放射性皮炎的發(fā)生機(jī)制及藥物防治現(xiàn)狀

放射性皮炎的發(fā)生機(jī)制及藥物防治現(xiàn)狀戚霞露;吳亮;張陸勇【摘要】放射性皮炎是腫瘤放療過程中十分常見的并發(fā)癥，會(huì)導(dǎo)致放療中斷,影響放療效果。近年來對(duì)放射性皮炎的預(yù)防和治療方法有了很多新的進(jìn)展，現(xiàn)將放射性皮炎的發(fā)病機(jī)制和藥物防治研究做一綜述,為臨床治療和科學(xué)研究提供一定的理論依據(jù)。【期刊名稱】《藥學(xué)研究》【年(卷)，期】2017(036)007【總頁(yè)數(shù)】3頁(yè)(P417-419)【關(guān)鍵詞】放射治療自由基放射性皮炎抗氧化劑【作者】戚霞露;吳亮;張陸勇【作者單位】[1]中國(guó)藥科大學(xué)，江蘇省新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京210009[2]廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院，新藥篩選與藥效學(xué)評(píng)價(jià)中心，廣東廣州510006;;[1]中國(guó)藥科大學(xué)，江蘇省新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京210009[2]廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院，新藥篩選與藥效學(xué)評(píng)價(jià)中心廣東廣州510006;;[1]中國(guó)藥科大學(xué)，江蘇省新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京210009[2]廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院，新藥篩選與藥效學(xué)評(píng)價(jià)中心，廣東廣州510006;[1]中國(guó)藥科大學(xué)，江蘇省新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京210009[2]廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院，新藥篩選與藥效學(xué)評(píng)價(jià)中心，廣東廣州|510006【正文語(yǔ)種】中文【中圖分類】R818惡性腫瘤是全球重大的公共衛(wèi)生問題之一，其發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升趨勢(shì)，尤其是肺癌和胃癌的發(fā)病率近幾年急劇上升。放射線治療簡(jiǎn)稱放療，是利用各種放射線照射腫瘤，以殺滅癌細(xì)胞的方法，約有40%的癌癥可以通過放療根治。但是盡管現(xiàn)代放療技術(shù)在不斷改進(jìn)，放療過程中仍然不可避免的會(huì)對(duì)正常組織造成損傷，引起一系列的副反應(yīng)。其中，放射性皮炎是最常見的毒副反應(yīng)之一，常常表現(xiàn)為紅斑、脫皮、水腫、出血、引發(fā)感染等［1-2］。放射性皮炎的出現(xiàn)不僅增加了患者的痛苦，還會(huì)導(dǎo)致放療進(jìn)程中斷，影響腫瘤的治療效果［3］。1.1細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制皮膚由表皮和真皮組成，基底細(xì)胞作為表皮干細(xì)胞，通過不斷增殖產(chǎn)生新生細(xì)胞向表層遷移、分化，從而形成表皮的各層細(xì)胞。放射線會(huì)損傷基底層細(xì)胞，致使基底層細(xì)胞無法不斷分裂增殖形成表皮的各層細(xì)胞，最終導(dǎo)致放射性皮膚損傷。電鏡下可以看到，放射性皮膚損傷時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞增生腫脹，管壁增厚，胞漿中出現(xiàn)大量空泡，基底膜斷裂，膠原纖維變性，細(xì)胞核輕度固縮，線粒體嵴斷裂，胞漿內(nèi)出現(xiàn)密集的黑素顆粒［4］。1.2分子生物學(xué)機(jī)制一般認(rèn)為，放射性皮炎可能與多種細(xì)胞因子異常表達(dá)，抗氧化酶表達(dá)不足有關(guān)。放射線使輻射部位皮膚中的水分子解離，分解的水分子與其他分子碰撞生成活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS),產(chǎn)生大量自由基，使體內(nèi)脂質(zhì)與蛋白質(zhì)氧化，核糖核酸、脫氧核糖核酸等大分子斷裂，DNA雙螺旋復(fù)制錯(cuò)誤，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡［5-6］。2.1化藥類2.1.1比亞芬比亞芬是一種水包油型乳膏，含有棕櫚酸十六酯、固體石蠟、硬脂酸等多種活性成分。比亞芬的主要成分三乙醇胺，是巨噬細(xì)胞的刺激因子，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞進(jìn)入損傷部位，吞噬掉細(xì)菌、壞死碎片、滲出物等有害物質(zhì)，促進(jìn)損傷部位愈合。比亞芬還可通過滲透作用，幫助排出滲出物，刺激成纖維細(xì)胞增生，增加膠原合成［7］。Szumacher等［8］在某臨床研究中對(duì)60例放化療聯(lián)合的乳腺癌患者應(yīng)用比亞芬，發(fā)現(xiàn)給藥組放射線皮炎的分級(jí)明顯低于對(duì)照組，且對(duì)照組發(fā)生H級(jí)放射性皮炎的中位時(shí)間為18d，明顯早于比亞芬給藥組的25d。2.1.2維生素B12維生素B12是人體內(nèi)多種代謝所必需的輔酶，它參與脂肪和糖的代謝以及核蛋白的合成。將維生素B12濕敷于創(chuàng)面，經(jīng)受損部位吸收后參與細(xì)胞內(nèi)的核酸合成，可提高皮膚黏膜上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)再生功能，顯著促進(jìn)創(chuàng)面愈合。維生素B12還可通過直接作用于游離神經(jīng)末梢，抑制痛覺傳導(dǎo)來產(chǎn)生止痛作用。鄭媛婕等［9］研究表明，維生素B12混合液早期預(yù)防性給藥于患者的放療靶區(qū)皮膚，能有效抑制和延緩放射性皮炎的發(fā)生。2.1.3金因肽金因肽是一種高純度的重組人表皮生長(zhǎng)因子，由于其分子結(jié)構(gòu)的相似性，它可以補(bǔ)充人體內(nèi)源性表皮生長(zhǎng)因子的不足。金因肽通過與基底層細(xì)胞的表皮生長(zhǎng)因子受體結(jié)合，啟動(dòng)信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)核酸的復(fù)制和蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)胞外基質(zhì)合成，促使成纖維細(xì)胞向創(chuàng)面遷移，加快傷口的再上皮化，加速肉芽組織生成，促使黏膜創(chuàng)面修復(fù)。焦玉紅等［10］對(duì)50例鼻咽癌患者放療所致濕性皮炎局部應(yīng)用金因肽噴劑，每日給藥1次。患者使用后受損皮膚干燥光滑，痛癢癥狀消失，創(chuàng)面逐漸收斂減小，痊愈率明顯高于慶大霉素對(duì)照組。2.1.4奧克噴奧克噴是一種含有豐富自由基清除劑的醫(yī)用射線防護(hù)噴劑，其主要有交攵成分為超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)。SOD能透過皮膚黏膜，切斷自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，是生物體內(nèi)自由基的天然清除劑，它能對(duì)抗并修復(fù)氧自由基對(duì)正常細(xì)胞造成的損害，推遲放射性皮炎出現(xiàn)的時(shí)間，減輕放療副反應(yīng)。薛敏芬等［11］挑選60例惡性腫瘤患者，隨機(jī)平均分成治療組和對(duì)照組，每組30人。治療組在放療前后均勻噴涂奧克噴，對(duì)照組放療期間僅做常規(guī)護(hù)理。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的放射性皮膚損傷均為H級(jí)以下，而對(duì)照組出現(xiàn)H級(jí)以上共12例，說明奧克噴對(duì)放射性皮炎的發(fā)生有預(yù)防作用。2.2天然產(chǎn)物2.2.1姜黃素姜黃素是從姜科、天南星科中的一些植物的根莖中提取的天然產(chǎn)物?，F(xiàn)代研究表明，姜黃素具有保護(hù)心腦血管、抗腫瘤、抗炎、抗氧化、護(hù)肝等功效。Goel等［12］研究證明，對(duì)于接受放療的頭頸癌患者，姜黃素軟膏給藥組放射性皮炎的發(fā)病率遠(yuǎn)低于普通嬰兒油護(hù)理對(duì)照組。并且，研究表明姜黃素可以下調(diào)腫瘤細(xì)胞中B淋巴細(xì)胞2-基因(Bcl-2)、Bcl-xL和白細(xì)胞介素-6(IL-6)的表達(dá)，抑制蛋白酪氨酸激酶，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，起到放療增敏的作用［13］。2.2.2茶多酚茶多酚(teapolyphenol)是從茶葉中提取的多酚類物質(zhì)的總稱，研究發(fā)現(xiàn)茶多酚具有抗輻射、抗炎、抗氧化、抗病毒和抗腫瘤等多種藥理作用，并且高效低毒。兒茶素類為茶多酚的主要成分，占總量的65%~80%。茶多酚結(jié)構(gòu)中含有多酚羥基，容易通過被氧化成為醌類而提供質(zhì)子H+,能有效清除體內(nèi)的有害自由基，同時(shí)還可減少炎癥因子的表達(dá)，產(chǎn)生抗炎抗氧化作用［14］。茶多酚不僅可以清除自由基，還能激活淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生抗炎抗菌作用。Shin等［15］研究發(fā)現(xiàn)，表兒茶素通過抑制輻射后ROS的產(chǎn)生，阻斷絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)通路激活，達(dá)到保護(hù)人永生化表皮細(xì)胞(HaCaT)的作用。2.2.3蘆薈蘆薈中含有70種以上的化學(xué)成分，包括蒽醌類化合物、有機(jī)酸、糖類、氨基酸、維生素等。蘆薈中的氨基酸及活性酶能夠清除有害自由基，改善機(jī)體免疫功能［16］；黏多糖具有抗炎作用；皂角甘具有清潔功能；酵素能凈化膿液；異檸檬酸鈣具有促進(jìn)血液循環(huán)、軟化硬化動(dòng)脈血管、擴(kuò)張毛細(xì)血管的作用；芳香成分還有較好的鎮(zhèn)痛效果?？偟膩碚f，蘆薈主要通過促進(jìn)膠原形成和抗氧化作用產(chǎn)生藥效。經(jīng)臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，對(duì)鼻咽癌和乳腺癌患者給予蘆薈膠后，H級(jí)放射性皮炎的發(fā)生率較對(duì)照組明顯減少［17］。但是，研究發(fā)現(xiàn)，蘆薈對(duì)于急性放射性皮炎并沒有顯著的治療效果。2.2.4銀杏銀杏葉提取物為銀杏科植物銀杏的干燥葉提取物，具有活血化瘀、通絡(luò)的功效，常用于阿茲海默癥和記憶力提升。銀杏葉提取物的活性成分是萜烯類，包括銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯，這些成分具有強(qiáng)大的抗氧化與清除自由基的能力，已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上被證明可以保護(hù)放療后的皮膚損傷［18］。但是在人體上，目前還缺乏相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究。2.3物理療法2.3.1毫米波人類治療癌癥所用的輻射為電離輻射，它既能殺死癌細(xì)胞也會(huì)破壞其它正常的細(xì)胞。毫米波(millimeterwave，MMW)作用于皮膚表面，與生物大分子發(fā)生諧振，能使蛋白質(zhì)、氨基酸和酶的活性改變，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝與功能，加快血液循環(huán)，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。近年來毫米波已被廣泛應(yīng)用于輔助化放療等方面，延長(zhǎng)了患者的生存周期。李旭紅等［19］對(duì)106例鼻咽癌放療后急性放射性皮炎患者給予毫米波治療，和常規(guī)治療組相比，治療總有效率顯著增加，愈合時(shí)間明顯縮短，特別是對(duì)于H、B、IV級(jí)放射性皮炎治療效果顯著。2.3.2低能量氦氖低能量氦氖通過加速皮膚組織成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)上皮細(xì)胞再生，加快創(chuàng)面愈合來治療放射性皮炎，可與維生素B12聯(lián)合使用，效果更佳。劉秀芳等［20］研究顯示，采用低能量氦氖照射聯(lián)合維斯克治療188例放射性皮膚損傷患者，對(duì)于H、B級(jí)放射性皮炎的有效率達(dá)86.88%。2.3.3氧療高流量吹氧能在傷口創(chuàng)面形成高氧環(huán)境，保持皮膚創(chuàng)面干燥，改善局部微環(huán)境；促使血管收縮，使毛細(xì)血管通透性降低，從而使體液滲出減少，減輕組織腫脹情況；直接破壞厭氧菌的生存環(huán)境，減少發(fā)生細(xì)菌感染的機(jī)會(huì)，降低感染率，進(jìn)一步加快了紅腫的消退。徐娟等［21］將90例發(fā)生放射性皮炎的實(shí)體瘤患者隨機(jī)分成3組，分別給予3種氧流量，觀察創(chuàng)面愈合率。與對(duì)照組相比，3組的創(chuàng)面愈合時(shí)間都顯著縮短。唐進(jìn)華等［22］認(rèn)為使用70%~75%酒精濕化后的過濾氧吹拂創(chuàng)面，既能改善局部血液循環(huán)，又能起到消毒抑菌的作用，更加有利于創(chuàng)面愈合。雖然防治放射性皮膚損傷的藥物研究近幾年取得了一定的進(jìn)展，但是和其他疾病相比，候選的有效藥物仍相對(duì)較少，且目前尚無特效、廉價(jià)、方便的藥物。化藥往往表現(xiàn)出一定的毒性，且價(jià)格偏高，而中藥雖然相對(duì)無毒，但是處方不一，制備工藝和劑型相對(duì)落后。目前相關(guān)研究仍存在一些不足之處:臨床用藥多未明確界定，藥物使用多靠經(jīng)驗(yàn)；研究多以臨床觀察為主，缺乏深入的細(xì)胞學(xué)研究，相關(guān)分子機(jī)理仍不清晰；臨床研究多以中、小樣本為主，且未考慮到皮膚類型，肥胖情況和種族差異等，缺少大樣本、多中心的實(shí)驗(yàn)，結(jié)論缺少真實(shí)性和可重復(fù)性。后期若想要有所突破，還應(yīng)制定更加規(guī)范的臨床設(shè)計(jì)方案，多尋求大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，以確保結(jié)論的客觀真實(shí)。同時(shí)還需加大放射性皮炎的基礎(chǔ)研究，將臨床觀察與實(shí)驗(yàn)研究相結(jié)合。不同作用機(jī)制藥物的聯(lián)合應(yīng)用也是研究的一大重點(diǎn)。期望將來能夠研制出更為安全、有效、方便的新藥制劑?！鞠嚓P(guān)文獻(xiàn)】BOURGEOISJF，GOURGOUS，KRAMARA，etal.Arandomized，prospectivestudyusingtheLPGtechniqueintreatingradiation-inducedskinfibrosis:clinicalandprofilometricanalysis[J].SkinResTechnol,2008,14(1):71-76.VANGEELAN,LANSTE,HAENR,etal.Partialmastectomyandm.latissimusdorsireconstructionforradiation-inducedfibrosisafterbreast-conservingcancertherapy[J].WorldJSurg,2011,35(3):568-572.WONGRK,BENSADOUNRJ,BOERS-DOETSCB,etal.ClinicalpracticeguidelinesforthepreventionandtreatmentofacuteandlateradiationreactionsfroMtheMASCCSkinToxicityStudyGroup[J].SupportCareCancer,2013,21(10):2933-2948.MORGANGW,BREITSN.Radiationandthelung:areevaluationofthemechanismsmediatingpulmonaryinjury[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,1995,31(2):361-369.LEEJH,PAULLTT.ActivationandregulationofATMkinaseactivityinresponsetoDNAdouble-strandbreaks[J].Oncogene,2007,26(56):7741-7748.LAVINMF,KOZLOVS.ATMActivationandDNADamageResponse[J].CellCycle,2007,6(8):931-942.GLESINGERR,COHENAD,BOGDANOV-BEREZOVSKYA,etal.Arandomizedcontrolledtrialofsilversulfadiazine,biafine,andsaline-soakedgauzeinthetreatmentofsuperficialpartial-thicknessburnwoundsinpigs[J].AcadEmergMed,2004,11(4):339-342.SZUMACHERE,WIGHTONA,FRANSSENE,etal.PhaseHstudyassessingtheeffectivenessofBiafinecreaMasaprophylacticagentforradiation-inducedacuteskintoxicitytothebreastinwomenundergoingradiotherapywithconcomitantCMFchemotherapy[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,2001,51(1):81-86.鄭媛婕，孫妃娥，李平東.維生素B12混合液減輕肺癌患者放射性皮炎的療效[J].上海護(hù)理，2014,14(4):45-46.焦玉紅，路平華，江瑞霞.金因肽治療放射性皮炎的療效觀察[J].護(hù)理與康復(fù)，2006,5(1):77-77.[11]薛敏芬，趙全娣，呂友紅.奧克噴預(yù)防急性放射性皮炎的療效觀察[J].護(hù)理實(shí)踐與研究，2009,6(17):31-32.GOELA,AGGARWALBB.Curcumin,thegoldenspicefroMIndiansaffron,isachemosensitizerandradiosensitizerfortumorsandchemoprotectorandradioprotectorfornormalorgans[J].NutrCancer,2010,62(7):919-930.PALATTYPL,AZMIDAHA,RAOS,etal.TopicalapplicationofasandalwoodoilandturmericbasedcreaMpreventsradiodermatitisinheadandneckcancerpatientsundergoingexternalbeaMradiotherapy:apilotstudy[J].BrJRadiol,2014,87(1038):20130490.HUY,GUODH,LIUP,etal.BioactivecomponentsfroMtheteapolyphenolsinfluenceonendogenousantioxidantdefensesysteMandmodulateinflammatorycytokinesaftertotal-bodyirradiationinmice[J].Phytomedicine,20