各種遺傳病。每年出生的兒童中，1.3%有先天性缺陷，其中70~80%是由于遺傳因素所致，2、15歲以下死亡的兒童中，40%為各種遺傳病所致3、自然流產(chǎn)兒中大約50%是染色體異常引起的。危害———患者、后代、家庭、社會(huì)……巨大的物質(zhì)和精神負(fù)擔(dān)第二十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日1、易患性：在多基因遺傳病中，由遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的共同作用，決定一個(gè)個(gè)體是否易于患病，稱易患性。即個(gè)體患多基因遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)。一、易患性與發(fā)病閾值2、易感性：由遺傳因素決定的患病風(fēng)險(xiǎn)，僅代表個(gè)體所含有的遺傳因素。第二十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日健康者患病者3、發(fā)病閾值：個(gè)體患病所需易患性的限度，在一定環(huán)境條件下，為患病所需的最低的致病基因數(shù)量。第二十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日多基因病的易患性閾值與平均值距離越近，群體易患性的平均值越高，閾值越低，則群體發(fā)病率也越高。反之，兩者距離越遠(yuǎn)，其群體易患性平均值越低；閾值越高，則群體發(fā)病率越低。易患性的平均值和閾值距離與患病率關(guān)系第二十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日

指遺傳因素即致病基因?qū)膊∫谆夹宰儺惖呢暙I(xiàn)大小,用于衡量多基因遺傳病中遺傳因素所起作用的大小，用百分率(%)表示。二、遺傳度

一種遺傳病如果完全由遺傳基礎(chǔ)決定，其遺傳率就是100%；一些多基因病中，遺傳度可高達(dá)70%-80%，其環(huán)境因素作用??；而遺傳度越低（30-40%），則環(huán)境因素的作用越大。第二十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日病名群體發(fā)病率(%)患者一級(jí)親屬發(fā)病率(%)男：女遺傳率（％）唇裂±腭裂0.1741．676腭裂0.0420．776先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.1-0.240．270先天性幽門狹窄0.3

男性先證者2女性先證者105．0

75

先天性畸形足0.132．068先天性巨結(jié)腸

0.02

男性先證者2女性先證者84．0

80

脊柱裂0.340．860無腦兒0.540．560先天性心臟病(各型)0.52．8－35精神分裂癥0.1-0.54－8180糖尿病(青少年型)0.22－5175原發(fā)性高血壓4-815－30162冠心病2.571．565支氣管哮喘4200．880胃潰瘍48137強(qiáng)直性脊柱炎0.2男性先證者7女性先證者20．270某些常見多基因病的遺傳率第二十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日環(huán)境因素作用較明顯，又稱多因子遺傳病三、多基因病的遺傳特點(diǎn)

發(fā)病率較高，多為常見病。發(fā)病率大多超過1/1000

有明顯家族傾向，但不符合單基因病的遺傳方式，患者同胞發(fā)病率常遠(yuǎn)低于單基因病(1/2,1/4)，為1-10%

近親婚配時(shí)子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，但不如常染色體隱性遺傳那樣顯著。這可能與多基因的累加作用有關(guān)

隨著親屬級(jí)別降低，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速下降第三十頁，共四十七頁，2022年，8月28日（一）多基因病有家族聚集傾向如：唇裂的群體發(fā)病率0.17%，患者一級(jí)親屬的發(fā)病率為4%，二級(jí)親屬的發(fā)病率為0.7%，三級(jí)親屬的發(fā)病率為0.3%。隨著親屬級(jí)別降低，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速下降四、多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)第三十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日（二）家屬中多基因病患者成員越多，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。

如：生育了一個(gè)唇裂患兒，再次生育的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為4%；如生育了兩個(gè)唇裂患兒，再次生育的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為10%。第三十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日（三）患者病情越重，親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高。

基因的累加效應(yīng)--因?yàn)椴∏閲?yán)重的患者必定帶有更多的易患基因，其父母也會(huì)帶有較多的易患基因使易患性更接近閾值。所以，再次生育時(shí)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)地增高。單側(cè)唇裂，同胞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為2.46%單側(cè)唇裂+腭裂，同胞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為4%雙側(cè)唇裂+腭裂，同胞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為5.6%第三十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日（四）發(fā)病率有性別差異時(shí)，發(fā)病率低的性別患者的親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高

。

先天性幽門狹窄，♂發(fā)病率0.5%，♀發(fā)病率0.1%?！峄颊叩膬鹤影l(fā)病率5.5%，女兒發(fā)病率2.4%

；♀患者的兒子發(fā)病率19.4%，女兒發(fā)病率7.3%

。第三十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日常見的慢性疾?。涸l(fā)性高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、精神分裂癥、哮喘、癲癇；常見先天畸形：唇裂、腭裂、脊柱裂、無腦兒、短指或缺指、先天性心臟病、先天性幽門狹窄、先天性髖脫臼、先天性腎缺乏、先天性巨結(jié)腸癥等。常見多基因病舉例：第三十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日先天畸形的病因既有遺傳因素(單基因、染色體異常)，也有環(huán)境因素，還有兩者共同的作用，故后者屬于多基因遺傳。常見多基因病舉例：某些先天畸形：大約1-2%的新生兒存在嚴(yán)重的畸形，但多數(shù)尚能存活。第三十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日常見的慢性疾?。?）冠狀動(dòng)脈?。╟oronaryarterydisease,CAD）：遺傳因素如男性、家族史、高脂血癥、高血壓、糖尿病、肥胖癥等；非遺傳因素如吸煙、不活動(dòng)、精神緊張等，因而增高了患該病的風(fēng)險(xiǎn)。CAD男女性先證者與死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系親屬關(guān)系死亡風(fēng)險(xiǎn)男性先證者的男性親屬1/12男性先證者的女性親屬1/36女性先證者的男性親屬1/10女性先證者的女性親屬1/12常見多基因病舉例：第三十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日

遺傳因素：分子遺傳學(xué)研究表明，該病和兩個(gè)重要的基因，即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因(ACE1)和血管緊張素原基因(AGT)有關(guān)。環(huán)境因素：在高血壓病的發(fā)病中，環(huán)境因素(精神緊張、高鹽食物等)也是眾所周知的。常見多基因病舉例：（2）高血壓病（hypertension）第三十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日常見多基因病舉例：

環(huán)境因素：臨床上患者多食、多飲、隨病程進(jìn)展可出現(xiàn)心血管、腎、眼及周圍神經(jīng)等病變。遺傳因素：近年用糖尿病大白鼠模型研究，認(rèn)為該病可能與3個(gè)以上基因有關(guān)。（3）糖尿?。╠iabetesmellitus,DM）：第三十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日

環(huán)境因素：妊娠期間病毒感染、出生時(shí)并發(fā)窒息、社會(huì)環(huán)境等。遺傳因素：染色體異常：脆性染色體、易位、部分三體、倒位、缺失、非整倍體；基因突變。常見多基因病舉例：(4)精神分裂癥（schizophrenia）:精神分裂癥－－ZNF