《流行病學(xué)》研究設(shè)計課件

第六章研究設(shè)計第六章研究設(shè)計1第一節(jié)研究設(shè)計的基本概念科學(xué)研究方法根據(jù)研究者是否能夠人為地設(shè)置處理因素，分為：觀察性研究（observationalstudy）實驗性研究（experimentalstudy）兩類。第一節(jié)研究設(shè)計的基本概念科學(xué)研究方法根據(jù)研究者是否能夠人為21、觀察性研究又稱非實驗性研究（non-experimentalstudy）或?qū)Ρ妊芯浚╟omparativestudy），確切地說應(yīng)是非隨機化對比研究。它是以客觀、真實的觀察為依據(jù)，對觀察結(jié)果進行描述和對比分析。觀察性研究不能人為施加干預(yù)措施（即處理因素），同時受試對象接受何種處理因素（非人為處理）或同一處理因素的不同水平也不是由隨機化決定的。1、觀察性研究3調(diào)查研究設(shè)計（designofinvestigation）是指在觀察性研究的調(diào)查中，研究者根據(jù)研究問題制定研究方案，在研究方案中從考慮樣本的代表性和抽樣的可行性等方面確定抽樣人群，特別要從控制選擇性偏倚問題確定對照抽樣人群，同時還要從控制混雜偏倚和信息偏倚等方面確定調(diào)查方法中的許多細節(jié)問題調(diào)查研究設(shè)計（designofinvestigation42、實驗性研究是指研究者能夠評價人為干預(yù)效果的研究，其研究設(shè)計稱為實驗設(shè)計。實驗性研究的優(yōu)點是由于受試對象在干預(yù)前來自于同一群體，所以研究者能夠較好地控制非處理因素（即混雜因素）的影響，通過隨機分組能較好地控制選擇性偏倚，使比較組間具有均衡性和可比性；其缺點為樣本量較小時，不能保證非處理因素（混雜因素）在組間有較好的均衡性和可比性。若所采用的處理對人群存在安全性或其他不利的隱患，隨機分組還會導(dǎo)致倫理學(xué)問題。2、實驗性研究5實驗設(shè)計（designofexperiment,DOE）是指根據(jù)研究目的人為地制定對實驗單位實施干預(yù)措施的研究方案。按照對照、重復(fù)、隨機化的基本原則控制非干預(yù)措施的影響，對實驗結(jié)果的分析來評價干預(yù)措施的效果設(shè)計包括專業(yè)設(shè)計和統(tǒng)計設(shè)計兩部分：專業(yè)設(shè)計是從各專業(yè)角度考慮實驗的科學(xué)安排，它包括選題、建立假設(shè)、確定研究對象和技術(shù)方法等統(tǒng)計設(shè)計則是從統(tǒng)計學(xué)的角度考慮設(shè)計的科學(xué)性和邏輯性，使研究結(jié)果具有重現(xiàn)性，可靠性，科學(xué)性，能夠經(jīng)得起時間的考驗。統(tǒng)計設(shè)計是對資料搜集、整理和分析全過程總的設(shè)想和安排。它包括確定設(shè)計類型、樣本含量的估計、選定統(tǒng)計分析指標和統(tǒng)計分析方法等實驗設(shè)計（designofexperiment,DOE6第二節(jié)實驗設(shè)計的基本要素實驗設(shè)計的三個基本要素：受試對象（subject）、處理因素（treatment）實驗效應(yīng)（experimentaleffect）第二節(jié)實驗設(shè)計的基本要素實驗設(shè)計的三個基本要素：7一、受試對象受試對象（subject）或稱研究對象是處理因素作用的客體，是根據(jù)研究目的確定的研究總體研究對象可以是人、動物或植物，也可以是某個器官、細胞或血清等生物材料實驗可以分為三類：動物實驗（animalexperiment），其受試對象為動物臨床試驗（clinicaltrial），其受試對象通常為患者現(xiàn)場試驗（fieldtrial），其受試對象通常為正常人醫(yī)學(xué)科研一般不允許首先在人體上直接進行試驗，需要先進行動物試驗，在確定無害的條件下再應(yīng)用于人體一、受試對象受試對象（subject）或稱研究對象是處理因素8對象的要求：受試對象應(yīng)滿足兩個基本條件：對處理因素敏感反應(yīng)必須穩(wěn)定選擇受試對象應(yīng)明確其納入標準（inclusioncriteria）和排除標準（exclusioncriteria）動物的選擇應(yīng)注意種類、品系、年齡、性別、體重、窩別和營養(yǎng)狀況等臨床試驗大多數(shù)的受試對象是患者，選擇患者應(yīng)診斷明確、依從性好，還應(yīng)注意性別、年齡、病情和病程等的基本一致對象的要求：受試對象應(yīng)滿足兩個基本條件：9二、處理因素研究者根據(jù)研究目的所確定施加于受試對象的某類處理措施，并在實驗中需要觀察闡明其處理措施的效應(yīng)，這類處理稱為處理因素（treatmentfactor）處理因素既可是生物的，也可是化學(xué)或物理的二、處理因素研究者根據(jù)研究目的所確定施加于受試對象的某類處理10非處理因素：與處理因素相對應(yīng)并同時存在、能使受試對象產(chǎn)生效應(yīng)的因素，稱為~非處理因素干擾實驗效應(yīng)與所研究因素間關(guān)系的觀察與分析，常常又稱為混雜因素（confounder）。非處理因素：與處理因素相對應(yīng)并同時存在、能使受試對象產(chǎn)生效應(yīng)11水平（level）：因素的處理方式在數(shù)量上或強度上可的不同研究因素與水平的不同，分四類實驗：單因素單水平單因素多水平多因素單水平多因素多水平水平（level）：因素的處理方式在數(shù)量上或強度上可的不同12注意事項1、分清處理因素和混雜因素應(yīng)該突出研究因素的主導(dǎo)作用，排除和控制混雜因素的干擾作用2、保持處理因素恒定不變注意事項1、分清處理因素和混雜因素13三、實驗效應(yīng)實驗效應(yīng)是處理因素作用于受試對象的反應(yīng)（response）和結(jié)局（outcome），它通過觀察指標（統(tǒng)計學(xué)常將指標稱為變量）來體現(xiàn)觀察指標應(yīng)具有客觀性、精確性、特異性和靈敏性。指標的觀察應(yīng)避免帶有偏性或偏倚三、實驗效應(yīng)實驗效應(yīng)是處理因素作用于受試對象的反應(yīng)（resp141、客觀性主觀指標是受試對象的主觀感覺、記憶、陳述或?qū)嶒炚叩闹饔^判斷結(jié)果客觀指標則是借助測量儀器和檢驗等手段來反映的觀察結(jié)果好的觀測指標要能夠真實地反映其客觀情況1、客觀性152、精確性準確度（accuracy）：指觀察值與真值的接近程度精密度（precision）通常包含兩個問題：①對同一對象，在幾乎完全相同條件下的重復(fù)觀察值的誤差，稱為指標測量的重復(fù)性；②同一人群不同對象的同一指標觀察值的離散性；前者涉及到指標的應(yīng)用價值和意義，后者涉及到樣本量。2、精確性163、特異度和靈敏度某指標的特異度（specificity）反映其鑒別真陰性的能力靈敏度（sensitivity）則反映其檢出真陽性的能力特異度高的指標不易受混雜因素的干擾；靈敏度高的指標能將處理因素的效應(yīng)更好地顯示出來。3、特異度和靈敏度174、指標的觀察在設(shè)計時常采用盲法（blindmethod）單盲分為盲受試者和盲醫(yī)生，盲受試者是指受試者不知道自己屬于試驗組還是對照組，盲醫(yī)生是指具體實施實驗效應(yīng)測量的研究者不知道受試者屬于試驗組還是對照組。雙盲是指同時盲受試者和盲醫(yī)生。4、指標的觀察18第三節(jié)實驗設(shè)計的基本原則最早由英國統(tǒng)計學(xué)家R.A.Fisher于1935年提出（Fisher三原則）：對照（control）原則隨機化（randomization）原則重復(fù)（replication）原則第三節(jié)實驗設(shè)計的基本原則最早由英國統(tǒng)計學(xué)家R.A.Fish19一、對照原則意義：對照是比較的基礎(chǔ)，設(shè)立對照是控制混雜因素和偏倚不可缺少的重要手段只有設(shè)立了對照才能平衡非處理因素對實驗結(jié)果的影響，從而將處理因素的效應(yīng)充分顯露出來不設(shè)立對照往往會導(dǎo)致錯誤的結(jié)論，誤將非處理因素造成的偏倚當成處理效應(yīng)一、對照原則意義：對照是比較的基礎(chǔ)，設(shè)立對照是控制混雜因素和20設(shè)立對照應(yīng)滿足均衡性（balance）：設(shè)立對照時除給予的處理因素不同外，對照組和實驗組的其他一切因素應(yīng)一致，以使對照組和實驗組在其他方面相似或接近在整個實驗過程中，對照組和實驗組應(yīng)該始終處于同時同地，即應(yīng)設(shè)同期對照（concurrentcontrol）對照組設(shè)立后，應(yīng)對各組的基線（baseline）情況進行比較，檢驗兩組在實驗開始時的狀態(tài)是否均衡設(shè)立對照應(yīng)滿足均衡性（balance）：21對照的形式：1、安慰劑對照（placebocontrol）安慰劑（placebo）是一種無藥理作用的“假藥”或稱偽藥物（dummymedication），其外觀如劑型、大小、顏色、重量、氣味及口味等與試驗藥物一致，它不含試驗藥物的有效成分，不能為受試對象所識別，主要用于盲法試驗。作用：克服研究者、受試對象、評價者等由于心理因素所形成的偏倚消除疾病自然進程的影響，分離出由于試驗藥物所引起的真正反應(yīng)，從而直接度量試驗藥物和安慰劑之間的不同對照的形式：1、安慰劑對照（placebocontrol）222、空白對照（blankcontrol）對照組不接受任何處理因素在動物、實驗室方法研究中最常見，用來評定測量方法的準確度，觀察實驗是否處于正常狀態(tài)等在臨床試驗中，因涉及倫理道理問題，不宜用空白對照2、空白對照（blankcontrol）23空白對照可用于以下兩種不適用于安慰劑對照的情況：由于處理手段非常特殊，安慰劑盲法試驗無法執(zhí)行，或者執(zhí)行起來非常困難。試驗藥的不良反應(yīng)非常特殊，以至于無法使研究者處于盲態(tài)（blindness）空白對照可用于以下兩種不適用于安慰劑對照的情況：243、實驗對照（experimentalcontrol）對照組不施加處理因素，但施加某種與處理因素有關(guān)的實驗因素當處理因素的施加需伴隨其他因素，而這些因素可能影響實驗結(jié)果時，應(yīng)設(shè)立實驗對照，以保證組間的均衡性3、實驗對照（experimentalcontrol）254、自身對照(selfcontrol)對照與實驗在同一受試對象身上進行，如身體對稱部位或?qū)嶒炃昂蠼邮懿煌芯恳蛩?、自身對照(selfcontrol)265、標準對照（standardcontrol）用現(xiàn)有標準方法或常規(guī)方法，或者現(xiàn)有標準值或參考值作為對照在臨床試驗中用得較多，因為很多情況下不給病人任何治療是不道德的在實驗室研究中該對照方法常用于某種新檢驗方法是否能代替?zhèn)鹘y(tǒng)方法的研究5、標準對照（standardcontrol）27二、隨機化分組原則隨機化是指采用隨機的方式，使每個受試對象都有同等的機會被抽取或分到不同的實驗組和對照組隨機化使不可控制的混雜因素在實驗組和對照組中的影響較為均勻，并可歸于實驗誤差之中是對資料進行統(tǒng)計推斷的前提，各種統(tǒng)計分析方法都是建立在隨機化的基礎(chǔ)上。二、隨機化分組原則隨機化是指采用隨機的方式，使每個受試對象都28隨機化應(yīng)貫穿于研究設(shè)計和實施的全過程（1）抽樣的隨機（2）分組的隨機（3）實驗順序的隨機隨機化應(yīng)貫穿于研究設(shè)計和實施的全過程29三、重復(fù)原則重復(fù)是指在相同實驗條件下進行多次研究或多次觀察，以提高實驗的可靠性和科學(xué)性。重復(fù)在統(tǒng)計學(xué)上的主要作用在于控制和估計實驗中的隨機誤差。三、重復(fù)原則重復(fù)是指在相同實驗條件下進行多次研究或多次觀察，30重復(fù)包括三種情形：（1）整個實驗的重復(fù)（2）用多個受試對象進行重復(fù)（3）同一受試對象的重復(fù)觀察重復(fù)包括三種情形：31第四節(jié)常用的研究設(shè)計方案一、實驗性研究設(shè)計1.完全隨機設(shè)計（completelyrandomizeddesign），又稱簡單隨機分組設(shè)計（simplerandomizeddesign）是采用完全隨機化分組方法將同質(zhì)的實驗單位分配到各處理組，各組分別接受不同的處理。各組樣本含量可以相等，稱平衡設(shè)計（balanceddesign）；也可不等，稱非平衡設(shè)計（unbalanceddesign）。平衡設(shè)計時檢驗效率較高第四節(jié)常用的研究設(shè)計方案一、實驗性研究設(shè)計32《流行病學(xué)》研究設(shè)計課件33優(yōu)點：設(shè)計簡單，易于實施，出現(xiàn)缺失數(shù)據(jù)（missingvalue）時仍可進行統(tǒng)計分析缺點樣本量較小時，可能導(dǎo)致均衡性較差，抽樣誤差較大。完全隨機設(shè)計與隨機區(qū)組設(shè)計相比，有混雜因素的情況下效率可能較低優(yōu)點：34

352.隨機區(qū)組設(shè)計隨機區(qū)組設(shè)計（randomizedblockdesign）又稱隨機單位設(shè)計或配伍組設(shè)計是配對設(shè)計的擴展，通常是先將實驗單位按需配對因素的性質(zhì)（如動物的性別、體重，病人的病情、性別、年齡等非處理因素）相同或相近者組成區(qū)組（或稱單位、配伍組），再分別將各區(qū)組內(nèi)的實驗單位隨機分配到各處理或?qū)φ战M設(shè)計時應(yīng)遵循“單位組間差別越大越好，單位組內(nèi)差別越小越好”的原則2.隨機區(qū)組設(shè)計36《流行病學(xué)》研究設(shè)計課件37《流行病學(xué)》研究設(shè)計課件383.隨機對照試驗randomizedcontroltrial，將具備納入標準又不具備排除標準的受試對象隨機分配到實驗組和對照組，在一致的條件下或環(huán)境里，同步地進行研究和觀察試驗效應(yīng)，并用客觀的效應(yīng)標準對試驗結(jié)果進行科學(xué)的衡量和評價隨機對照試驗被公認為研究和評價治療性試驗的金標準方法3.隨機對照試驗39優(yōu)點：1、采用隨機分配，有效避免某些非實驗因素的影響，使實驗因素能充分地顯示出來2、隨機化原則，對照組和實驗組間除實驗因素不同外，其他條件基本相同，增強了各比較組間的可比性，使研究結(jié)論更為可靠3、設(shè)立對照組，更好地控制非實驗因素對觀察指標的影響，有利于反映所比較總體間存在的真實差異，有效地控制了偏倚和誤差。4、滿足了統(tǒng)計學(xué)假設(shè)檢驗中關(guān)于“所處理的資料必須貫徹隨機化原則”的要求，使檢驗結(jié)果更能反映它們之間存在的真實差異。優(yōu)點：40。隨機對照試驗的實驗步驟制定實驗計劃確定研究對象樣本含量計算嚴格地隨機分組盲法的應(yīng)用資料的收集與分析。隨機對照試驗的實驗步驟制定實驗計劃41二、觀察性研究設(shè)計1.橫斷面研究橫斷面研究(cross-sectionalstudy)，也稱為患病率調(diào)查（prevalencestudy）,是一種在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中常見的觀察性研究方法，在某人群中應(yīng)用普查或抽樣調(diào)查方法收集特定時間內(nèi)人群中有關(guān)疾病與健康狀況的資料，以描述疾病或健康狀況在地區(qū)、時間和人群中的分布規(guī)律以及觀察某些因素與疾病之間的關(guān)聯(lián)二、觀察性研究設(shè)計1.橫斷面研究42橫斷面研究在設(shè)計時無須專門設(shè)計對照組，事先不清楚病例的數(shù)量，但能夠從個體水平同時獲得暴露(exposure)與疾病結(jié)局(outcomes)的資料橫斷面研究在設(shè)計時無須專門設(shè)計對照組，事先不清楚病例的數(shù)量，43《流行病學(xué)》研究設(shè)計課件44橫斷面研究方法：普查(census)抽樣調(diào)查(samplingsurveys)橫斷面研究方法：452.病例對照研究case-controlstudy是一種回顧性研究retrospectivestudy是在患病人群中隨機采取一組患某病的病人作為病例組，再在非患病人群中隨機抽取一組不患該病的對象作為對照組，比較兩組人群之間在疾病發(fā)生之前有關(guān)可疑因素（危險因素）的暴露情況，如果兩組的暴露率確有差別，則可認為所研究疾病與因素之間存在著關(guān)聯(lián)。2.病例對照研究46病例對照研究設(shè)計的特點：病例對照研究是一種回顧性調(diào)查研究病例對照研究是一種從“果”到“因”的調(diào)查病例對照研究設(shè)有對照組難以證實因果關(guān)系病例對照研究設(shè)計的特點：病例對照研究是一種回顧性調(diào)查研究47《流行病學(xué)》研究設(shè)計課件483.隊列研究隊列研究(cohortstudy)是將特定人群分為暴露于某因素與非暴露于某因素的兩種人群或不同暴露水平的幾個亞群，追蹤觀察其各自的發(fā)病結(jié)局，比較不同暴露水平的兩組或各組的發(fā)病率或死亡率，從而推斷暴露因素與發(fā)病有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法隊列(cohort)是指具有共同經(jīng)歷、共同暴露某一因素或共同具有某一特征的一群人3.隊列研究49研究隊列可分為固定隊列(fixedcohort)：固定隊列指某特定事件發(fā)生時的所有人員組成的隊列動態(tài)人群(dynamicpopulation)：是指隨時有可能增加或減少成員的觀察人群研究隊列可分為50按照研究起始的時間，隊列研究可分為：前瞻性隊列研究(prospectivecohortstudy)回顧性隊列研究(retrospectivecohortstudy)雙向性隊列研究(ambispectivecohortstudy)，也稱為歷史前瞻性隊列研究(historicalprospectivecohortstudy)。按照研究起始的時間，隊列研究可分為：51《流行病學(xué)》研究設(shè)計課件52第五節(jié)實例研究目的:比較甲、乙、丙三種藥物治療高血脂的效果。研究對象:建立了高血脂模型的純系小白鼠。主要效應(yīng)指標:血清膽固醇水平。主要處理因素(研究因素)：本研究共分3組即甲藥組、乙藥組和丙藥組。主要研究問題：喂養(yǎng)4周后三組小白鼠所對應(yīng)的總體血清膽固醇平均水平是否有差異。第五節(jié)實例研究目的:比較甲、乙、丙三種藥物治療高血脂的效53樣本量估計：由預(yù)實驗得到小鼠血清膽固醇誤差均方為0.5mmol/L，處理組間最小差值為1.6mmol/L，檢驗水準α=0.05，把握度1－β=0.90，β=0.10，查Q值表，Q＝3.4，Zβ=1.28每組所需樣本量估計為因此取每組樣本量n=9。樣本量估計：54動物來源：由某醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供。隨機分組：每組9只，共3組，總共27個研究對象。用隨機區(qū)組設(shè)計的隨機化分組。動物來源：由某醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供。55隨機分組方案1.將27只小白鼠按照體重大小，順序排列編號，并將相鄰的每3只小鼠組成一個配伍組；2.結(jié)果見表6-4隨機分組方案56《流行病學(xué)》研究設(shè)計課件57第六節(jié)基本概念辨析1.實驗性研究和觀察性研究2.處理因素和非處理因素3.病例對照研究和隊列研究4.病例對照研究與患病率5.完全隨機設(shè)計與隨機區(qū)組設(shè)計的功能差異第六節(jié)基本概念辨析1.實驗性研究和觀察性研究58如果存在較大的混雜因素的影響情況下，研究者采取完全隨機設(shè)計，當統(tǒng)計分析時，即使完全隨機的效果非常好，控制混雜效應(yīng)也非常好，但因混雜效應(yīng)成為隨機誤差的一個成分，最終導(dǎo)致統(tǒng)計檢驗效能下降。如果研究對象、實驗條件和實驗過程控制都非常好，并且可以認為可能混雜效應(yīng)很小甚至可以忽略，則完全隨機設(shè)計的檢驗效能可能要高于隨機區(qū)組設(shè)計。隨機區(qū)組設(shè)計時也不能對過多的因素進行配對，否則導(dǎo)致樣本失去代表性，其結(jié)論只能對少數(shù)個體成立。如果存在較大的混雜因素的影響情況下，研究者采取完全隨機設(shè)計，59第七節(jié)小結(jié)實驗設(shè)計的三個基本要素是受試對象、處理因素和實驗效應(yīng)。三者確定的正確與否會直接影響實驗的深度、廣度和可靠性。實驗中應(yīng)抓住主要因素，規(guī)定明確的納入標準和排除標準，合理選擇受試對象。選用客觀、準確、精確的指標來反映實驗的效應(yīng)。實驗效應(yīng)的觀察應(yīng)盡量采用盲法，避免偏倚。第七節(jié)小結(jié)實驗設(shè)計的三個基本要素是受試對象、處理因素和實驗60實驗設(shè)計的基本原則：

對照、隨機、重復(fù)設(shè)立對照和貫徹隨機化是使各組均衡可比的兩個非常重要的手段。研究者應(yīng)根據(jù)研究目的和內(nèi)容選擇如下對照之一：安慰劑對照、空白對照、實驗對照、自身對照以及標準對照等。沒有對照的研究無法鑒別產(chǎn)生的效應(yīng)是否真正來自處理因素。實驗設(shè)計的基本原則：

對照、隨機、重復(fù)61隨機化通常由計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字或隨機數(shù)字表，并用完全隨機化或分層隨機化等方式實現(xiàn)。各種統(tǒng)計分析方法均建立在隨機化的基礎(chǔ)上。重復(fù)使研究具有足夠樣本量，它既保證了研究的科學(xué)性和可靠性，避免了把個別情況誤認為普遍情況，把偶然性或巧合的現(xiàn)象當成必然的規(guī)律，又保證了觀察結(jié)果的精度。隨機化通常由計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字或隨機數(shù)字表，并用完全隨機化62常用的實驗設(shè)計方案有完全隨機設(shè)計、隨機區(qū)組設(shè)計、隨機對照試驗。常用的觀察性研究有橫斷面調(diào)查、病例對照研究和隊列研究。研究者可根據(jù)研究目的、處理因素的多少或水平來合理選擇實驗設(shè)計方案。常用的實驗設(shè)計方案有完全隨機設(shè)計、隨機區(qū)組設(shè)計、隨機對照試驗63第六章研究設(shè)計第六章研究設(shè)計64第一節(jié)研究設(shè)計的基本概念科學(xué)研究方法根據(jù)研究者是否能夠人為地設(shè)置處理因素，分為：觀察性研究（observationalstudy）實驗性研究（experimentalstudy）兩類。第一節(jié)研究設(shè)計的基本概念科學(xué)研究方法根據(jù)研究者是否能夠人為651、觀察性研究又稱非實驗性研究（non-experimentalstudy）或?qū)Ρ妊芯浚╟omparativestudy），確切地說應(yīng)是非隨機化對比研究。它是以客觀、真實的觀察為依據(jù)，對觀察結(jié)果進行描述和對比分析。觀察性研究不能人為施加干預(yù)措施（即處理因素），同時受試對象接受何種處理因素（非人為處理）或同一處理因素的不同水平也不是由隨機化決定的。1、觀察性研究66調(diào)查研究設(shè)計（designofinvestigation）是指在觀察性研究的調(diào)查中，研究者根據(jù)研究問題制定研究方案，在研究方案中從考慮樣本的代表性和抽樣的可行性等方面確定抽樣人群，特別要從控制選擇性偏倚問題確定對照抽樣人群，同時還要從控制混雜偏倚和信息偏倚等方面確定調(diào)查方法中的許多細節(jié)問題調(diào)查研究設(shè)計（designofinvestigation672、實驗性研究是指研究者能夠評價人為干預(yù)效果的研究，其研究設(shè)計稱為實驗設(shè)計。實驗性研究的優(yōu)點是由于受試對象在干預(yù)前來自于同一群體，所以研究者能夠較好地控制非處理因素（即混雜因素）的影響，通過隨機分組能較好地控制選擇性偏倚，使比較組間具有均衡性和可比性；其缺點為樣本量較小時，不能保證非處理因素（混雜因素）在組間有較好的均衡性和可比性。若所采用的處理對人群存在安全性或其他不利的隱患，隨機分組還會導(dǎo)致倫理學(xué)問題。2、實驗性研究68實驗設(shè)計（designofexperiment,DOE）是指根據(jù)研究目的人為地制定對實驗單位實施干預(yù)措施的研究方案。按照對照、重復(fù)、隨機化的基本原則控制非干預(yù)措施的影響，對實驗結(jié)果的分析來評價干預(yù)措施的效果設(shè)計包括專業(yè)設(shè)計和統(tǒng)計設(shè)計兩部分：專業(yè)設(shè)計是從各專業(yè)角度考慮實驗的科學(xué)安排，它包括選題、建立假設(shè)、確定研究對象和技術(shù)方法等統(tǒng)計設(shè)計則是從統(tǒng)計學(xué)的角度考慮設(shè)計的科學(xué)性和邏輯性，使研究結(jié)果具有重現(xiàn)性，可靠性，科學(xué)性，能夠經(jīng)得起時間的考驗。統(tǒng)計設(shè)計是對資料搜集、整理和分析全過程總的設(shè)想和安排。它包括確定設(shè)計類型、樣本含量的估計、選定統(tǒng)計分析指標和統(tǒng)計分析方法等實驗設(shè)計（designofexperiment,DOE69第二節(jié)實驗設(shè)計的基本要素實驗設(shè)計的三個基本要素：受試對象（subject）、處理因素（treatment）實驗效應(yīng)（experimentaleffect）第二節(jié)實驗設(shè)計的基本要素實驗設(shè)計的三個基本要素：70一、受試對象受試對象（subject）或稱研究對象是處理因素作用的客體，是根據(jù)研究目的確定的研究總體研究對象可以是人、動物或植物，也可以是某個器官、細胞或血清等生物材料實驗可以分為三類：動物實驗（animalexperiment），其受試對象為動物臨床試驗（clinicaltrial），其受試對象通常為患者現(xiàn)場試驗（fieldtrial），其受試對象通常為正常人醫(yī)學(xué)科研一般不允許首先在人體上直接進行試驗，需要先進行動物試驗，在確定無害的條件下再應(yīng)用于人體一、受試對象受試對象（subject）或稱研究對象是處理因素71對象的要求：受試對象應(yīng)滿足兩個基本條件：對處理因素敏感反應(yīng)必須穩(wěn)定選擇受試對象應(yīng)明確其納入標準（inclusioncriteria）和排除標準（exclusioncriteria）動物的選擇應(yīng)注意種類、品系、年齡、性別、體重、窩別和營養(yǎng)狀況等臨床試驗大多數(shù)的受試對象是患者，選擇患者應(yīng)診斷明確、依從性好，還應(yīng)注意性別、年齡、病情和病程等的基本一致對象的要求：受試對象應(yīng)滿足兩個基本條件：72二、處理因素研究者根據(jù)研究目的所確定施加于受試對象的某類處理措施，并在實驗中需要觀察闡明其處理措施的效應(yīng)，這類處理稱為處理因素（treatmentfactor）處理因素既可是生物的，也可是化學(xué)或物理的二、處理因素研究者根據(jù)研究目的所確定施加于受試對象的某類處理73非處理因素：與處理因素相對應(yīng)并同時存在、能使受試對象產(chǎn)生效應(yīng)的因素，稱為~非處理因素干擾實驗效應(yīng)與所研究因素間關(guān)系的觀察與分析，常常又稱為混雜因素（confounder）。非處理因素：與處理因素相對應(yīng)并同時存在、能使受試對象產(chǎn)生效應(yīng)74水平（level）：因素的處理方式在數(shù)量上或強度上可的不同研究因素與水平的不同，分四類實驗：單因素單水平單因素多水平多因素單水平多因素多水平水平（level）：因素的處理方式在數(shù)量上或強度上可的不同75注意事項1、分清處理因素和混雜因素應(yīng)該突出研究因素的主導(dǎo)作用，排除和控制混雜因素的干擾作用2、保持處理因素恒定不變注意事項1、分清處理因素和混雜因素76三、實驗效應(yīng)實驗效應(yīng)是處理因素作用于受試對象的反應(yīng)（response）和結(jié)局（outcome），它通過觀察指標（統(tǒng)計學(xué)常將指標稱為變量）來體現(xiàn)觀察指標應(yīng)具有客觀性、精確性、特異性和靈敏性。指標的觀察應(yīng)避免帶有偏性或偏倚三、實驗效應(yīng)實驗效應(yīng)是處理因素作用于受試對象的反應(yīng)（resp771、客觀性主觀指標是受試對象的主觀感覺、記憶、陳述或?qū)嶒炚叩闹饔^判斷結(jié)果客觀指標則是借助測量儀器和檢驗等手段來反映的觀察結(jié)果好的觀測指標要能夠真實地反映其客觀情況1、客觀性782、精確性準確度（accuracy）：指觀察值與真值的接近程度精密度（precision）通常包含兩個問題：①對同一對象，在幾乎完全相同條件下的重復(fù)觀察值的誤差，稱為指標測量的重復(fù)性；②同一人群不同對象的同一指標觀察值的離散性；前者涉及到指標的應(yīng)用價值和意義，后者涉及到樣本量。2、精確性793、特異度和靈敏度某指標的特異度（specificity）反映其鑒別真陰性的能力靈敏度（sensitivity）則反映其檢出真陽性的能力特異度高的指標不易受混雜因素的干擾；靈敏度高的指標能將處理因素的效應(yīng)更好地顯示出來。3、特異度和靈敏度804、指標的觀察在設(shè)計時常采用盲法（blindmethod）單盲分為盲受試者和盲醫(yī)生，盲受試者是指受試者不知道自己屬于試驗組還是對照組，盲醫(yī)生是指具體實施實驗效應(yīng)測量的研究者不知道受試者屬于試驗組還是對照組。雙盲是指同時盲受試者和盲醫(yī)生。4、指標的觀察81第三節(jié)實驗設(shè)計的基本原則最早由英國統(tǒng)計學(xué)家R.A.Fisher于1935年提出（Fisher三原則）：對照（control）原則隨機化（randomization）原則重復(fù)（replication）原則第三節(jié)實驗設(shè)計的基本原則最早由英國統(tǒng)計學(xué)家R.A.Fish82一、對照原則意義：對照是比較的基礎(chǔ)，設(shè)立對照是控制混雜因素和偏倚不可缺少的重要手段只有設(shè)立了對照才能平衡非處理因素對實驗結(jié)果的影響，從而將處理因素的效應(yīng)充分顯露出來不設(shè)立對照往往會導(dǎo)致錯誤的結(jié)論，誤將非處理因素造成的偏倚當成處理效應(yīng)一、對照原則意義：對照是比較的基礎(chǔ)，設(shè)立對照是控制混雜因素和83設(shè)立對照應(yīng)滿足均衡性（balance）：設(shè)立對照時除給予的處理因素不同外，對照組和實驗組的其他一切因素應(yīng)一致，以使對照組和實驗組在其他方面相似或接近在整個實驗過程中，對照組和實驗組應(yīng)該始終處于同時同地，即應(yīng)設(shè)同期對照（concurrentcontrol）對照組設(shè)立后，應(yīng)對各組的基線（baseline）情況進行比較，檢驗兩組在實驗開始時的狀態(tài)是否均衡設(shè)立對照應(yīng)滿足均衡性（balance）：84對照的形式：1、安慰劑對照（placebocontrol）安慰劑（placebo）是一種無藥理作用的“假藥”或稱偽藥物（dummymedication），其外觀如劑型、大小、顏色、重量、氣味及口味等與試驗藥物一致，它不含試驗藥物的有效成分，不能為受試對象所識別，主要用于盲法試驗。作用：克服研究者、受試對象、評價者等由于心理因素所形成的偏倚消除疾病自然進程的影響，分離出由于試驗藥物所引起的真正反應(yīng)，從而直接度量試驗藥物和安慰劑之間的不同對照的形式：1、安慰劑對照（placebocontrol）852、空白對照（blankcontrol）對照組不接受任何處理因素在動物、實驗室方法研究中最常見，用來評定測量方法的準確度，觀察實驗是否處于正常狀態(tài)等在臨床試驗中，因涉及倫理道理問題，不宜用空白對照2、空白對照（blankcontrol）86空白對照可用于以下兩種不適用于安慰劑對照的情況：由于處理手段非常特殊，安慰劑盲法試驗無法執(zhí)行，或者執(zhí)行起來非常困難。試驗藥的不良反應(yīng)非常特殊，以至于無法使研究者處于盲態(tài)（blindness）空白對照可用于以下兩種不適用于安慰劑對照的情況：873、實驗對照（experimentalcontrol）對照組不施加處理因素，但施加某種與處理因素有關(guān)的實驗因素當處理因素的施加需伴隨其他因素，而這些因素可能影響實驗結(jié)果時，應(yīng)設(shè)立實驗對照，以保證組間的均衡性3、實驗對照（experimentalcontrol）884、自身對照(selfcontrol)對照與實驗在同一受試對象身上進行，如身體對稱部位或?qū)嶒炃昂蠼邮懿煌芯恳蛩?、自身對照(selfcontrol)895、標準對照（standardcontrol）用現(xiàn)有標準方法或常規(guī)方法，或者現(xiàn)有標準值或參考值作為對照在臨床試驗中用得較多，因為很多情況下不給病人任何治療是不道德的在實驗室研究中該對照方法常用于某種新檢驗方法是否能代替?zhèn)鹘y(tǒng)方法的研究5、標準對照（standardcontrol）90二、隨機化分組原則隨機化是指采用隨機的方式，使每個受試對象都有同等的機會被抽取或分到不同的實驗組和對照組隨機化使不可控制的混雜因素在實驗組和對照組中的影響較為均勻，并可歸于實驗誤差之中是對資料進行統(tǒng)計推斷的前提，各種統(tǒng)計分析方法都是建立在隨機化的基礎(chǔ)上。二、隨機化分組原則隨機化是指采用隨機的方式，使每個受試對象都91隨機化應(yīng)貫穿于研究設(shè)計和實施的全過程（1）抽樣的隨機（2）分組的隨機（3）實驗順序的隨機隨機化應(yīng)貫穿于研究設(shè)計和實施的全過程92三、重復(fù)原則重復(fù)是指在相同實驗條件下進行多次研究或多次觀察，以提高實驗的可靠性和科學(xué)性。重復(fù)在統(tǒng)計學(xué)上的主要作用在于控制和估計實驗中的隨機誤差。三、重復(fù)原則重復(fù)是指在相同實驗條件下進行多次研究或多次觀察，93重復(fù)包括三種情形：（1）整個實驗的重復(fù)（2）用多個受試對象進行重復(fù)（3）同一受試對象的重復(fù)觀察重復(fù)包括三種情形：94第四節(jié)常用的研究設(shè)計方案一、實驗性研究設(shè)計1.完全隨機設(shè)計（completelyrandomizeddesign），又稱簡單隨機分組設(shè)計（simplerandomizeddesign）是采用完全隨機化分組方法將同質(zhì)的實驗單位分配到各處理組，各組分別接受不同的處理。各組樣本含量可以相等，稱平衡設(shè)計（balanceddesign）；也可不等，稱非平衡設(shè)計（unbalanceddesign）。平衡設(shè)計時檢驗效率較高第四節(jié)常用的研究設(shè)計方案一、實驗性研究設(shè)計95《流行病學(xué)》研究設(shè)計課件96優(yōu)點：設(shè)計簡單，易于實施，出現(xiàn)缺失數(shù)據(jù)（missingvalue）時仍可進行統(tǒng)計分析缺點樣本量較小時，可能導(dǎo)致均衡性較差，抽樣誤差較大。完全隨機設(shè)計與隨機區(qū)組設(shè)計相比，有混雜因素的情況下效率可能較低優(yōu)點：97

982.隨機區(qū)組設(shè)計隨機區(qū)組設(shè)計（randomizedblockdesign）又稱隨機單位設(shè)計或配伍組設(shè)計是配對設(shè)計的擴展，通常是先將實驗單位按需配對因素的性質(zhì)（如動物的性別、體重，病人的病情、性別、年齡等非處理因素）相同或相近者組成區(qū)組（或稱單位、配伍組），再分別將各區(qū)組內(nèi)的實驗單位隨機分配到各處理或?qū)φ战M設(shè)計時應(yīng)遵循“單位組間差別越大越好，單位組內(nèi)差別越小越好”的原則2.隨機區(qū)組設(shè)計99《流行病學(xué)》研究設(shè)計課件100《流行病學(xué)》研究設(shè)計課件1013.隨機對照試驗randomizedcontroltrial，將具備納入標準又不具備排除標準的受試對象隨機分配到實驗組和對照組，在一致的條件下或環(huán)境里，同步地進行研究和觀察試驗效應(yīng)，并用客觀的效應(yīng)標準對試驗結(jié)果進行科學(xué)的衡量和評價隨機對照試驗被公認為研究和評價治療性試驗的金標準方法3.隨機對照試驗102優(yōu)點：1、采用隨機分配，有效避免某些非實驗因素的影響，使實驗因素能充分地顯示出來2、隨機化原則，對照組和實驗組間除實驗因素不同外，其他條件基本相同，增強了各比較組間的可比性，使研究結(jié)論更為可靠3、設(shè)立對照組，更好地控制非實驗因素對觀察指標的影響，有利于反映所比較總體間存在的真實差異，有效地控制了偏倚和誤差。4、滿足了統(tǒng)計學(xué)假設(shè)檢驗中關(guān)于“所處理的資料必須貫徹隨機化原則”的要求，使檢驗結(jié)果更能反映它們之間存在的真實差異。優(yōu)點：103。隨機對照試驗的實驗步驟制定實驗計劃確定研究對象樣本含量計算嚴格地隨機分組盲法的應(yīng)用資料的收集與分析。隨機對照試驗的實驗步驟制定實驗計劃104二、觀察性研究設(shè)計1.橫斷面研究橫斷面研究(cross-sectionalstudy)，也稱為患病率調(diào)查（prevalencestudy）,是一種在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中常見的觀察性研究方法，在某人群中應(yīng)用普查或抽樣調(diào)查方法收集特定時間內(nèi)人群中有關(guān)疾病與健康狀況的資料，以描述疾病或健康狀況在地區(qū)、時間和人群中的分布規(guī)律以及觀察某些因素與疾病之間的關(guān)聯(lián)二、觀察性研究設(shè)計1.橫斷面研究105橫斷面研究在設(shè)計時無須專門設(shè)計對照組，事先不清楚病例的數(shù)量，但能夠從個體水平同時獲得暴露(exposure)與疾病結(jié)局(outcomes)的資料橫斷面研究在設(shè)計時無須專門設(shè)計對照組，事先不清楚病例的數(shù)量，106《流行病學(xué)》研究設(shè)計課件107橫斷面研究方法：普查(census)抽樣調(diào)查(samplingsurveys)橫斷面研究方法：1082.病例對照研究case-controlstudy是一種回顧性研究retrospectivestudy是在患病人群中隨機采取一組患某病的病人作為病例組，再在非患病人群中隨機抽取一組不患該病的對象作為對照組，比較兩組人群之間在疾病發(fā)生之前有關(guān)可疑因素（危險因素）的暴露情況，如果兩組的暴露率確有差別，則可認為所研究疾病與因素之間存在著關(guān)聯(lián)。2.病例對照研究109病例對照研究設(shè)計的特點：病例對照研究是一種回顧性調(diào)查研究病例對照研究是一種從“果”到“因”的調(diào)查病例對照研究設(shè)有對照組難以證實因果關(guān)系病例對照研究設(shè)計的特點：病例對照研究是一種回顧性調(diào)查研究110《流行病學(xué)》研究設(shè)計課件1113.隊列研究隊列研究(cohortstudy)是將特定人群分為暴露于某因素與非暴露于某因素的兩種人群或不同暴露水平的幾個亞群，追蹤觀察其各自的發(fā)病結(jié)局，比較不同暴露水平的兩組或各組的發(fā)病率或死亡率，從而推斷暴露因素與發(fā)病有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法隊列(cohort)是指具有共同經(jīng)歷、共同暴露某一因素或共同具有某一特征的一群人3.隊列研究112研究隊列可分為固定隊列(fixedcohort)：固定隊列指某特定事件發(fā)生時的所有人員組成的隊列動態(tài)人群(dynamicpopulation)：是指隨時有可能增加或減少成員的觀察人群研究隊列可分為113按照研究起始的時間，隊列研究可分為：前瞻性隊列研究(prospectivecohortstud