新版GMP變更控制課件

新版GMP變更控制新版GMP變更控制變更控制概述變更的定義變更控制的目的變更控制的基本要求變更的分類變更控制的范圍變更處理的流程變更文件的管理案例變更控制概述概述

實(shí)施GMP的目的是最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。那么如何使整個(gè)生產(chǎn)質(zhì)量體系的各方面處于受控狀態(tài)，始終保持企業(yè)GMP實(shí)施的水平不下滑，能夠達(dá)到最大限

度地降低藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的目的呢?建立、執(zhí)行有效的變更控制制度是重要手段之一。概述實(shí)施GMP的目的是最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)變更的定義

變更是指即將準(zhǔn)備上市或已獲準(zhǔn)上市的藥品在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來(lái)源、方法、控制條件等方面的變化。

這些變化可能影響到藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

變更的定義變更是指即將準(zhǔn)備上市或已獲準(zhǔn)上市的藥品變更的定義變更控制涉及的方面如圖所示。

變更的定義變更控制涉及的方面如圖所示。變更控制的目的確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化。確保持續(xù)改進(jìn)得到了及時(shí)有效的執(zhí)行，并高度

保證變更不會(huì)引發(fā)不期望的后果。從法規(guī)角度需要進(jìn)行必要的變更審批程序。便于質(zhì)量追溯，進(jìn)行質(zhì)量跟蹤。為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息。

變更控制的目的確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化。變更控制的基本要求1.應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量或產(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)的變更進(jìn)行評(píng)估和管理。2.應(yīng)建立書(shū)面規(guī)程規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件等變更的申請(qǐng)、評(píng)估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。3.任何申請(qǐng)的變更都應(yīng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)的潛在影響。根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)潛在影響的程度將變更分類(如主要、次要變更)。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué)依據(jù)。變更控制的基本要求1.應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量變更控制的基本要求

4.任何與藥品質(zhì)量或藥品的驗(yàn)證狀態(tài)有關(guān)的變更經(jīng)申請(qǐng)部門(mén)提出后，應(yīng)由質(zhì)量管理部門(mén)及受變更影響的部門(mén)(如生產(chǎn)部、采購(gòu)部、研發(fā)部、注冊(cè)部、技術(shù)部、市場(chǎng)部等)評(píng)估、審核，申請(qǐng)部門(mén)制訂變更實(shí)施的計(jì)劃，明確實(shí)施的職責(zé)分工，由受權(quán)人批準(zhǔn)。各部門(mén)負(fù)責(zé)根據(jù)受權(quán)人批準(zhǔn)的實(shí)施計(jì)劃和時(shí)限執(zhí)行相關(guān)的任務(wù)。質(zhì)量管理部門(mén)負(fù)責(zé)監(jiān)督實(shí)施情況。變更實(shí)施應(yīng)有相應(yīng)的完整記錄。

變更控制的基本要求4.任何與藥品質(zhì)量或藥品的驗(yàn)證狀態(tài)有關(guān)變更的分類

I類:次要變更，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響或影響不大。

這類變更由企業(yè)自己控制，不需要經(jīng)過(guò)藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案或批準(zhǔn)。如文件的變更、中間產(chǎn)品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)或方法的變更、關(guān)鍵監(jiān)控點(diǎn)的變更、實(shí)驗(yàn)室樣品常規(guī)處理方法的互換、色譜柱允許使用范圍內(nèi)的互換、試劑或培養(yǎng)基生產(chǎn)商的改變、生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的改變(不包括直接接觸藥品的部件材質(zhì))、生產(chǎn)用容器規(guī)格的改變以及不影響藥品質(zhì)量的包裝材料，如打包帶供應(yīng)商的改變等。變更的分類I類:次要變更，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控變更的分類

Ⅱ類:中度變更，需要通過(guò)相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控制不產(chǎn)生影響。

這類變更企業(yè)要根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》和其他相關(guān)要求，報(bào)藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案，如關(guān)鍵生產(chǎn)條件的變更、印刷類包裝材料樣式的變更等。變更的分類Ⅱ類:中度變更，需要通過(guò)相應(yīng)的研究工作證明變更變更的分類

Ⅲ類:較大變更，需要通過(guò)系列的研究工作證明對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。

這類變更必須按照相關(guān)法規(guī)要求報(bào)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)。如原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更，制劑處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品有效期變更，直接接觸藥品的包裝材料、許可范圍內(nèi)的變更(如生產(chǎn)場(chǎng)地的變更)，新增藥品規(guī)格變更等。變更的分類Ⅲ類:較大變更，需要通過(guò)系列的研究工作證明對(duì)產(chǎn)變更控制的范圍

1.廠房的變更

包括廠房原設(shè)計(jì)功能的改變，間隔的改變，潔凈裝修材料或形式的改變，對(duì)墻體或地面造成破壞性的改變等。變更控制的范圍1.廠房的變更變更控制的范圍2.設(shè)備、設(shè)施的變更

包括改變送回風(fēng)管路和送、回、排風(fēng)口尺寸、位置，空氣處理機(jī)組或消毒系統(tǒng)，改變溫濕度控制設(shè)施，改變氣流組織，改變潔凈區(qū)內(nèi)地漏，純化水制水設(shè)備、貯水設(shè)施材質(zhì)、純化水管管路及用水點(diǎn)的改變，凈化空調(diào)系統(tǒng)空調(diào)過(guò)濾器型號(hào)改變，高效、亞高效過(guò)濾器供應(yīng)商的改變，直接接觸藥品的氣體過(guò)濾器的改變，生產(chǎn)設(shè)備的改變(包括新增和報(bào)廢)，直接接觸藥品的容器材質(zhì)的改變，潔凈區(qū)內(nèi)運(yùn)輸形式的改變等。變更控制的范圍2.設(shè)備、設(shè)施的變更變更控制的范圍

3.檢驗(yàn)方法的變更包括取樣方法、條件的變化，樣品制備和處理方法的變化，對(duì)照品配備方法的變化，檢驗(yàn)儀器型號(hào)的改變等。 在法定的檢驗(yàn)方法(如藥典檢驗(yàn)方法)變更后，按照企業(yè)內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實(shí)變更后的檢驗(yàn)方法。變更控制的范圍 3.檢驗(yàn)方法的變更包括取樣方法、條件的變變更控制的范圍

4.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更

包括原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的改變，有效期或貯存期的改變，貯藏條件的改變，中間產(chǎn)品項(xiàng)目監(jiān)控點(diǎn)的改變等。在法定標(biāo)準(zhǔn)(如藥典中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn))變更后，按照企業(yè)內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實(shí)變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。變更控制的范圍4.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更變更控制的范圍5.生產(chǎn)處方工藝的變更

包括輔料品種或數(shù)量(數(shù)量范圍)、溶媒濃度、用量的改變，生產(chǎn)方法的改變，批量調(diào)整、藥材炮制方法的改變等。

根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法?，需要確定該變更是否需要到藥品監(jiān)管部門(mén)備案或批準(zhǔn)。經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)后(取得批件后)，在實(shí)施變更前按照備案流程落實(shí)變更后的生產(chǎn)處方工藝。變更控制的范圍5.生產(chǎn)處方工藝的變更變更控制的范圍6.物料供應(yīng)商的變更

包括化學(xué)原料藥的生產(chǎn)商，化學(xué)合成輔料、中藥飲片的生產(chǎn)商以及其他原料、輔料和包裝材料的供應(yīng)商。7.直接接觸藥品的包裝材料的變更

根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法?，該類變更需要由藥品監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)。變更控制的范圍6.物料供應(yīng)商的變更變更控制的范圍8.文件、記錄的變更

因文件較多，涉及面較大，適宜另外制定文件變更管理辦法進(jìn)行管理，重要的是對(duì)每份文件的變更制定文件變更明細(xì)表，記錄每次變更的原因、時(shí)間、內(nèi)容等，變更實(shí)施前對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行必要的培訓(xùn)。變更控制的范圍8.文件、記錄的變更變更控制的范圍9.其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更

包括使用于直接接觸藥品的設(shè)備、工器具、手的消毒劑和用于生產(chǎn)環(huán)境的消毒劑的改變，工作服材質(zhì)和款式的重大變化，產(chǎn)品關(guān)鍵監(jiān)控點(diǎn)或監(jiān)控方法的改變，生產(chǎn)地點(diǎn)的改變，與生產(chǎn)、質(zhì)量控制相關(guān)的計(jì)算機(jī)軟件的變更，包裝材料設(shè)計(jì)樣稿和內(nèi)容的變更，產(chǎn)品外觀的變化等。變更控制的范圍9.其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更變更控制的流程1變更申請(qǐng)2變更評(píng)估3變更審批4變更執(zhí)行5變更執(zhí)行確認(rèn)變更控制的流程1變更申請(qǐng)2變更3變更4變更5變更步驟1：變更申請(qǐng)變更的發(fā)起原因研發(fā)糾正與預(yù)防措施過(guò)程控制審計(jì)結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)管理創(chuàng)新。。。步驟1：變更申請(qǐng)變更的發(fā)起原因步驟1：變更申請(qǐng)變更申請(qǐng)的內(nèi)容：變更申請(qǐng)部門(mén)、變更申請(qǐng)日期、變更項(xiàng)目、變更描述變更項(xiàng)目的描述現(xiàn)狀變更理由變更實(shí)施方案介紹風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告、財(cái)務(wù)評(píng)估報(bào)告（必要時(shí)）附件：變更項(xiàng)目的詳細(xì)方案必要的技術(shù)報(bào)告步驟1：變更申請(qǐng)變更申請(qǐng)的內(nèi)容：步驟1：變更申請(qǐng)變更的級(jí)別微小變更：與注冊(cè)法規(guī)無(wú)關(guān)且無(wú)需驗(yàn)證或僅需試車(chē)的微小變更。中度變更：與注冊(cè)法規(guī)無(wú)關(guān)但需驗(yàn)證/確認(rèn)的變更。重大變更：與注冊(cè)法規(guī)相關(guān)的變更。步驟1：變更申請(qǐng)變更的級(jí)別步驟2：變更評(píng)估

一般由提出變更申請(qǐng)的部門(mén)負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)召集受影響的各部門(mén)負(fù)責(zé)人，進(jìn)行評(píng)估、審核，質(zhì)量管理部門(mén)必須派人參與評(píng)估和審核。評(píng)估、審核的內(nèi)容至少應(yīng)包括:(1)對(duì)申請(qǐng)的客觀評(píng)價(jià)，包括同意或不同意變更申請(qǐng);(2)本部門(mén)的實(shí)施計(jì)劃;(3)因?qū)嵤┰撟兏a(chǎn)生的費(fèi)用、產(chǎn)品成本的增加或降低;(4)注冊(cè)部門(mén)特別要說(shuō)明該變更是否在啟用前需要藥品監(jiān)管部門(mén)的備案或批準(zhǔn)。步驟2：變更評(píng)估一般由提出變更申請(qǐng)的部門(mén)負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)召步驟2：變更評(píng)估

必要時(shí)由質(zhì)量管理部門(mén)組織相關(guān)的專家和部門(mén)負(fù)責(zé)人對(duì)變更項(xiàng)目的必要性和可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)、效果進(jìn)行評(píng)估，對(duì)評(píng)估無(wú)變更價(jià)值或變更后不利于產(chǎn)品質(zhì)量的項(xiàng)目進(jìn)行否決，并由質(zhì)量管理部把否決意見(jiàn)反饋到申請(qǐng)部門(mén);對(duì)于有必要變更的項(xiàng)目根據(jù)變更的類型、范圍和內(nèi)容提出具體要求，如變更屬于主要變更應(yīng)按照相關(guān)法規(guī)和相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行變更前的研究、準(zhǔn)備工作，制訂實(shí)施計(jì)劃，包括分工、負(fù)責(zé)人和完成時(shí)間。步驟2：變更評(píng)估 必要時(shí)由質(zhì)量管理部門(mén)組織相關(guān)的專家步驟3：變更審批

在各相關(guān)部門(mén)評(píng)估、審核后，受權(quán)人給出審核評(píng)估意見(jiàn)，對(duì)無(wú)異議的變更申請(qǐng)進(jìn)行批準(zhǔn)。對(duì)有異議的變更申請(qǐng)綜合評(píng)估，必要時(shí)再次召開(kāi)評(píng)估、審核會(huì)議，最終由受權(quán)人作出是否批準(zhǔn)的結(jié)論，不批準(zhǔn)的變更申請(qǐng)由變更控制專人歸檔，同時(shí)將不批準(zhǔn)的意見(jiàn)反饋給申請(qǐng)部門(mén)或申請(qǐng)人。步驟3：變更審批 在各相關(guān)部門(mén)評(píng)估、審核后，受權(quán)人給步驟4：變更執(zhí)行

原則：未經(jīng)批準(zhǔn)嚴(yán)禁對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)的各種標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定、條件等進(jìn)行進(jìn)行變更

步驟4：變更執(zhí)行原則：未經(jīng)批準(zhǔn)嚴(yán)禁對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)的各種標(biāo)準(zhǔn)步驟4：變更執(zhí)行

對(duì)于受權(quán)人批準(zhǔn)的變更項(xiàng)目，各相關(guān)部門(mén)按照實(shí)施計(jì)劃進(jìn)行準(zhǔn)備工作。典型的準(zhǔn)備、研究工作包括:(1)對(duì)變更前、后產(chǎn)品進(jìn)行研究，證明變更后產(chǎn)品的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)是否與變更前一致;(2)工藝驗(yàn)證研究;(3)進(jìn)行變更后產(chǎn)品的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)研究，包括與變更前的產(chǎn)品穩(wěn)定性作出比較;步驟4：變更執(zhí)行對(duì)于受權(quán)人批準(zhǔn)的變更項(xiàng)目，各相關(guān)部步驟4：變更執(zhí)行(4)進(jìn)行變更后產(chǎn)品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察;(5)制定新的管理制度;(6)修訂現(xiàn)有管理制度;(7)對(duì)員工進(jìn)行培訓(xùn)。步驟4：變更執(zhí)行(4)進(jìn)行變更后產(chǎn)品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察;步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)

(1)變更控制專人對(duì)各部門(mén)實(shí)施計(jì)劃的完成情況進(jìn)行追蹤，各部門(mén)的實(shí)施計(jì)劃完成后應(yīng)書(shū)面報(bào)告質(zhì)量管理部。

(2)實(shí)施計(jì)劃完成后由質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)人評(píng)價(jià)是否達(dá)到預(yù)期的效果，以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量管理體系產(chǎn)生的影響。步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)(1)變更控制專人對(duì)各部門(mén)實(shí)施計(jì)劃的步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)

(3)不需要到藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案或批準(zhǔn)的對(duì)藥品質(zhì)量有影響的變更，在實(shí)施計(jì)劃完成后由質(zhì)量管理部評(píng)價(jià)是否達(dá)到預(yù)期的效果，以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量管理體系產(chǎn)生的影響。受權(quán)人根據(jù)質(zhì)量管理部對(duì)實(shí)施效果的評(píng)價(jià)，批準(zhǔn)或否決變更。在得到該受權(quán)人的批準(zhǔn)后，在企業(yè)內(nèi)部才可以實(shí)施變更。

步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)(3)不需要到藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)

(4)對(duì)于需要到藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案的，要由其事先批準(zhǔn)的變更申請(qǐng)(補(bǔ)充申請(qǐng))，在企業(yè)完成相應(yīng)的研究工作，并在備案完成或得到藥品監(jiān)督管理部門(mén)的批準(zhǔn)后，報(bào)受權(quán)人備案。在得到該授權(quán)人的確認(rèn)后，在企業(yè)內(nèi)部才可以實(shí)施變更

。步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)(4)對(duì)于需要到藥品監(jiān)督管理部門(mén)備變更文件的管理

所有的被批準(zhǔn)實(shí)施的變更或被否決的變更文件，以及相關(guān)的資料均由變更控制專人歸檔。變更文件的管理所有的被批準(zhǔn)實(shí)施的變更或被否決的變更文件案例1：檢驗(yàn)方法改進(jìn)

2005年，某制藥公司的ABC產(chǎn)品的成品檢驗(yàn)方法，QC在用分光光度計(jì)方法法測(cè)定產(chǎn)品濃度檢驗(yàn)項(xiàng)目時(shí)，QC人員，為了便于檢驗(yàn)操作將稀釋液由原先的吐溫和氯化鈉稀釋液改為注射水。隨后在產(chǎn)品檢驗(yàn)時(shí)，經(jīng)常出現(xiàn)產(chǎn)品含量不合格情況。檢驗(yàn)方法的變化注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)核SOP的更新方法驗(yàn)證案例1：檢驗(yàn)方法改進(jìn)2005年，某制藥公司的ABC產(chǎn)品案例2：新供應(yīng)商變更

2006年3月，某公司現(xiàn)在使用的膠囊在穩(wěn)定性考察中出現(xiàn)溶出檢驗(yàn)不合格情況，決定更換膠囊供應(yīng)商，采購(gòu)部門(mén)隨即根據(jù)公司管理層要求，向已取消供應(yīng)商資格的另一家供應(yīng)商采購(gòu)。供應(yīng)商的評(píng)估（資質(zhì)、小試、中試、現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)）穩(wěn)定性試驗(yàn)考察合格供應(yīng)商評(píng)定工藝驗(yàn)證案例2：新供應(yīng)商變更2006年3月，某公司現(xiàn)在使用的膠囊在案例3：生產(chǎn)場(chǎng)地調(diào)整

2007年4月，某生產(chǎn)車(chē)間，在進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)管理改進(jìn)活動(dòng)中，為了簡(jiǎn)化工作流程，提高生產(chǎn)效率，決定將對(duì)目前，現(xiàn)有生產(chǎn)布局進(jìn)行局部調(diào)整。特別是將包裝工序的生產(chǎn)地點(diǎn)搬移到目前的中間產(chǎn)品暫存區(qū)進(jìn)行。設(shè)施資料完善SOP修訂部分設(shè)備驗(yàn)證人員培訓(xùn)案例3：生產(chǎn)場(chǎng)地調(diào)整2007年4月，某生產(chǎn)車(chē)間，在進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)案例4：設(shè)備改進(jìn)

2007年4月，某企業(yè)為了降低生產(chǎn)成本，減少進(jìn)口模具采購(gòu)費(fèi)用，決定對(duì)鋁塑包裝機(jī)上的加熱板、熱封成型輥進(jìn)行國(guó)產(chǎn)化。經(jīng)過(guò)當(dāng)?shù)匾患臆姽て髽I(yè)研制，開(kāi)發(fā)的加熱板、熱封成型輥拿到企業(yè)，經(jīng)簡(jiǎn)單的測(cè)試后，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，就決定在第二天的正式生產(chǎn)中使用，通過(guò)一段時(shí)間的試驗(yàn)，感覺(jué)國(guó)產(chǎn)的模具在使用上還是有進(jìn)口模具有一定的差距。設(shè)備驗(yàn)證工藝驗(yàn)證預(yù)防維修SOP、批記錄更新案例4：設(shè)備改進(jìn)2007年4月，某企業(yè)為了降低生產(chǎn)成本，案例實(shí)踐：水系統(tǒng)增加用水點(diǎn)用水的目的與水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的符合性增加用水點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)原有系統(tǒng)的影響對(duì)環(huán)境區(qū)域的影響GMP法規(guī)的評(píng)估項(xiàng)目實(shí)施方案的評(píng)審驗(yàn)證的實(shí)施SOP的修訂監(jiān)測(cè)運(yùn)行操作培訓(xùn)采購(gòu)生產(chǎn)的影響的評(píng)估案例實(shí)踐：水系統(tǒng)增加用水點(diǎn)用水的目的與水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的符合性新版GMP變更控制新版GMP變更控制變更控制概述變更的定義變更控制的目的變更控制的基本要求變更的分類變更控制的范圍變更處理的流程變更文件的管理案例變更控制概述概述

實(shí)施GMP的目的是最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。那么如何使整個(gè)生產(chǎn)質(zhì)量體系的各方面處于受控狀態(tài)，始終保持企業(yè)GMP實(shí)施的水平不下滑，能夠達(dá)到最大限

度地降低藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的目的呢?建立、執(zhí)行有效的變更控制制度是重要手段之一。概述實(shí)施GMP的目的是最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)變更的定義

變更是指即將準(zhǔn)備上市或已獲準(zhǔn)上市的藥品在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來(lái)源、方法、控制條件等方面的變化。

這些變化可能影響到藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

變更的定義變更是指即將準(zhǔn)備上市或已獲準(zhǔn)上市的藥品變更的定義變更控制涉及的方面如圖所示。

變更的定義變更控制涉及的方面如圖所示。變更控制的目的確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化。確保持續(xù)改進(jìn)得到了及時(shí)有效的執(zhí)行，并高度

保證變更不會(huì)引發(fā)不期望的后果。從法規(guī)角度需要進(jìn)行必要的變更審批程序。便于質(zhì)量追溯，進(jìn)行質(zhì)量跟蹤。為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息。

變更控制的目的確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化。變更控制的基本要求1.應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量或產(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)的變更進(jìn)行評(píng)估和管理。2.應(yīng)建立書(shū)面規(guī)程規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件等變更的申請(qǐng)、評(píng)估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。3.任何申請(qǐng)的變更都應(yīng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)的潛在影響。根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)潛在影響的程度將變更分類(如主要、次要變更)。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué)依據(jù)。變更控制的基本要求1.應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量變更控制的基本要求

4.任何與藥品質(zhì)量或藥品的驗(yàn)證狀態(tài)有關(guān)的變更經(jīng)申請(qǐng)部門(mén)提出后，應(yīng)由質(zhì)量管理部門(mén)及受變更影響的部門(mén)(如生產(chǎn)部、采購(gòu)部、研發(fā)部、注冊(cè)部、技術(shù)部、市場(chǎng)部等)評(píng)估、審核，申請(qǐng)部門(mén)制訂變更實(shí)施的計(jì)劃，明確實(shí)施的職責(zé)分工，由受權(quán)人批準(zhǔn)。各部門(mén)負(fù)責(zé)根據(jù)受權(quán)人批準(zhǔn)的實(shí)施計(jì)劃和時(shí)限執(zhí)行相關(guān)的任務(wù)。質(zhì)量管理部門(mén)負(fù)責(zé)監(jiān)督實(shí)施情況。變更實(shí)施應(yīng)有相應(yīng)的完整記錄。

變更控制的基本要求4.任何與藥品質(zhì)量或藥品的驗(yàn)證狀態(tài)有關(guān)變更的分類

I類:次要變更，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響或影響不大。

這類變更由企業(yè)自己控制，不需要經(jīng)過(guò)藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案或批準(zhǔn)。如文件的變更、中間產(chǎn)品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)或方法的變更、關(guān)鍵監(jiān)控點(diǎn)的變更、實(shí)驗(yàn)室樣品常規(guī)處理方法的互換、色譜柱允許使用范圍內(nèi)的互換、試劑或培養(yǎng)基生產(chǎn)商的改變、生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的改變(不包括直接接觸藥品的部件材質(zhì))、生產(chǎn)用容器規(guī)格的改變以及不影響藥品質(zhì)量的包裝材料，如打包帶供應(yīng)商的改變等。變更的分類I類:次要變更，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控變更的分類

Ⅱ類:中度變更，需要通過(guò)相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控制不產(chǎn)生影響。

這類變更企業(yè)要根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》和其他相關(guān)要求，報(bào)藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案，如關(guān)鍵生產(chǎn)條件的變更、印刷類包裝材料樣式的變更等。變更的分類Ⅱ類:中度變更，需要通過(guò)相應(yīng)的研究工作證明變更變更的分類

Ⅲ類:較大變更，需要通過(guò)系列的研究工作證明對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。

這類變更必須按照相關(guān)法規(guī)要求報(bào)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)。如原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更，制劑處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品有效期變更，直接接觸藥品的包裝材料、許可范圍內(nèi)的變更(如生產(chǎn)場(chǎng)地的變更)，新增藥品規(guī)格變更等。變更的分類Ⅲ類:較大變更，需要通過(guò)系列的研究工作證明對(duì)產(chǎn)變更控制的范圍

1.廠房的變更

包括廠房原設(shè)計(jì)功能的改變，間隔的改變，潔凈裝修材料或形式的改變，對(duì)墻體或地面造成破壞性的改變等。變更控制的范圍1.廠房的變更變更控制的范圍2.設(shè)備、設(shè)施的變更

包括改變送回風(fēng)管路和送、回、排風(fēng)口尺寸、位置，空氣處理機(jī)組或消毒系統(tǒng)，改變溫濕度控制設(shè)施，改變氣流組織，改變潔凈區(qū)內(nèi)地漏，純化水制水設(shè)備、貯水設(shè)施材質(zhì)、純化水管管路及用水點(diǎn)的改變，凈化空調(diào)系統(tǒng)空調(diào)過(guò)濾器型號(hào)改變，高效、亞高效過(guò)濾器供應(yīng)商的改變，直接接觸藥品的氣體過(guò)濾器的改變，生產(chǎn)設(shè)備的改變(包括新增和報(bào)廢)，直接接觸藥品的容器材質(zhì)的改變，潔凈區(qū)內(nèi)運(yùn)輸形式的改變等。變更控制的范圍2.設(shè)備、設(shè)施的變更變更控制的范圍

3.檢驗(yàn)方法的變更包括取樣方法、條件的變化，樣品制備和處理方法的變化，對(duì)照品配備方法的變化，檢驗(yàn)儀器型號(hào)的改變等。 在法定的檢驗(yàn)方法(如藥典檢驗(yàn)方法)變更后，按照企業(yè)內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實(shí)變更后的檢驗(yàn)方法。變更控制的范圍 3.檢驗(yàn)方法的變更包括取樣方法、條件的變變更控制的范圍

4.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更

包括原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的改變，有效期或貯存期的改變，貯藏條件的改變，中間產(chǎn)品項(xiàng)目監(jiān)控點(diǎn)的改變等。在法定標(biāo)準(zhǔn)(如藥典中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn))變更后，按照企業(yè)內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實(shí)變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。變更控制的范圍4.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更變更控制的范圍5.生產(chǎn)處方工藝的變更

包括輔料品種或數(shù)量(數(shù)量范圍)、溶媒濃度、用量的改變，生產(chǎn)方法的改變，批量調(diào)整、藥材炮制方法的改變等。

根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法?，需要確定該變更是否需要到藥品監(jiān)管部門(mén)備案或批準(zhǔn)。經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)后(取得批件后)，在實(shí)施變更前按照備案流程落實(shí)變更后的生產(chǎn)處方工藝。變更控制的范圍5.生產(chǎn)處方工藝的變更變更控制的范圍6.物料供應(yīng)商的變更

包括化學(xué)原料藥的生產(chǎn)商，化學(xué)合成輔料、中藥飲片的生產(chǎn)商以及其他原料、輔料和包裝材料的供應(yīng)商。7.直接接觸藥品的包裝材料的變更

根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法?，該類變更需要由藥品監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)。變更控制的范圍6.物料供應(yīng)商的變更變更控制的范圍8.文件、記錄的變更

因文件較多，涉及面較大，適宜另外制定文件變更管理辦法進(jìn)行管理，重要的是對(duì)每份文件的變更制定文件變更明細(xì)表，記錄每次變更的原因、時(shí)間、內(nèi)容等，變更實(shí)施前對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行必要的培訓(xùn)。變更控制的范圍8.文件、記錄的變更變更控制的范圍9.其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更

包括使用于直接接觸藥品的設(shè)備、工器具、手的消毒劑和用于生產(chǎn)環(huán)境的消毒劑的改變，工作服材質(zhì)和款式的重大變化，產(chǎn)品關(guān)鍵監(jiān)控點(diǎn)或監(jiān)控方法的改變，生產(chǎn)地點(diǎn)的改變，與生產(chǎn)、質(zhì)量控制相關(guān)的計(jì)算機(jī)軟件的變更，包裝材料設(shè)計(jì)樣稿和內(nèi)容的變更，產(chǎn)品外觀的變化等。變更控制的范圍9.其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更變更控制的流程1變更申請(qǐng)2變更評(píng)估3變更審批4變更執(zhí)行5變更執(zhí)行確認(rèn)變更控制的流程1變更申請(qǐng)2變更3變更4變更5變更步驟1：變更申請(qǐng)變更的發(fā)起原因研發(fā)糾正與預(yù)防措施過(guò)程控制審計(jì)結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)管理創(chuàng)新。。。步驟1：變更申請(qǐng)變更的發(fā)起原因步驟1：變更申請(qǐng)變更申請(qǐng)的內(nèi)容：變更申請(qǐng)部門(mén)、變更申請(qǐng)日期、變更項(xiàng)目、變更描述變更項(xiàng)目的描述現(xiàn)狀變更理由變更實(shí)施方案介紹風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告、財(cái)務(wù)評(píng)估報(bào)告（必要時(shí)）附件：變更項(xiàng)目的詳細(xì)方案必要的技術(shù)報(bào)告步驟1：變更申請(qǐng)變更申請(qǐng)的內(nèi)容：步驟1：變更申請(qǐng)變更的級(jí)別微小變更：與注冊(cè)法規(guī)無(wú)關(guān)且無(wú)需驗(yàn)證或僅需試車(chē)的微小變更。中度變更：與注冊(cè)法規(guī)無(wú)關(guān)但需驗(yàn)證/確認(rèn)的變更。重大變更：與注冊(cè)法規(guī)相關(guān)的變更。步驟1：變更申請(qǐng)變更的級(jí)別步驟2：變更評(píng)估

一般由提出變更申請(qǐng)的部門(mén)負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)召集受影響的各部門(mén)負(fù)責(zé)人，進(jìn)行評(píng)估、審核，質(zhì)量管理部門(mén)必須派人參與評(píng)估和審核。評(píng)估、審核的內(nèi)容至少應(yīng)包括:(1)對(duì)申請(qǐng)的客觀評(píng)價(jià)，包括同意或不同意變更申請(qǐng);(2)本部門(mén)的實(shí)施計(jì)劃;(3)因?qū)嵤┰撟兏a(chǎn)生的費(fèi)用、產(chǎn)品成本的增加或降低;(4)注冊(cè)部門(mén)特別要說(shuō)明該變更是否在啟用前需要藥品監(jiān)管部門(mén)的備案或批準(zhǔn)。步驟2：變更評(píng)估一般由提出變更申請(qǐng)的部門(mén)負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)召步驟2：變更評(píng)估

必要時(shí)由質(zhì)量管理部門(mén)組織相關(guān)的專家和部門(mén)負(fù)責(zé)人對(duì)變更項(xiàng)目的必要性和可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)、效果進(jìn)行評(píng)估，對(duì)評(píng)估無(wú)變更價(jià)值或變更后不利于產(chǎn)品質(zhì)量的項(xiàng)目進(jìn)行否決，并由質(zhì)量管理部把否決意見(jiàn)反饋到申請(qǐng)部門(mén);對(duì)于有必要變更的項(xiàng)目根據(jù)變更的類型、范圍和內(nèi)容提出具體要求，如變更屬于主要變更應(yīng)按照相關(guān)法規(guī)和相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行變更前的研究、準(zhǔn)備工作，制訂實(shí)施計(jì)劃，包括分工、負(fù)責(zé)人和完成時(shí)間。步驟2：變更評(píng)估 必要時(shí)由質(zhì)量管理部門(mén)組織相關(guān)的專家步驟3：變更審批

在各相關(guān)部門(mén)評(píng)估、審核后，受權(quán)人給出審核評(píng)估意見(jiàn)，對(duì)無(wú)異議的變更申請(qǐng)進(jìn)行批準(zhǔn)。對(duì)有異議的變更申請(qǐng)綜合評(píng)估，必要時(shí)再次召開(kāi)評(píng)估、審核會(huì)議，最終由受權(quán)人作出是否批準(zhǔn)的結(jié)論，不批準(zhǔn)的變更申請(qǐng)由變更控制專人歸檔，同時(shí)將不批準(zhǔn)的意見(jiàn)反饋給申請(qǐng)部門(mén)或申請(qǐng)人。步驟3：變更審批 在各相關(guān)部門(mén)評(píng)估、審核后，受權(quán)人給步驟4：變更執(zhí)行

原則：未經(jīng)批準(zhǔn)嚴(yán)禁對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)的各種標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定、條件等進(jìn)行進(jìn)行變更

步驟4：變更執(zhí)行原則：未經(jīng)批準(zhǔn)嚴(yán)禁對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)的各種標(biāo)準(zhǔn)步驟4：變更執(zhí)行

對(duì)于受權(quán)人批準(zhǔn)的變更項(xiàng)目，各相關(guān)部門(mén)按照實(shí)施計(jì)劃進(jìn)行準(zhǔn)備工作。典型的準(zhǔn)備、研究工作包括:(1)對(duì)變更前、后產(chǎn)品進(jìn)行研究，證明變更后產(chǎn)品的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)是否與變更前一致;(2)工藝驗(yàn)證研究;(3)進(jìn)行變更后產(chǎn)品的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)研究，包括與變更前的產(chǎn)品穩(wěn)定性作出比較;步驟4：變更執(zhí)行對(duì)于受權(quán)人批準(zhǔn)的變更項(xiàng)目，各相關(guān)部步驟4：變更執(zhí)行(4)進(jìn)行變更后產(chǎn)品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察;(5)制定新的管理制度;(6)修訂現(xiàn)有管理制度;(7)對(duì)員工進(jìn)行培訓(xùn)。步驟4：變更執(zhí)行(4)進(jìn)行變更后產(chǎn)品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察;步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)

(1)變更控制專人對(duì)各部門(mén)實(shí)施計(jì)劃的完成情況進(jìn)行追蹤，各部門(mén)的實(shí)施計(jì)劃完成后應(yīng)書(shū)面報(bào)告質(zhì)量管理部。

(2)實(shí)施計(jì)劃完成后由質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)人評(píng)價(jià)是否達(dá)到預(yù)期的效果，以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量管理體系產(chǎn)生的影響。步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)(1)變更控制專人對(duì)各部門(mén)實(shí)施計(jì)劃的步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)

(3)不需要到藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案或批準(zhǔn)的對(duì)藥品質(zhì)量有影響的變更，在實(shí)施計(jì)劃完成后由質(zhì)量管理部評(píng)價(jià)是否達(dá)到預(yù)期的效果，以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量管理體系產(chǎn)生的影響。受權(quán)人根據(jù)質(zhì)量管理部對(duì)實(shí)施效果的評(píng)價(jià)，批準(zhǔn)或否決變更。在得到該受