滅菌制劑與無菌制劑課件

第三章滅菌制劑與無菌制劑

第一節(jié)概述第二節(jié)注射劑第三節(jié)注射劑的制備第四節(jié)輸液第五節(jié)注射用無菌粉末第六節(jié)眼用制劑第七節(jié)其他滅菌與無菌制劑第三章滅菌制劑與無菌制劑第一節(jié)概述1第一節(jié)概述滅菌與無菌制劑主要是指直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑。由于這類制劑直接作用于人體血液系統(tǒng)，在使用前必須保證處于無菌狀態(tài)，因此，生產(chǎn)和貯存該類制劑時，對設備、人員及環(huán)境有特殊要求。

第一節(jié)概述21．滅菌和滅菌法（1）滅菌（sterilization）：系指用物理或化學等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽胞的手段（過程）。（2）滅菌法（thetechniqueofsterilization）：系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽胞的方法或技術。1．滅菌和滅菌法（1）滅菌（sterilization）：系32．無菌和無菌操作法（1）無菌（sterility）：系指在任一指定物體、介質或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。（2）無菌操作法（aseptictechnique）：系指在整個操作過程中利用或控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一種操作方法或技術。2．無菌和無菌操作法（1）無菌（sterility）：系指在43．防腐和消毒（1）防腐（antisepsis）：系指用物理或化學方法抑制微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。對微生物的生長與繁殖具有抑制作用的物質稱抑菌劑或防腐劑。（2）消毒（disinfection）：系指用物理或化學方法殺滅或除去病原微生物的手段。對病原微生物具有殺滅或除去作用的物質稱消毒劑。3．防腐和消毒（1）防腐（antisepsis）：系指用物理5一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類《中國藥典》對不同給藥途徑的藥物制劑大體分為：規(guī)定無菌制劑和非規(guī)定無菌制劑（即限菌制劑）。限菌制劑是指允許一定限量的微生物存在，但不得有規(guī)定控制菌存在的藥物制劑。如口服制劑不得含大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等有害菌。一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類《中國藥典》對不同給藥途徑61．定義根據(jù)藥物制劑除去活微生物的制備工藝，將無菌制劑分為滅菌制劑與無菌制劑。（1）滅菌制劑：系指采用某一物理、化學方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽胞的一類藥物制劑。（2）無菌制劑：系指采用某一無菌操作方法或技術制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽胞的一類藥物制劑。1．定義根據(jù)藥物制劑除去活微生物的制備工藝，將無菌制劑分為滅72．種類

藥物制劑中規(guī)定滅菌或無菌制劑包括：注射用制劑，如注射劑、輸液、注射粉針等；眼用制劑，如滴眼劑、眼用膜劑、眼用軟膏劑和凝膠劑等；植入型制劑，如植入片等；創(chuàng)面用制劑，如潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑和氣霧劑等；手術用制劑，如止血海綿劑和骨蠟等。2．種類藥物制劑中規(guī)定滅菌或無菌制劑包括：8二、滅菌與無菌技術采用滅菌與無菌技術的主要目的是：殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽胞，最大限度地提高藥物制劑的安全性，保護制劑的穩(wěn)定性，保證制劑的臨床療效。藥劑學中滅菌法可分為三大類：即物理滅菌法、化學滅菌法、無菌操作法。二、滅菌與無菌技術采用滅菌與無菌技術的主要目的是：殺滅或除去9（一）物理滅菌技術利用蛋白質與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、射線和過濾方法，殺滅或除去微生物的技術稱為物理滅菌法，亦稱物理滅菌技術。該技術包括干熱滅菌、濕熱滅菌、過濾滅菌法和射線滅菌。（一）物理滅菌技術利用蛋白質與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性101．干熱滅菌法系指在干燥環(huán)境中進行滅菌的技術。（1）火焰滅菌法（2）干熱空氣滅菌法。1．干熱滅菌法系指在干燥環(huán)境中進行滅菌的技術。11（1）火焰滅菌法系指用火焰直接灼燒滅菌的方法。該法滅菌迅速、可靠、簡便，適用于耐火焰材質（如金屬、玻璃及瓷器等）的物品與用具的滅菌，不適合藥品的滅菌。（1）火焰滅菌法系指用火焰直接灼燒滅菌的方法。該法滅菌迅速、12（2）干熱空氣滅菌法系指用高溫干熱空氣滅菌的方法。該法適用于耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類（如油性軟膏基質、注射用油等）和耐高溫的粉末化學藥品的滅菌，不適于橡膠、塑料及大部分藥品的滅菌。在干燥狀態(tài)下，由于熱穿透力較差，微生物的耐熱性較強，必須長時間受高熱作用才能達到滅菌的目的。因此，干熱空氣滅菌法采用的溫度一般比濕熱滅菌法高。為了確保滅菌效果，一般規(guī)定為：135~145℃滅菌3~5h；160~170℃滅菌2~4h；180~200℃滅菌0.5~1h。（2）干熱空氣滅菌法系指用高溫干熱空氣滅菌的方法。該法適用于132．濕熱滅菌法系指用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進行滅菌的方法。由于蒸氣潛熱大，穿透力強，容易使蛋白質變性或凝固，因此該法的滅菌效率比干熱滅菌法高。。是藥物制劑生產(chǎn)過程中最常用的方法。2．濕熱滅菌法系指用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進行滅菌的方法。14濕熱滅菌法熱壓滅菌法流通蒸氣滅菌法低溫間歇滅菌法1煮沸滅菌法濕熱滅菌法熱壓滅菌法流通蒸氣滅菌法低溫間歇滅菌法1煮沸滅菌法15（1）熱壓滅菌法系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。該法具有很強的滅菌效果，滅菌可靠，能殺滅所有細菌繁殖體和芽胞，適用于耐高溫和耐高壓蒸氣的所有藥物制劑，玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、濾膜過濾器等。在一般情況下，熱壓滅菌法所需的溫度（蒸氣表壓）與時間的關系為：115℃（67kPa）、30min；121℃（97kPa）、20min；126℃（139kPa）、15min。在特殊情況下，可通過實驗確認合適的滅菌溫度和時間。（1）熱壓滅菌法系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。該16影響濕熱滅菌的主要因素有1）微生物的種類與數(shù)量：微生物的種類不同，耐熱、耐壓性能存在很大差異，不同發(fā)育階段對熱、壓的抵抗力不同，其耐熱、壓的次序為芽胞>繁殖體>衰老體。微生物數(shù)量愈少，所需滅菌時間愈短。影響濕熱滅菌的主要因素有1）微生物的種類與數(shù)量：微生物的種類172）蒸氣性質

飽和蒸氣蒸氣濕飽和蒸氣過熱蒸氣飽和蒸氣熱含量較高，熱穿透力較大，滅菌效率高濕飽和蒸氣因含有水分，熱含量較低，熱穿透力較差，滅菌效率較低過熱蒸氣溫度高于飽和蒸氣，但穿透力差，滅菌效率低應采用飽和蒸氣。2）蒸氣性質飽和蒸氣飽和蒸氣熱含量183）藥品性質和滅菌時間一般而言，滅菌溫度愈高，滅菌時間愈長，藥品被破壞的可能性愈大。因此，在設計滅菌溫度和滅菌時間時必須考慮藥品的穩(wěn)定性，即在達到有效滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時間。3）藥品性質和滅菌時間一般而言，滅菌溫度愈高，滅菌時間愈長，194）其他介質pH對微生物的生長和活力具有較大影響。一般情況下，在中性環(huán)境微生物的耐熱性最強，堿性環(huán)境次之，酸性環(huán)境則不利于微生物的生長和發(fā)育。介質中的營養(yǎng)成分愈豐富（如含糖類、蛋白質等），微生物的抗熱性愈強，應適當提高滅菌溫度和延長滅菌時間。4）其他介質pH對微生物的生長和活力具有較大影響。一般情況下20使用熱壓滅菌柜時，為保證滅菌效率，應注意的事項是：①必須使用飽和蒸氣；②必須排盡滅菌柜內(nèi)空氣③滅菌時間應以全部藥液溫度達到所要求的溫度時開始計時④滅菌完畢后必須先停止加熱，逐漸減壓至壓力表指針為“0”后，放出柜內(nèi)蒸氣，使柜內(nèi)壓力與大氣壓相等，稍稍打開滅菌柜，10~15min后全部打開。若有空氣存在，壓力表的指示壓力并非純蒸氣壓，而是蒸氣和空氣二者的總壓，滅菌溫度難以達到規(guī)定值。實驗證明，加熱蒸氣中含有1%的空氣時，傳熱系數(shù)降低60%。因此，在滅菌柜上往往附有真空裝置，以便在通入蒸氣前將柜內(nèi)空氣盡可能抽盡；使用熱壓滅菌柜時，為保證滅菌效率，應注意的事項是：若有空氣存21（2）流通蒸氣滅菌法系指在常壓下，采用100℃流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。滅菌時間通常為30~60min。該法適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。但不能保證殺滅所有的芽胞，是非可靠的滅菌法。（2）流通蒸氣滅菌法系指在常壓下，采用100℃流通蒸氣加熱殺22（3）煮沸滅菌法系指將待滅菌物置沸水中加熱滅菌的方法。煮沸時間通常為30~60min。該法滅菌效果較差，常用于注射器、注射針等器皿的消毒。必要時可加入適量的抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高滅菌效果。（3）煮沸滅菌法系指將待滅菌物置沸水中加熱滅菌的方法。煮沸時23（4）低溫間歇滅菌法系指將待滅菌物置60~80℃的水或流通蒸氣中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽胞發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復多次，直至殺滅所有芽胞。該法適合于不耐高溫、熱敏感物料和制劑的滅菌。其缺點是費時、工效低、滅菌效果差，加入適量抑菌劑可提高滅菌效率。（4）低溫間歇滅菌法系指將待滅菌物置60~80℃的水或流通蒸243．過濾滅菌法系指采用過濾法除去微生物的方法。該法屬于機械除菌方法，該機械稱為除菌過濾器。該法適合于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等物品的滅菌。常用的除菌過濾器有：0.22μm或0.3μm的微孔濾膜濾器和G6（號）垂熔玻璃濾器。過濾滅菌應在無菌條件下進行操作，為了保證產(chǎn)品的無菌，必須對過濾過程進行無菌檢測。3．過濾滅菌法系指采用過濾法除去微生物的方法。該法屬于機械除254．射線滅菌法

系指采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽胞的方法。（1）輻射滅菌法：系指采用放射性同位素（60Co和137Cs）放射的γ射線殺滅微生物和芽胞的方法。本法適合于熱敏物料和制劑的滅菌，常用于維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料等物質的滅菌。其特點是：不升高產(chǎn)品溫度，穿透力強，滅菌效率高；但設備費用較高，對操作人員存在潛在的危險性，對某些藥物（特別是溶液型）可能產(chǎn)生藥效降低或產(chǎn)生毒性物質和發(fā)熱物質等。4．射線滅菌法系指采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽胞的26（2）微波滅菌法采用微波（頻率為300MHz~300kMHz）照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽胞的方法。該法適合液態(tài)和固體物料的滅菌，且對固體物料具有干燥作用。其特點是：微波能穿透到介質和物料的深部，可使介質和物料表里一致地加熱。（2）微波滅菌法采用微波（頻率為300MHz~300kM27（3）紫外線滅菌法系指用紫外線（能量）照射殺滅微生物和芽胞的方法。用于紫外滅菌的波長一般200~300nm，滅菌力最強的波長為254nm。該方法屬于表面滅菌。該法適合于照射物表面滅菌、無菌室空氣；不適合于藥液的滅菌及固體物料深部的滅菌。（3）紫外線滅菌法系指用紫外線（能量）照射殺滅微生物和芽胞的28（二）化學滅菌法化學滅菌法系指用化學藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法。對微生物具有觸殺作用的化學藥品稱殺菌劑，可分為氣體滅菌劑液體滅菌劑（二）化學滅菌法化學滅菌法系指用化學藥品直接作用于微生物而將291．氣體滅菌法系指采用氣態(tài)殺菌劑（如環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和過氧乙酸蒸氣等）進行滅菌的方法。該法特別適合環(huán)境消毒以及不耐加熱滅菌的醫(yī)用器具、設備和設施等的消毒，亦用于粉末注射劑，不適合對產(chǎn)品質量有損害的場合。同時應注意殘留的殺菌劑和與藥物可能發(fā)生的相互作用。1．氣體滅菌法系指采用氣態(tài)殺菌劑（如環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、302．藥液滅菌法系指采用殺菌劑溶液進行滅菌的方法。該法常應用于其他滅菌法的輔助措施，適合于皮膚、無菌器具和設備的消毒。常用消毒液有：75%乙醇、1%聚維酮碘溶液、0.1%～0.2%苯扎溴銨（新潔爾滅）溶液、酚或煤酚皂溶液等。2．藥液滅菌法系指采用殺菌劑溶液進行滅菌的方法。該法常應用于31（三）無菌操作法無菌操作法系指整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。該法適合一些不耐熱藥物的注射劑、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備。按無菌操作法制備的產(chǎn)品，一般不再滅菌，但某些特殊（耐熱）品種亦可進行再滅菌（如青霉素G等）。（三）無菌操作法無菌操作法系指整個過程控制在無菌條件下進行的321．無菌操作室的滅菌（1）甲醛溶液加熱熏蒸法：該方法的滅菌較徹底，是常用的方法之一。液態(tài)甲醛甲醛蒸氣進風道無菌室關閉密熏12~24h清除甲醛蒸氣開啟排風設備通入無菌空氣。加熱夾層鍋鼓風機室內(nèi)濕度>60%，溫度>25℃25%的氨水經(jīng)加熱1．無菌操作室的滅菌（1）甲醛溶液加熱熏蒸法：該方法的滅菌33（2）紫外線滅菌是無菌室滅菌的常規(guī)方法，該方法應用于間歇和連續(xù)操作過程中。一般在每天工作前開啟紫外燈1h左右，操作間歇中亦應開啟0.5~1h，必要時可在操作過程中開啟（應注意操作人員眼、皮膚等的保護）。（2）紫外線滅菌是無菌室滅菌的常規(guī)方法，該方法應用于間歇和連34（3）液體滅菌是無菌室較常用的輔助滅菌方法，主要采用3%酚溶液、2%煤皂酚溶液、0.2%苯扎溴銨或75%乙醇噴灑或擦拭，用于無菌室的空間、墻壁、地面、用具等方面的滅菌。（3）液體滅菌是無菌室較常用的輔助滅菌方法，主要采用3%酚溶352．無菌操作主要場所:無菌操作室、層流潔凈工作臺和無菌操作柜無菌操作所用的一切物品、器具及環(huán)境，均需按前述滅菌法滅菌操作人員:進入無菌操作室前應洗澡，并更換已滅菌的工作服和清潔的鞋子，不得外露頭發(fā)和內(nèi)衣，以免污染。2．無菌操作主要場所:無菌操作室、層流潔凈工作臺和無菌操作柜36（四）滅菌參數(shù)（F值和F0值）為了保證產(chǎn)品的無菌，有必要對滅菌方法的可靠性進行驗證.F與F0值即可作為驗證滅菌可靠性的參數(shù)。（四）滅菌參數(shù)（F值和F0值）為了保證產(chǎn)品的無菌，有必要對滅371．D值

研究表明，微生物受高溫、輻射、化學藥品等作用時就要被殺滅，其殺滅速度符合一級過程，即：

或lgNt＝lgN0-kt/2.303式中，N0—原有微生物數(shù)；Nt—滅菌時間為t時殘存的微生物數(shù)；k—殺滅速度常數(shù)。lgNt對t作圖得一直線1．D值

381．D值令斜率的負倒數(shù)為D值，即：D=2.303/k=t/lgN0-lgNt

=t/(lg100-lg10)

在一定溫度下，殺滅90%微生物（或殘存率為10％）所需的滅菌時間。D值隨微生物的種類、環(huán)境和滅菌溫度變化而異。1．D值令斜率的負倒數(shù)為D值，即：392．Z值滅菌條件不同，其滅菌速率也不同。當溫度升高時，速度常數(shù)k增大，因而D值（滅菌時間）隨溫度的升高而減少。在一定溫度范圍內(nèi)（100～138℃）lgD與溫度T之間呈直線關系。Z=T1-T2/，降低一個lgD值所需升高的溫度，即滅菌時間減少到原來的1/10所需升高的溫度。lgD2-lgD12．Z值滅菌條件不同，其滅菌速率也不同。當溫度升高時，速度常40D2/D1=10T1-T2/Z

設Z=10℃，T1=110℃，T2=121℃。按3-4式計算可得：D2=0.079D1。即110℃滅菌1min與121℃滅菌0.079min的滅菌效果相當。D2/D1=10T1-T2/Z413．F值在一定滅菌溫度（T）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度（T0）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間（equivalenttime）。F值常用于干熱滅菌，以min為單位，其數(shù)學表達式為：3．F值在一定滅菌溫度（T）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在424．F0值在一定滅菌溫度（T）、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間（min）。F0值目前僅限于熱壓滅菌。物理F0值的數(shù)學表達式為：也就是說，不管溫度如何變化，t分鐘內(nèi)的滅菌效果相當于溫度在121℃下滅菌F0分鐘的效果，即它把所有溫度下滅菌效果都轉化成121℃下滅菌的等效值。4．F0值在一定滅菌溫度（T）、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果43滅菌過程中不同時間的溫度

時間（min）0123456789～394041424344溫度（℃）100102104106108110112115114115110108106102100滅菌過程中不同時間的溫度時間（min）01234567844按表15-3中數(shù)據(jù)用式15-11計算如下:按表15-3中數(shù)據(jù)用式15-11計算如下:45三、空氣凈化技術

空氣凈化技術是以創(chuàng)造潔凈的空氣為主要目的的空氣調(diào)節(jié)措施。藥物制劑行業(yè)中的空氣凈化需要生物潔凈，即在除掉空氣中的各種塵埃的同時除掉各種微生物等。藥品的凈化過程是在凈化的空氣環(huán)境中進行的防止藥品受到污染、提高藥品質量的重要措施之一。三、空氣凈化技術空氣凈化技術是以創(chuàng)造潔凈的空氣為主要目的的46潔凈級別塵粒粒徑(μm)塵粒數(shù)粒/英尺3粒/L100≥0.5≤100≤3.51000≥0.5≤1000≤3510000≥0.5≥5.0≤10000≤65≤350≤2.3100000≥0.5≥5.0≤100000≤700≤3500≤25潔凈室標準潔凈塵粒粒徑塵粒數(shù)粒/英尺3粒/L100≥0.5≤100≤347層流空氣凈化技術層流：是指空氣流線呈平行，又稱平行流或單向流。由于層流的流線為單一方向且相互平行，各流線間的塵粒不易從一個流線擴散到另一流線上去。層流常用于100級的潔凈區(qū)。層流分為垂直層流與水平層流，層流空氣凈化技術48垂直層流以高效過濾器為送風口布滿頂棚，地板全部做成回風口，使氣流自上而下地流動。實現(xiàn)層流必須有足夠的氣速，以克服空氣對流。

垂直層流以高效過濾器為送風口布滿頂棚，地板全部做成回風口，使49水平層流以高效過濾器為送風口滿布一側壁面，對應壁面為回風墻，氣流以水平方向流動。水平層流以高效過濾器為送風口滿布一側壁面，對應壁面為回風墻，50亂流亂流的氣流具有不規(guī)則的運動軌跡，習慣上也稱紊流。亂流亂流的氣流具有不規(guī)則的運動軌跡，習慣上也稱紊流。51a、b形式可達到1000級，c、d可達到10000級，e形式只能達到10萬級。a、b形式可達到1000級，c、d可達到10000級，e形式52第二節(jié)

注射劑

一、概述二、熱原三、注射劑處方組成四、注射劑制備五、注射劑的質量檢查六、處方舉例第二節(jié)注射劑 一、概述53一、概述（一）、注射劑的定義

注射劑(Injection):系指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌或無菌溶液、乳濁液和混懸液以及供臨用前配成溶液的無菌粉末。一、概述54（二）分類注射劑按分散系統(tǒng)可分四類1、溶液型注射劑2、乳劑型注射劑3、混懸型注射劑4、注射用無菌粉末（二）分類注射劑按分散系統(tǒng)可分四類55（三）、注射劑的給藥途徑1、靜脈注射2、脊椎腔注射3、肌內(nèi)注射4、皮下注射注射于真皮和肌內(nèi)之間軟組織5、皮內(nèi)注射注于表皮和真皮之間（三）、注射劑的給藥途徑1、靜脈注射56（四）、注射劑的特點

1、藥效迅速作用可靠2、適用于不宜口服的藥物3、適用于不能口服給藥的病人4、可以產(chǎn)生局部定位作用

（四）、注射劑的特點57注射劑也存在一些缺點

1.使用不便且注射疼痛

2.制造過程復雜

要求一定的設備條件，生產(chǎn)費用較大，價格也較高注射劑也存在一些缺點1.使用不便且注射疼痛58（五）、注射劑的質量要求

1、無菌2、無熱原3、澄明度4、安全性5、滲透壓：滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近。6、pH：注射劑的pH要求與血液相等或接近，血液pH7.4，注射劑一般控制在4～9的范圍內(nèi)7、穩(wěn)定性8、降壓物質（五）、注射劑的質量要求1、無菌59二、熱原1.熱原的概念2.熱原的組成3.熱原的性質4.污染熱原的途徑5.熱原的除去方法

二、熱原1.熱原的概念601.熱原的概念67熱原(Pyrogens):是微生物的代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。因不排除體外，所以也叫內(nèi)毒素。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原輸入帶有熱原的輸液的結果：體溫升高，寒戰(zhàn)，昏迷、危及生命。1.熱原的概念67熱原(Pyrogens):是微生物的代謝產(chǎn)61

2.熱原的組成熱原：

是微生物的一種內(nèi)毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白質所組成的復合物，其中脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強的熱原活性，內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。

2.熱原的組成熱原：623.

熱原的性質

(1)耐熱性在通常注射劑滅菌的條件下，不足以使熱原破壞。(2)濾過性

：熱原體積小，一般濾器均可通過。(3)水溶性

(4)不揮發(fā)性蒸餾法制備注射用水依據(jù)此性質，(5)其它能被強酸、強堿破壞，也能被強氧化劑所鈍化，超聲波也能破壞熱原。

熱原在60℃加熱1小時不受影響，100℃也不會發(fā)生熱解，180℃3～4小時，250℃30～45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。3.

熱原的性質

(1)耐熱性在通常注射劑滅菌的條634.污染熱原的途徑

(1)從溶劑中帶入

注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因。(2)從原輔料中帶入

(3)從容器、用具、管道和裝置等帶入

(4)制備過程中的污染

(5)從輸液器帶入

4.污染熱原的途徑

(1)從溶劑中帶入645.熱原的除去方法

(1)高溫法:(2)酸堿法

(3)吸附法

活性炭對熱原有較強的吸附作用，同時有助濾脫色作用，使用較廣。常用量為0.1%～0.5%。(4)離子交換法

(5)凝膠濾過去

(6)用反滲透法5.熱原的除去方法

(1)高溫法:65

三、

注射劑的處方組成（一）注射用原料：注射用規(guī)格（二）注射用溶劑（三）注射用附加劑（四）注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)

三、注射劑的處方組成（一）注射用原料：注射用規(guī)格66（二）注射用溶劑1、注射用水2、注射用油3、其他注射用溶劑（二）注射用溶劑1、注射用水671、注射用水(1)注射用水、純化水、滅菌注射用水(2)注射用水的質量要求(3)注射用水的制備1、注射用水(1)注射用水、純化水、滅菌注射用水68(1)注射用水、純化水、滅菌注射用水A、幾種水的概念B、幾種水的用途C、幾種水的區(qū)別(1)注射用水、純化水、滅菌注射用水A、幾種水的概念69A.幾種水的概念純化水：原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其適宜方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的水。滅菌注射用水：注射用水經(jīng)滅菌所得的水。A.幾種水的概念純化水：原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或70B.幾種水的用途純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗用水，不得用于注射劑的配制。

注射用水為配制注射劑用的溶劑。

滅菌注射用水主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。B.幾種水的用途純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗用水71C.幾種水的區(qū)別水的名稱細菌熱原澄明度純化水注射用水通過檢查滅菌注射用水通過檢查通過檢查通過檢查C.幾種水的區(qū)別水的名稱細菌熱原澄明度純化水注射用水通過檢查72

(2)注射用水的質量要求注射用水的質量要求在《中國藥典》2000年版中有嚴格規(guī)定。除一般蒸餾水的檢查項目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應符合規(guī)定外，必須通過熱原檢查。制備后12小時使用。（P64）

(2)注射用水的質量要求注射用水的質量要求在《中國藥73(3)注射用水的制備A、原水的處理

原水處理方法B、蒸餾法制備注射用水離子交換法電滲析法反滲透法塔式蒸餾水器多效蒸餾水器氣壓式蒸餾水器11--低濃度半透膜滲透2--高濃度反滲透12水走向(3)注射用水的制備A、原水的處理離子交換法電滲析法反滲透742、注射用油

注射用油的質量要求：:注射用油應無異臭，無酸敗味；色澤不得深于黃色6號標準比色液；在10℃時應保持澄明。碘值為79～128；碘值說明油中不飽和鍵的多少，碘值高，則不飽和鍵多，油易氧化，不適合注射用皂化值為185～200；皂化值表示油中游離脂肪酸和結合成酯的脂肪酸的總量多少，可看出油的種類和純度。酸值不大于0.56，酸值說明油中游離脂肪酸的多少，酸值高質量差，也可以看出酸敗的程度常用的油有芝麻油、大豆油、茶油等2、注射用油

注射用油的質量要求：:753、其他注射用溶劑

(一)乙醇(二)甘油(三)丙二醇(四)聚乙二醇(PEG)(五)二甲基乙酰胺(DMA)3、其他注射用溶劑

(一)乙醇76（三）、注射劑的附加劑

為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加其它物質，這些物質統(tǒng)稱為“附加劑”。常用的附加劑見表3-4（三）、注射劑的附加劑

為了提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定77（四）注射劑的滲透壓調(diào)節(jié)1)等滲溶液與等張溶液：等滲溶液(Iso-osmoticsolution)是指滲透壓與血漿相等的溶液，所謂等張溶液(Isotonicsolution)是指與紅細胞膜張力相等的溶液，在等張溶液中既不會發(fā)生紅細胞體積改變，更不會發(fā)生溶血，所以等張是個生物學概念。（四）注射劑的滲透壓調(diào)節(jié)1)等滲溶液與等張溶液：78(2)冰點降低數(shù)據(jù)法：冰點相同的稀溶液具有相同的滲透壓，血漿的冰點為-0.52℃，因此任何溶液，只要其冰點降低0.52℃,即與血漿等滲

W=(0.52-a)/b

。W：100ml低滲溶液中需添加等滲調(diào)節(jié)劑的克數(shù)(%,g/ml)。a:未經(jīng)調(diào)整的低滲溶液的冰點下降度。b:用以調(diào)整等滲的等滲調(diào)節(jié)劑1%(g/ml)溶液的冰點下降度。滅菌制劑與無菌制劑課件79舉例配制100ml2%的鹽酸普魯卡因溶液，需加多少氯化鈉，使成等滲溶液？W=（0.52-0.24）/0.58=0.48（%）提示：對于稀溶液，冰點下降度近似與溶液濃度成比例關系。1%的鹽酸普魯卡因溶液冰點下降度是0.12則2%的鹽酸普魯卡因溶液冰點下降度是0.241%的氯化鈉溶液冰點下降度是0.58若配制1000ml需多少氯化鈉？舉例配制100ml2%的鹽酸普魯卡因溶液，需加多少氯化鈉，801%的氯化鈉溶液冰點下降度是0.58x%的氯化鈉溶液冰點下降度是0.52X=0.91%的氯化鈉溶液冰點下降度是0.5881(3)氯化鈉等滲當量，即與1g藥物呈等滲效應的氯化鈉量。X=0.009V–EWX：配制體積V的等滲溶液需加氯化鈉的量。V:欲配等滲溶液的體積E：藥物的等滲當量W：配制用藥物的重量0.009為每毫升等滲氯化鈉溶液中所含氯化鈉的量(g)(3)氯化鈉等滲當量，即與1g藥物呈等滲效應的氯化鈉量。82例如頭孢噻吩鈉的氯化鈉等滲當量為0.24，若配制2%的頭孢噻吩鈉溶液100ml，欲使其等滲，需加入氯化鈉多少？X=0.009100–0.242%100=0.90.242=0.42g例如頭孢噻吩鈉的氯化鈉等滲當量為0.24，若配制2%的頭孢噻83例2配制2%鹽酸普魯卡因注射液150ml，應加多少NaCl？已知E=0.21解：X=0.009xV-EWX=0.009x150-0.21x3=0.72(g)例2配制2%鹽酸普魯卡因注射液150ml，應加多少NaCl？84第三節(jié)

注射劑的制備

第三節(jié)注射劑的制備85第三節(jié)

注射劑的制備一、注射劑的容器和處理方法二、注射液的配制與濾過三、注射的灌封四、注射劑的滅菌和檢漏五、注射劑的質量檢查六、注射劑的舉例

第三節(jié)注射劑的制備一、注射劑的容器和處理方法86

一、注射劑的容器和處理方法(一)注射劑容器種類和式樣(二)安瓿的質量要求與注射劑穩(wěn)定性的關系(三)安瓿的檢查(四)安瓿的切割(五)安瓿的洗滌與圓口(六)安瓿的干燥或滅菌

一、注射劑的容器和處理方法(一)注射劑容器種類和式樣87(一)注射劑容器種類和式樣有安瓿或其它式樣的容器(如青霉素小瓶、輸液瓶等)。

安瓿的式樣：有頸安瓿與粉末安瓿兩種。

目前國內(nèi)規(guī)定用易折安瓿，即在安瓿上有一環(huán)或刻痕，此種安瓿又叫刻痕色點曲頸易折安瓿。(一)注射劑容器種類和式樣有安瓿或其它式樣的容88(二)安瓿的質量要求與注射劑穩(wěn)定性的關系

pH改變：若玻璃容器含有過多的游離堿將增高注射的pH值，。玻璃容器若不耐水腐蝕，不耐堿或不耐侵蝕，在裝入磺胺嘧啶鈉等堿性較大的或枸椽酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈣等鈣鈉鹽類的注射液時往往滅菌后或長期貯存時發(fā)生“小白點”、“脫片”甚至產(chǎn)生混濁現(xiàn)象。耐熱性能差：則在熔封或加熱滅菌后往往發(fā)生爆裂、漏氣等現(xiàn)象。(二)安瓿的質量要求與注射劑穩(wěn)定性的關系pH改變：若玻璃89安瓿根據(jù)它們的組成可分：中性玻璃、含鋇玻璃與含鋯玻璃三種。中性玻璃是低硼硅酸鹽玻璃，化學穩(wěn)定性較好，

作為pH接近中性或弱酸性注射劑的容器，如各種輸液、葡萄糖注射液、注射用水等可以中性玻璃安瓿。含鋇玻璃的耐堿性能好，可作堿性較強注射劑的容器，如磺胺嘧啶鈉注射液(pH10～10.5)。含鋯玻璃系含少量氧化鋯的中性玻璃，具有更高的化學穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕，用于盛裝如乳酸鈉、碘化鈉、磺胺嘧啶鈉、酒石酸銻鉀等注射液。安瓿根據(jù)它們的組成可分：90(三)安瓿的檢查

一般必須通過物理和化學檢查。物理檢查：主要檢查安瓿外觀、尺寸、應力、清潔度、熱穩(wěn)定性等，具體要求及檢查方法，可參照中華人民共和國國家標準(安瓿)?；瘜W檢查：玻璃容器的耐酸性、耐堿性檢查和中性檢查，可按有關規(guī)定的方法進行。裝藥試驗：必要時特別當安瓿材料變更時，理化性能檢查雖合格，尚需作裝藥試驗，證明無影響方能應用。(三)安瓿的檢查一般必須通過物理和化學檢查。91(四)安瓿的切割與圓口

手工切割適于小量生產(chǎn)，采用安瓿切割板，按規(guī)定長度調(diào)好砂石和檔板之間的距離，采用半拉半撳動作折斷瓶頸。圓口系利用強烈火焰噴烘頸口截面，使熔融光滑。(四)安瓿的切割與圓口手工切割適于小量生產(chǎn)，采用安瓿切割92

(五)安瓿的洗滌

安瓿可先灌瓶蒸煮，進行熱處理。一般使用離子交換水，質量較差的安瓿須用0.5%的醋酸水溶液，灌滿后，以100℃30分鐘熱處理。此項操作在滅菌器內(nèi)或熱處理連動機內(nèi)進行。安瓿的常用洗滌方法:

1.甩水洗滌法:5ml以下安瓶。

2.加壓噴射氣水洗滌法：氣-水-氣-水-器(適于大安瓶）。3、超聲波洗滌

(五)安瓿的洗滌安瓿可先灌瓶蒸煮，進行熱處理。一般使93(六)安瓿的干燥或滅菌

烘箱內(nèi)用120～140℃溫度干燥。盛裝無菌操作或低溫滅菌的安瓿則須用180℃干熱滅菌一個半小時。大量生產(chǎn)，現(xiàn)多采用隧道式烘箱，采用適當?shù)妮椛湓M成的遠紅外干燥裝置，溫度可達250～350℃，一般350℃經(jīng)5分鐘，能達到安瓿滅菌的目的，而且安瓿極為潔凈。滅菌好的空安瓿存放柜應有凈化空氣保護，安瓿存放時間不應超過24小時。(六)安瓿的干燥或滅菌烘箱內(nèi)用120～140℃溫度干燥。94

二、注射液的配制與濾過(一)注射液的配制

1.原輔料的質量要求與投料計算供注射用的原料藥，必須符合《中國藥典》2000年版所規(guī)定的各項雜質檢查與含量限度。在配制前，先將原料按處方規(guī)定計算其用量，如果注射劑在滅菌后含量有下降時，應酌情增加投料量。如原料含有結晶水應注意換算，在計算處方時應將附加劑的用量一起算出，然后分別準確稱量。稱量時應兩人核對。

二、注射液的配制與濾過(一)注射液的配制95

2.配制用具的選擇與處理大量生產(chǎn)用夾層配液鍋，同時應裝配輕便式攪拌器，夾層鍋可以通蒸汽加熱也可通冷水冷卻?？捎貌Ａ?、不銹鋼配液缸，搪瓷桶、聚氯乙烯、聚乙烯等容器。調(diào)配器具使用前，要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈。臨用前用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。每次配液后，一定要立即刷洗干凈，玻璃容器可加入少量硫酸清潔液或75%乙醇放置，以免長菌，用時再依法洗凈。

2.配制用具的選擇與處理大量生產(chǎn)用夾層配液鍋，同時應裝96

3.配制方法配液方式有兩種：稀配法：是將原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度即所謂稀配法，原料質量好的可用此法。濃配法：全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱過濾，必要時也可冷藏后再濾過，然后稀釋至所需濃度，此法叫濃配法，溶解度小的雜質在濃配時可以濾過除去不易濾清的藥液：可加0.1%～0.3%的活性炭或通過鋪有炭層的布氏漏斗。3.配制方法配液方式有兩種：稀配法：是將原料加入所需的溶97

（二）注射劑的過濾濾器的種類與選擇（1)垂熔玻璃濾器（用硬質中性玻璃細粉燒結而成）。垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。垂熔玻璃濾器在注射劑生產(chǎn)中常作精濾或膜濾器前的預濾。型號的選擇（73頁），3號和G2多用于常壓濾過，4號和G3可用于減壓或加壓濾過，6號和G5、G6作無菌濾過。

（二）注射劑的過濾濾器的種類與選擇98（2）微孔濾膜：微孔濾膜在注射劑應用較多，常用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔濾膜等。適合大生產(chǎn)精濾（3）砂濾棒：價廉易得，適合大生產(chǎn)粗濾（2）微孔濾膜：微孔濾膜在注射劑應用較多，常用醋酸纖維膜、硝99

（3）.濾過裝置A.高位靜壓濾過裝置C.加壓濾過裝置B.減壓濾過裝置

（3）.濾過裝置A.高位靜壓濾過裝置100減壓濾過裝置減壓濾過裝置101加壓濾過裝置加壓濾過裝置102三、注射的灌封灌注藥液和封口灌注要求：準確、不沾瓶、不污染封口要求：嚴密、光滑、無尖頭和小泡三、注射的灌封灌注藥液和封口103

(一)手工灌封

(一)手工灌封104

(二)機械灌封①移動齒檔送安瓿；②灌注針頭下降；③灌注藥液入安瓿；④灌注針頭上升后安瓿離開同時灌注器吸入藥液。四個動作順序進行，而且必須協(xié)調(diào)，這主要通過主軸上的側凸輪和灌注凸輪來實現(xiàn)的。

(二)機械灌封①移動齒檔送安瓿；105滅菌制劑與無菌制劑課件106

(三)通氣問題不穩(wěn)定、易氧化產(chǎn)品∶通入惰性氣體，置換空氣。常用的有氮氣和二氧化碳，高純度的氮可不經(jīng)處理，純度差的氮氣處理：二氧化碳處理：通氣時安瓿先通氣，再灌注藥液，最后再通氣。

(三)通氣問題不穩(wěn)定、易氧化產(chǎn)品∶通入惰性氣體，置換空107

四、注射劑的滅菌和檢漏(一)注射劑的滅菌在避菌條件較好的情況下生產(chǎn)的注射劑，一般1～5ml安瓿可用流通蒸氣滅菌100℃30分鐘，10～20ml安瓿使用100℃45分鐘。滅菌時間還可根據(jù)情況延長或縮短。要求按滅菌效果F0值大于8進行驗證。。注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時間內(nèi)完成(一般12小時)。凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用115℃30分鐘滅菌。

四、注射劑的滅菌和檢漏(一)注射劑的滅菌108

(二)檢漏檢漏一般應用一種滅菌檢漏兩用滅菌器。滅菌完畢后，稍開鍋門，從進水管，放進冷水淋洗安瓿使溫度降低，然后關緊鍋門并抽氣，滅菌器內(nèi)壓力逐漸降低。如有漏氣安瓿，則安瓿內(nèi)空氣也被抽出。當真空度達到85.3～90.6kPa(640～680mmHg)后，停止抽氣。將顏料溶液吸入滅菌鍋中至蓋過安瓿后，然后關閉色水閥，放開氣閥，再將色水抽回貯器中，開啟鍋門，將注射劑車架推出，淋洗后檢查，剔去帶色的漏氣安瓿。

(二)檢漏檢漏一般應用一種滅菌檢漏兩用滅菌器。滅菌完畢109

五、注射劑的質量檢查(一)澄明度檢查：白點：為原料或安瓿產(chǎn)生纖維：因環(huán)境污染所致；玻屑：由于割口灌封不當所造成。我國對澄明度檢查的要求：取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應符合衛(wèi)生部關于澄明度檢查判斷標準的規(guī)定。國內(nèi)生產(chǎn)的BY-1型澄明度檢測儀可以用于澄明度檢查，并可調(diào)節(jié)照度，使用方便。

五、注射劑的質量檢查(一)澄明度檢查：110

(二)熱原檢查熱原檢查：各國藥典法定的方法為家兔法。選用家兔作試驗動物，是因為家兔對熱原的反應和人是相同的。鱟試驗法：鑒于家兔法費時較長，操作繁瑣，近年來發(fā)展了體外熱原試驗法即鱟試驗法，其原理是利用鱟的變形細胞溶解物與內(nèi)毒素之間的凝集反應。

(二)熱原檢查熱原檢查：各國藥典法定的方法為家兔法。選用111鱟試驗法鱟試劑(一般0.1～0.2ml)

供試品(一般0.1～0.2ml)37C水浴中培育60分鐘

觀察結果

鱟試驗法鱟試劑(一般0.1～0.2ml)供試品(一般0112

(三)無菌檢查(四)降壓物質檢查

(三)無菌檢查113

六、注射劑的舉例(一)鹽酸普魯卡因注射液處方0.5%2%鹽酸普魯卡因5.0g20.0g氯化鈉8.0g4.0g0.1mol/L鹽酸適量適量注射用水加到1000ml1000ml(1)本品為酯類藥物故易水解。保證本品穩(wěn)定性的關鍵是調(diào)節(jié)pH，本品pH應控制在3.5～5.0。滅菌溫度不宜過高，時間不宜過長。

(2)氯化鈉用于調(diào)節(jié)等滲及穩(wěn)定本品

六、注射劑的舉例(一)鹽酸普魯卡因注射液(1)本品為酯114制法：注射用水約800ml----氯化鈉---攪拌溶解---加鹽酸普魯卡----溶解---加入0.1mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH---再加水至足量----攪勻---過濾--分裝--中性玻璃容器中---100℃30分鐘滅菌瓶裝者可適當延長滅菌時間(100℃45分鐘)。作用與用途；

本品為局部麻醉藥，用于封閉療法、浸潤麻醉和傳導麻醉。制法：115

維生素C注射液(抗壞血酸)

處方維生素C104g依地酸二鈉0.05g碳酸氫鈉49g亞硫酸氫鈉2g

注射用水加到1000ml

維生素C注射液(抗壞血酸)

處方116制法：80%注射用水-----通二氧化碳飽和----加維生素C溶解---分次緩緩加入碳酸氫鈉---攪拌溶解---加入依地酸二鈉溶液和亞硫酸氫鈉溶液---攪拌均勻--------調(diào)節(jié)pH6.0～6.2----加二氧化碳飽和的注射用水至足量------垂熔玻璃漏斗與膜濾器濾過---溶液中通二氧化碳----二氧化碳或氮氣流下灌封----100℃流通蒸氣15分鐘滅菌。制法：117注解：(1)維生素C分子中有烯二醇式結構，顯強酸性。加入碳酸氫鈉(或碳酸鈉)，使維生素C部分地中和成鈉鹽，以避免疼痛。同時碳酸氫鈉起調(diào)節(jié)pH的作用，以增強本品的穩(wěn)定性。(3)本品穩(wěn)定性與溫度有關。，故以100℃15分鐘滅菌為好。操作過程應盡量在避菌條件下進行，以防污染。注解：(1)維生素C分子中有烯二醇式結構，顯強酸性。加入118

第四節(jié)

輸

液一、概述（一）概念：輸液(infusionsolution)：是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液，它是注射劑一個分支。由于其用量和給藥方式與普通注射劑不同，故質量要求，生產(chǎn)工藝等均有一定差異，

第四節(jié)輸液一、概述119

(二)輸液的種類1.電解質輸液：用以補充體內(nèi)水份、電解質，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。如氯化鈉注射液、復方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等。2.營養(yǎng)輸液：有糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液等。3.膠體輸液：有多糖類、明膠類、高分子聚合物等，

(二)輸液的種類1.電解質輸液：用以補充體內(nèi)水份、電120

(三)輸液的質量要求與注射劑基本上是一致的，但由于這類產(chǎn)品注射量較大對無菌、無熱原及澄明度這三項，更應特別注意。。滲透壓可為等滲或偏高滲，不能引起血象的任何異常變化。輸液中不得添加任何抑菌劑，并在貯存過程中質量穩(wěn)定。

(三)輸液的質量要求與注射劑基本上是一致的，但由于這121二、輸液的制備

（一）輸液車間的一般要求(二)輸液瓶的質量要求和清潔處理(三)輸液的配制（四）輸液的濾過(五)輸液的灌封(六)輸液的滅菌(七)輸液的質量檢查（八）輸液的包裝二、輸液的制備（一）輸液車間的一般要求122輸液的生產(chǎn)流程圖

輸液的生產(chǎn)流程圖123（一）輸液車間的一般要求1、洗滌、配液、灌封、室內(nèi)潔凈度為10000級溫度：18-28度，相對濕度50%-65%，2、洗瓶機、傳送機、灌裝機、蓋膜、蓋膠塞、等關鍵步驟，采用局部層流技術。潔凈度要求10000級或100級。（一）輸液車間的一般要求1、洗滌、配液、灌封、室內(nèi)潔凈度為1124(二)輸液瓶的質量要求和清潔處理

中性硬質玻璃輸液瓶、聚丙烯塑料瓶或塑料袋清潔：直接水洗、酸洗、堿洗、最后用注射用水洗凈。用硫酸重鉻酸鉀清潔液洗滌效果較好。堿洗法是用2%氫氧化鈉溶液(50～60℃沖洗，也可用1%～3%的碳酸鈉溶液(二)輸液瓶的質量要求和清潔處理中性硬質玻璃輸液瓶、聚丙125輸液瓶所用橡膠塞處理橡膠塞可用酸堿法處理水洗pH呈中性，用純水煮沸30分鐘用注射用水洗凈。輸液瓶所用橡膠塞處理橡膠塞可用酸堿法處理126墊隔離膜,滌綸膜滌綸膜的處理：逐張分散，用藥用乙醇浸泡或放入蒸餾水中于112～115℃熱處理30分鐘或煮沸30分鐘再用濾清的注射用水動態(tài)漂洗備用。操作中要嚴格控制環(huán)境，防止污染。對于某些堿性藥液如碳酸氫鈉，可考慮使用聚丙烯薄膜。墊隔離膜,滌綸膜滌綸膜的處理：127

(三)輸液的配制輸液配制，通常加入0.01%～0.5%的針用活性炭，具體用量，視品種而異?；钚蕴坑形綗嵩?、雜質和色素的作用，并可作助濾劑?；钚蕴糠执挝捷^一次吸附好。配制用具與安瓿劑基本相同配制方法：濃配法和稀配法。

(三)輸液的配制輸液配制，通常加入0.01%～0.5%128

（四）輸液的濾過預濾時，濾棒上應先吸咐一層活性炭，并在濾過開始，反復進行回濾到濾液澄明合格為止。精濾采用微孔濾膜，常用濾膜孔徑為0.65m或0.8m?；蛴眉訅喝?砂濾棒-G3濾球-微孔濾膜)過濾裝置，

（四）輸液的濾過預濾時，濾棒上應先吸咐一層活性炭，并在129(五)輸液的灌封

藥液灌注

加膜

塞橡膠塞

軋鋁蓋

(五)輸液的灌封

藥液灌注加膜塞橡膠塞軋鋁蓋130(六)輸液的滅菌

輸液從配制到滅菌，以不超過4小時為宜，減少微生物污染繁殖的機會一般預熱20～30分鐘，如果驟然升溫，能引起輸液瓶爆作，待達到滅菌溫度115℃、8.64kPa(0.7kg/cm2)維持30分鐘，對于大容器要求F0值大于8分鐘，常用12分鐘。(六)輸液的滅菌輸液從配制到滅菌，以不超過4小時為宜，減131(七)輸液的質量檢查

1.澄明度與微粒檢查濾膜顯微鏡法和庫爾特計數(shù)器2.熱原無菌檢查3.酸堿度及含量測定

（八）輸液的包裝(七)輸液的質量檢查1.澄明度與微粒檢查132三、輸液存在的問題及解決方法

一)染菌原因:污染、滅菌、包裝盡量減少生產(chǎn)過程中的污染，同時還要嚴格滅菌，嚴密包裝。(二)熱原反應：同注射劑(三)澄明度與微粒的問題三、輸液存在的問題及解決方法一)染菌133微粒產(chǎn)生的原因及解決辦法微粒產(chǎn)生的原因是多方面的。(1)工藝操作中的問題。解決辦法除了加強工藝過程管理外，近年來采用層流凈化空氣，微孔薄膜濾過和聯(lián)動化等措施，使輸液澄明度有很大提高。(2)橡膠塞與輸液容器質量不好，(3)原輔料質量對澄明度有顯著影響，國內(nèi)已制訂了輸液用的原輔料質量標準。微粒產(chǎn)生的原因及解決辦法微粒產(chǎn)生的原因是多方面的。134

四、輸液舉例1、葡萄糖注射液注射用葡萄糖50g100g1%鹽酸適量適量

注射用水加至1000ml1000ml制法葡萄糖----煮沸的注射用水（使成50～60%的濃溶液）----加鹽酸、同時加濃溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭----混勻--熱煮沸約15分鐘----趁熱濾過脫炭---濾液加注射用水稀釋至所需量，------測定pH及含量----反復濾過至澄明----灌裝---封口---115℃30分滅菌。四、輸液舉例135注解：葡萄糖注射液有時產(chǎn)生云霧狀沉淀，一般由于原料不純或濾過時漏炭等原因造成，解決辦法采用濃配法、濾膜過濾，并加入適量鹽酸，中和膠粒上的電荷，加熱煮沸，使糊精水解，蛋白質凝聚。濾過除去。不穩(wěn)定：顏色變黃,pH下降（脫水、分解出酸性物質）。解決辦法：控制滅菌溫度及時間，調(diào)節(jié)pH在3.8-4.0較為穩(wěn)定。注解：葡萄糖注射液有時產(chǎn)生云霧狀沉淀，一般由于原料不純或濾過136

2、靜脈注射脂肪乳劑靜脈注射脂肪乳劑輸液是以植物油脂為主要成份，加乳化劑與注射用水而制成的水包油型乳劑可供靜脈注射，能完全被機體代謝與利用。制備靜脈注射脂肪乳劑的關鍵是選用高純度原料、毒性低、乳化力強的乳化劑，采用合理的處方、嚴格的制備技術和必要的設備，制得油滴大小適當、粒度均勻、質量穩(wěn)定的脂肪乳劑。

2、靜脈注射脂肪乳劑靜脈注射脂肪乳劑輸液是以植物油脂為主1371.質量要求

(1)微粒直徑80%<1m，微粒大小均勻；不得有大于3m的微粒。(2)成品耐受高壓滅菌，在貯存期內(nèi)乳劑穩(wěn)定，成份不變。(3)無副作用，無抗原性，無降壓作用與溶血作用。1.質量要求(1)微粒直徑80%<1m，微粒大小均勻138

2.原料和乳化劑的選擇油：一般選用植物油，如大豆油、麻油、紅花油、棉子油等。乳化劑：靜脈注射用脂肪乳劑的乳化劑常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F-68(PluronicF-68)等數(shù)種。一般以卵磷脂為好。穩(wěn)定劑：常用油酸鈉。

2.原料和乳化劑的選擇油：一般選用植物油，如大豆油、麻139處方：大豆油（精制品）150g大豆磷脂（精制品）15g甘油（注射用）25g注射用水加至1000ml滅菌制劑與無菌制劑課件140制法①在配制罐中加適量水，加熱至55℃加乳化劑(如卵磷脂)攪拌分散。②甘油與穩(wěn)定劑用水溶解，用0.2m膜濾過后加入罐中。③油(如精制大豆油)經(jīng)0.2m膜濾過后也加入罐中并攪拌均勻。制法①在配制罐中加適量水，加熱至55℃加乳化劑(如141④分散均勻的初乳液，用40m濾膜濾過，然經(jīng)高壓乳乳勻機進行兩次乳化。在攪拌下加水至足量，調(diào)pH檢查半成品。經(jīng)10m濾膜濾過、灌裝。④分散均勻的初乳液，用40m濾膜濾過，然經(jīng)高壓乳乳勻機進行142充N2，加橡膠塞及壓鋁蓋。用旋轉高壓滅菌器進行121℃，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻。在4～10℃下貯存，但是不可冰凍，否則油滴變大。充N2，加橡膠塞及壓鋁蓋。用旋轉高壓滅菌器進行121℃，F(xiàn)0143第五節(jié)

注射用無菌粉末

注射用無菌粉末簡稱粉針。凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，如青霉素G、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑(胰蛋白酶、輔酶A)及血漿等生物制劑，均需制成注射用無菌粉末。注射用冷凍干燥制品：冷凍干燥法制得的粉末注射用無菌分裝產(chǎn)品：用其它方法如滅菌溶劑結晶法、噴霧干燥法制得。第五節(jié)注射用無菌粉末注射用無菌粉末簡稱粉針。凡是在水溶144注射用無菌粉末的生產(chǎn)必須在無菌室內(nèi)進行，特別是一些關鍵工序，更應嚴格要求，可采用層流潔凈裝置，保證無菌無塵。注射用無菌粉末的質量要求與注射用水溶液基本一致。注射用無菌粉末的生產(chǎn)必須在無菌室內(nèi)進行，特別是一些關145

二、注射用冷凍干燥制品

冷凍干燥：是將需要干燥的藥物溶液預先凍結成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。凡是對熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可采用此法制備。

二、注射用冷凍干燥制品冷凍干燥：是將需要干燥的藥物溶液預146(二)冷凍干燥制品的工藝

水溶液預先凍結升華除去水分干燥再干燥(二)冷凍干燥制品的工藝水溶液預先凍結升華除去水分干燥再干147(二)冷凍干燥制品的工藝

1.

測定產(chǎn)品共熔點新產(chǎn)品凍干時，先應測出其低共熔點，然后控制冷凍溫度在低共熔點以下，以保證冷凍干燥的順利進行。測定低共熔點的方法有熱分析法和電阻法，熱分析法通過繪制冷卻曲線就可求出。(二)冷凍干燥制品的工藝1482冷凍干燥工藝過程

(1)預凍：預凍溫度應低于產(chǎn)品共熔點10～20℃。預凍時間一般2～3小時，有些品種需要更長時間。2冷凍干燥工藝過程(1)預凍：預凍溫度應低于產(chǎn)品共熔點149(2)升華干燥：升華干燥法有兩種：

一次升華法：此種升華法適用于共熔點-10℃～-20℃的制品，裝量厚度在10～15mm的情況。反復冷凍升華法：此方法適用于某些熔點較低，或結構比較復雜粘稠如蜂蜜、王漿等難于凍干的產(chǎn)品。(2)升華干燥：150(3)再干燥：當升華干燥階段完成后，為盡可能除去殘余的水，需要進一步干燥。再干燥溫度，根據(jù)制品性質確定，如0℃、25℃等。制品在保溫干燥一段時間后，整個凍干過程即告結束(3)再干燥：當升華干燥階段完成后，為盡可能除去殘余151

(三)冷凍干燥過程中常出現(xiàn)的異?，F(xiàn)象及處理方法1.含水量偏高裝入容器液層過厚，超過10～15mm；干燥過程中熱量供給不足，使蒸發(fā)量減少；真空度不夠，冷凝器溫度偏高等，均可造成含水量偏高，可采用旋轉冷凍機及其它相應的辦法解決。

(三)冷凍干燥過程中常出現(xiàn)的異?，F(xiàn)象及處理方法1.含水152

2.噴瓶主要預凍溫度過高，產(chǎn)品凍結不實，升華時供熱過快，局部過熱，部分制品熔化為液體，在高真空條件下，少量液體從已干燥的固體界面下噴出而形成噴瓶，為了防止噴瓶，必須控制預凍溫度在低共熔點以下10～20℃，同時加熱升華，溫度不要超過共熔點。2.噴瓶153

3.產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮成團粒形成此種現(xiàn)象的原因，可能是凍干時，開始形成的已干外殼結構致密，升華的水蒸氣穿過阻力很大，水蒸汽在已干層停滯時間較長，使部分藥品逐漸潮解，以致體積收縮，外形不飽滿或成團粒。粘度較大的樣品更易出現(xiàn)這類現(xiàn)象。解決辦法主要從配制處方和凍干工藝兩方面考慮，可以加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑，或采用反復預冷升華法，改善結晶狀態(tài)和制品的通氣性，使水蒸氣順利逸出，產(chǎn)品外觀就可得到改善。3.產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮成團粒154

三、注射用無菌分裝產(chǎn)品

(一)注射用無菌粉末物理化學性質的測定主要測定物料的熱穩(wěn)定性，臨界相對濕度（CRH)、粉末的晶形和粉末松密度(比容)。

三、注射用無菌分裝產(chǎn)品(一)注射用無菌粉末物理化學性質1551.物料熱穩(wěn)定性的測定測定物料穩(wěn)定性的目的，是確定產(chǎn)品最后能否進行滅菌處理。如：青霉素120C1小時滅菌1.物料熱穩(wěn)定性的測定1562.臨界相對濕度(CRH)的測定測定方法在散劑一章中已討論，生產(chǎn)上分裝室的相對濕度必須控制在分裝產(chǎn)品的臨界相對濕度以下，以免吸潮變質。2.臨界相對濕度(CRH)的測定1573.粉末晶形檢查粉末晶形與制備工藝有密切關系，如噴霧干燥法制得的多為球形，機械分裝易于控制。而溶劑結晶者有針形、片狀或各種性狀的多面體等，針形粉末分裝時最難掌握。還應測定粉末的松密度(比容)，即單位體積內(nèi)藥物的重量，3.粉末晶形檢查158

(二)生產(chǎn)工藝1.原材料準備安瓿或小瓶及膠塞均按本章第三節(jié)和第四節(jié)所述方法處理，但均需進行滅菌。無菌原料可用滅菌結晶法、噴霧干燥法制備，必要時需進行粉碎，過篩等操作，2.分裝分裝必須在高度潔凈的無菌室中按照無菌操作法進行

(二)生產(chǎn)工藝1.原材料準備1593.滅菌和異物檢查對于能耐熱的品種如青霉素，一般可按前述條件進行補充滅菌，以確保安全。對于不耐熱的品種，必須嚴格無菌操作，產(chǎn)品不能滅菌。異物檢查一般在傳送帶上，用目檢視。4.印字包裝目前生產(chǎn)上均已實現(xiàn)機械化。此外，青霉素類分裝車間應與其它車間嚴格分隔并專用，3.滅菌和異物檢查160

第六節(jié)

眼用制劑滴眼劑(Eye-drop)：為直接用于眼部的外用液體制劑。以水溶液為主，包括少數(shù)水性混懸液，也有將藥物做成片劑，臨用時制成水溶液。眼用液體藥劑按用法可分為滴眼劑及洗眼劑。工業(yè)生產(chǎn)只有滴眼劑。

第六節(jié)眼用制劑滴眼劑(Eye-drop)161

滴眼劑的質量要求1.pH值正常眼可耐受的pH為5.0～9.0。pH6～8時無不舒適感覺，小于5.0和大于11.4有明顯的感覺。2.滲透壓眼球能適應的滲透壓范圍相當于濃度為0.6%～1.5%的氯化鈉溶液，超過2%就有明顯的不適。

滴眼劑的質量要求1.pH值1623.無菌眼部有無外傷是滴眼劑無菌要求嚴格程度的界限。用于眼外傷的眼用制劑要求絕對無菌，包括手術后用藥在內(nèi)。不能添加抑菌劑一般滴眼劑要求沒有致病菌（綠濃桿菌和金黃色葡萄球菌）。多劑量滴眼劑需加入抑菌劑。滴眼劑的抑菌劑要作用迅速，要在1～2小時內(nèi)達到無菌。3.無菌1634.澄明度滴眼劑的澄明度要求比注射劑要低些?；鞈乙旱窝蹌M行藥物顆粒細度檢查，含15m以下的顆粒不得少于90%，50m的顆粒不得超過10%。不應有玻璃，顆粒應易搖勻，不得結塊。4.澄明度1645.粘度滴眼劑的粘度適當增大可使藥物在眼內(nèi)停留時間延長，從而增強藥物的作用，同時粘度增加后減少刺激作用，也能增加療效。合適的粘度在4.0～5.0cPas之間。6.穩(wěn)定性眼用溶液類似注射劑，也要注意穩(wěn)定性問題，很多眼用藥物是不穩(wěn)定的，例如毒扁豆堿，5.粘度165

(二)影響吸收的因素1.藥物從眼瞼縫隙的損失2.藥物外周血管消除3.pH與pKa4.刺激性5.表面張力6.粘度

(二)影響吸收的因素1.藥物從眼瞼縫隙的損失166三、滴眼劑的生產(chǎn)工藝

1、藥物穩(wěn)定者原輔料配液濾過（滅菌）洗瓶（塞）滅菌無菌分裝質量檢查印字包裝2、主藥不耐熱，全部無菌操作3、單劑量劑型同注射劑三、滴眼劑的生產(chǎn)工藝

1、藥物穩(wěn)定者167滴眼劑的處方設計與附加劑選用

(一)pH值的調(diào)整磷酸鹽緩沖液、硼酸緩沖液、硼酸鹽緩沖液。(二)滲透壓的調(diào)整

(三)無菌度的保持

抑菌劑：（1）有機汞類：硝酸苯汞、硫柳汞（2）季銨鹽類：苯扎氯銨、苯扎溴銨等（3）醇類：三氯叔丁醇（4）酯類：尼泊金類（5）酸類：山梨酸滴眼劑的處方設計與附加劑選用(一)pH值的調(diào)整168(四)粘度的調(diào)整(五)穩(wěn)定劑、增溶劑、助溶劑等的添加

(四)粘度的調(diào)整1691.1.注射用水和純化水的檢查項目的主要區(qū)別是A.酸堿度B.熱原C.氯化物D.氨E.硫酸鹽2.對于易溶于水，在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可制成哪種類型注射劑A注射用無菌粉末B溶液型注射劑C混懸型注射劑D乳劑型注射劑E溶膠型注射劑3.下列等式成立的是A內(nèi)毒素=熱原=磷脂B蛋白質=熱原=脂多糖C內(nèi)毒素=磷脂=脂多糖D內(nèi)毒素=熱原=蛋白質E內(nèi)毒素=熱原=脂多糖1.1704.制備易氧化藥物注射劑應加入抗氧劑，為A碳酸氫鈉B氯化鈉C焦亞硫酸鈉D枸櫞酸鈉E依地酸鈉5.在注射劑生產(chǎn)中常作為除菌濾過的濾器A.硅藻土濾棒 B.多孔素瓷濾棒 C.G3垂熔玻璃濾器 D.0.8μm微孔濾膜E.G6垂熔玻璃濾器4.制備易氧化藥物注射劑應加入抗氧劑，為171第三章滅菌制劑與無菌制劑

第一節(jié)概述第二節(jié)注射劑第三節(jié)注射劑的制備第四節(jié)輸液第五節(jié)注射用無菌粉末第六節(jié)眼用制劑第七節(jié)其他滅菌與無菌制劑第三章滅菌制劑與無菌制劑第一節(jié)概述172第一節(jié)概述滅菌與無菌制劑主要是指直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑。由于這類制劑直接作用于人體血液系統(tǒng)，在使用前必須保證處于無菌狀態(tài)，因此，生產(chǎn)和貯存該類制劑時，對設備、人員及環(huán)境有特殊要求。

第一節(jié)概述1731．滅菌和滅菌法（1）滅菌（sterilization）：系指用物理或化學等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽胞的手段（過程）。（2）滅菌法（thetechniqueofsterilization）：系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽胞的方法或技術。1．滅菌和滅菌法（1）滅菌（sterilization）：系1742．無菌和無菌操作法（1）無菌（sterility）：系指在任一指定物體、介質或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。（2）無菌操作法（aseptictechnique）：系指在整個操作過程中利用或控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一種操作方法或技術。2．無菌和無菌操作法（1）無菌（sterility）：系指在1753．防腐和消毒（1）防腐（antisepsis）：系指用物理或化學方法抑制微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。對微生物的生長與繁殖具有抑制作用的物質稱抑菌劑或防腐劑。（2）消毒（disinfection）：系指用物理或化學方法殺滅或除去病原微生物的手段。對病原微生物具有殺滅或除去作用的物質稱消毒劑。3．防腐和消毒（1）防腐（antisepsis）：系指用物理176一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類《中國藥典》對不同給藥途徑的藥物制劑大體分為：規(guī)定無菌制劑和非規(guī)定無菌制劑（即限菌制劑）。限菌制劑是指允許一定限量的微生物存在，但不得有規(guī)定控制菌存在的藥物制劑。如口服制劑不得含大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等有害菌。一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類《中國藥典》對不同給藥途徑1771．定義根據(jù)藥物制劑除去活微生物的制備工藝，將無菌制劑分為滅菌制劑與無菌制劑。（1）滅菌制劑：系指采用某一物理、化學方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽胞的一類藥物制劑。（2）無菌制劑：系指采用某一無菌操作方法或技術制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽胞的一類藥物制劑。1．定義根據(jù)藥物制劑除去活微生物的制備工藝，將無菌制劑分為滅1782．種類

藥物制劑中規(guī)定滅菌或無菌制劑包括：注射用制劑，如注射劑、輸液、注射粉針等；眼用制劑，如滴眼劑、眼用膜劑、眼用軟膏劑和凝膠劑等；植入型制劑，如植入片等；創(chuàng)面用制劑，如潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑和氣霧劑等；手術用制劑，如止血海綿劑和骨蠟等。2．種類藥物制劑中規(guī)定滅菌或無菌制劑包括：179二、滅菌與無菌技術采用滅菌與無菌技術的主要目的是：殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽胞，最大限度地提高藥物制劑的安全性，保護制劑的穩(wěn)定性，保證制劑的臨床療效。藥劑學中滅菌法可分為三大類：即物理滅菌法、化學滅菌法、無菌操作法。二、滅菌與無菌技術采用滅菌與無菌技術的主要目的是：殺滅或除去180（一）物理滅菌技術利用蛋白質與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、射線和過濾方法，殺滅或除去微生物的技術稱為物理滅菌法，亦稱物理滅菌技術。該技術包括干熱滅菌、濕熱滅菌、過濾滅菌法和射線滅菌。（一）物理滅菌技術利用蛋白質與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性1811．干熱滅菌法系指在干燥環(huán)境中進行滅菌的技術。（1）火焰滅菌法（2）干熱空氣滅菌法。1．干熱滅菌法系指在干燥環(huán)境中進行滅菌的技術。182（