高職護(hù)理類課件-藥理學(xué)課件33第三十三章 人工合成抗菌藥

第三十三章人工合成抗菌藥12【學(xué)習(xí)目標(biāo)】識別喹諾酮類藥物的作用特點、用途、不良反應(yīng)。領(lǐng)會磺胺類藥物及甲氧芐啶、甲硝唑的作用、用途、不良反應(yīng)。第一節(jié)喹諾酮類一、概述喹諾酮類(quinolones)是以4—喹諾酮為基本結(jié)構(gòu)的人工合成抗菌藥，按臨床應(yīng)用的先后順序，喹諾酮類可分為三代，第一代以萘啶酸為代表，現(xiàn)已不用。第二代以吡哌酸為代表，對大多數(shù)革蘭陰性菌有效，口服易吸收，尿中藥物濃度高，可用于敏感菌引起的尿道和腸道感染。20世紀(jì)80年代以來研制的氟喹諾酮類為第三代喹諾酮類，現(xiàn)臨床應(yīng)用廣泛?！倔w內(nèi)過程】第三代大多數(shù)藥物口服吸收良好，血藥濃度相對較高。除諾氟沙星和環(huán)丙沙星外，其余藥物的生物利用度均可達(dá)80%以上。藥物血漿蛋白結(jié)合率低，體內(nèi)分布廣，穿透性好，大多數(shù)主要以原形經(jīng)腎排泄，尿中濃度高?！舅幚碜饔谩?.第三代喹諾酮類與第一、第二代相比，抗菌譜廣而作用強(qiáng)。尤其對G-菌具有強(qiáng)大殺菌作用，其敏感菌有淋病奈瑟菌、大腸埃希菌、克雷伯菌、傷寒沙門菌屬、志賀菌屬、變形桿菌等。2.對流感嗜血桿菌、枸櫞酸桿菌、不動桿菌、彎曲菌、軍團(tuán)菌等有肯定的抗菌活性。3.對G+菌如金葡菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等也有良好抗菌作用。某些藥物對銅綠假單胞菌、結(jié)核分支桿菌、衣原體、支原體及厭氧菌也有作用。4.抗菌作用機(jī)制是抑制DNA回旋酶，使細(xì)菌的DNA無法保持正常形態(tài)和功能，干擾DNA復(fù)制起到殺菌作用。治療劑量的喹諾酮對人的DNA回旋酶影響很小，不影響人體細(xì)胞的生長代謝。5.喹諾酮類與其他抗菌藥之間無交叉耐藥性，但同類藥物之間有交叉耐藥性?！九R床用途】目前臨床常用作用強(qiáng)、毒性低的第三代氟喹諾酮類?？捎糜谥委煾鞣N敏感菌所致感染。傷寒沙門菌對本類藥物高度敏感，可替代氯霉素作為治療傷寒、副傷寒的首選藥；也可作為青霉素和頭孢菌素等治療全身感染的替代藥?！静涣挤磻?yīng)及防治】氟喹諾酮類的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，約為3%～5%，能被大多數(shù)患者所耐受。1.胃腸道反應(yīng)常見胃部不適、惡心、腹瀉、消化不良等癥狀，一般不嚴(yán)重，患者可耐受。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性輕癥者表現(xiàn)為頭昏、頭痛、失眠，重癥者發(fā)現(xiàn)精神異常、抽搐、驚厥等。有癲癇病史者禁用。3.軟骨損害可引起幼年動物負(fù)重關(guān)節(jié)的軟骨損害，臨床研究發(fā)現(xiàn)兒童用藥后可出現(xiàn)關(guān)節(jié)水腫和關(guān)節(jié)痛。不宜用于兒童和孕婦。4.皮膚反應(yīng)和光敏反應(yīng)患者出現(xiàn)皮疹、血管神經(jīng)性水腫、皮膚瘙癢等。表現(xiàn)為光照部位皮膚出現(xiàn)瘙癢性紅斑，嚴(yán)重者出現(xiàn)糜爛、脫落，停藥后可恢復(fù)。二、常用喹諾酮類藥物諾氟沙星(norfloxacin)

諾氟沙星又名氟哌酸?？咕V廣，對G-和G+菌呈殺菌作用?？诜锢枚鹊?，尿道、腸道、膽道中藥物濃度高。臨床主要用于泌尿道、腸道及膽道感染，婦科、外科及耳鼻喉科等感染性疾病，對無并發(fā)癥的急性淋病有效。環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)

環(huán)丙沙星又名環(huán)丙氟哌酸，口服吸收不完全，可采用靜脈滴注給藥。對銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、腸球菌、金葡萄、肺炎鏈球菌、軍團(tuán)菌、淋病奈瑟菌的抗菌活性強(qiáng)于多數(shù)氟喹諾酮類藥物，對多數(shù)厭氧菌無效。主要用于呼吸道、腸道、膽道、泌尿生殖道、骨與關(guān)節(jié)和皮膚軟組織感染。氧氟沙星(ofloxacin) 氧氟沙星又名氟嗪酸，為高效廣譜抗菌藥,吸收迅速而完全，生物利用度高，分布廣泛，80%以上藥物以原形經(jīng)腎排泄。其突出特點是在腦脊液中濃度高，腦膜無炎癥時可達(dá)血藥濃度的30%～50%，有炎癥時能增至50%～75%；另一特點為尿藥濃度居各種氟喹諾酮類藥之首。臨床上主要用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿生殖道、膽道、耳鼻喉及皮膚軟組織等感染。對傷寒、副傷寒包括多重耐藥菌株感染療效肯定。此外，氧氟沙星對結(jié)核分支桿菌有較好的抗菌活性，與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合用于多重耐藥結(jié)核菌感染的治療。左氧氟沙星(levofloxacin) 左氧氟沙星為氧氟沙星的左旋體，口服具有極好的生物利用度，抗菌活性是氧氟沙星的2倍，不良反應(yīng)輕。也具有良好的抗結(jié)核分支桿菌活性，且與其他抗結(jié)核藥之間無交叉耐藥性。氟羅沙星(fleroxacin) 氟羅沙星口服吸收好，生物利用度可達(dá)100%。體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)。臨床主要用于艾滋病患者的細(xì)菌感染；對杜克雷嗜血桿菌所致的軟下疳療效優(yōu)于青霉素和復(fù)方新諾明。

不良反應(yīng)較為多見，主要是胃腸反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。司氟沙星(sparfloxacin) 司氟沙星又名司帕沙星，為長效類藥。對G-菌抗菌活性與環(huán)丙沙星相似，而對葡萄球菌、肺炎鏈球菌、支原體、衣原體、分支桿菌的作用是已有喹諾酮類中最強(qiáng)者。抗結(jié)核分支桿菌活性優(yōu)于氧氟沙星和左氧氟沙星。用于敏感菌引起的呼吸道、消化道、泌尿生殖道、耳鼻喉、皮膚軟組織等感染。近年報道，可發(fā)生嚴(yán)重光敏反應(yīng)，應(yīng)慎用。莫西沙星(moxifloxacin) 莫西沙星是第四代喹諾酮類的代表藥。對大多數(shù)G+菌和G-菌、厭氧菌、結(jié)核分支桿菌、衣原體和支原體具有較強(qiáng)的抗菌活性。臨床用于上述細(xì)菌所致的急、慢性支氣管炎和上呼吸道感染，也可用于泌尿生殖系統(tǒng)和皮膚軟組織感染等。莫西沙星不良反應(yīng)報道較少。第二節(jié)磺胺類藥一、概述

胺類藥物是最早用于全身性感染的人工合成抗菌藥，屬廣譜抑菌藥?！倔w內(nèi)過程】治療全身感染的藥物體內(nèi)分布廣泛，血漿蛋白結(jié)合率為25%～95%，易通過血腦屏障?；前奉愃幬镏饕诟闻K代謝為無活性的乙?；?，也可與葡萄糖醛酸結(jié)合。主要從腎以原形、乙?；?、葡萄糖醛酸結(jié)合物三種形式排泄?；前奉愃幬锛捌湟阴；a(chǎn)物在堿性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易析出結(jié)晶。腸道難吸收類藥物必須在腸腔內(nèi)水解，使對位氨基游離后才能發(fā)揮抗菌作用?！舅幚碜饔谩繉Υ蠖鄶?shù)G+菌和G-菌有良好的抗菌活性，以鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶氏菌和諾卡菌屬較為敏感，其次是大腸埃希菌、志賀菌屬、布魯菌屬、變形桿菌屬和沙門菌屬，對沙眼衣原體、瘧原蟲、卡氏肺孢子蟲和弓形蟲滋養(yǎng)體有抑制作用。但對病毒、支原體、立克次體和螺旋體無效。【抗菌機(jī)制】對磺胺藥敏感的細(xì)菌，在生長繁殖過程中不能利用現(xiàn)成的葉酸，必須以蝶啶、對氨苯甲酸(PABA)為原料，在二氫葉酸合成酶作用下生成二氫葉酸，在二氫葉酸還原酶催化下，二氫葉酸被還原為四氫葉酸。四氫葉酸活化后，可作為一碳基團(tuán)載體的輔酶參與核酸代謝?！灸退幮浴考?xì)菌對磺胺藥易產(chǎn)生耐藥性，尤其在用藥量不足、用藥不規(guī)律時更易發(fā)生。磺胺藥之間有交叉耐藥性?！九R床應(yīng)用】1.全身感染行性腦脊髓膜炎應(yīng)首選SD（磺胺嘧啶）；泌尿系統(tǒng)感染可用SIZ（磺胺異噁唑）、SMZ（磺胺甲噁唑）或含有TMP（甲氧芐啶）的復(fù)方制劑；其他如呼吸道感染可用SMZ的復(fù)方制劑。2.腸道感染SMZ復(fù)方制劑用于治療細(xì)菌性痢疾，SASP（柳氮磺吡啶）用于慢性炎癥性腸道疾病如潰瘍性結(jié)腸炎的治療。3.局部外用SML（磺胺米?。D-Ag（磺胺嘧啶銀）可用于燒傷或創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染，SA適用于眼科感染如沙眼、結(jié)膜炎和角膜炎?！静涣挤磻?yīng)及防治】1.泌尿系統(tǒng)損害尿液中的磺胺藥一旦析出結(jié)晶，可產(chǎn)生結(jié)晶尿、血尿、尿痛和尿閉等癥狀。服用磺胺嘧啶或磺胺甲噁唑時，應(yīng)適當(dāng)增加飲水量并同服等量碳酸氫鈉以堿化尿液，服藥超過一周者，應(yīng)定期檢查尿常規(guī)。2.過敏反應(yīng)常見皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫，偶見剝脫性皮炎，多形性紅斑等。用藥前應(yīng)詢問患者有無過敏史。一旦出現(xiàn)過敏癥狀須立即停藥，并結(jié)合抗過敏治療。3.血液系統(tǒng)反應(yīng)長期用藥可能抑制骨髓造血功能，引起白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥甚至再生障礙性貧血，用藥期間應(yīng)定期檢查血常規(guī)。對葡萄糖—6—磷酸脫氫酶缺乏的病人，可引起急性溶血性貧血。4.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)少數(shù)病人出現(xiàn)頭暈、頭痛、乏力、精神不振和失眠等癥狀，用藥期間不宜高空作業(yè)和駕駛。5.其他口服引起惡心、嘔吐、上腹部不適和食欲不振等胃腸道反應(yīng)，餐后服或同服碳酸氫鈉可減輕?？芍赂螕p害，肝功能受損者禁用。新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦和哺乳婦女不宜使用，以免藥物競爭血漿清蛋白，使新生兒或早產(chǎn)兒血中游離膽紅素增加而出現(xiàn)黃疸，并可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致核黃疸。二、常用磺胺類藥 （一）治療全身感染的磺胺類藥磺胺嘧啶(sulfadiazine，SD) 磺胺嘧啶口服易吸收，易透過血腦屏障，在腦脊液中的濃度可達(dá)血藥濃度的80%。國內(nèi)首選SD治療普通型流行性腦脊髓膜炎。用于治療諾卡菌屬引起的肺部感染、腦膜炎和腦膿腫。與乙胺嘧啶合用治療弓形蟲病。與甲氧芐啶合用(雙嘧啶片)產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用?；前芳讎f唑(sulfamethoxazole，SMZ，新諾明) 磺胺甲噁唑，腦脊液中濃度低于SD，但仍可用于流行性腦脊髓膜炎的預(yù)防。尿中濃度與SD相似，故也適用于大腸埃希菌等敏感菌引起的泌尿道感染。主要與甲氧芐啶合用，產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用，擴(kuò)大臨床適應(yīng)證范圍。復(fù)方磺胺甲噁唑(cotrimoxazole，SMZco，復(fù)方新諾明)

復(fù)方磺胺甲噁唑，是SMZ和TMP按5:l比例制成的復(fù)方制劑。SMZco通過雙重阻斷機(jī)制，協(xié)同阻斷細(xì)菌四氫葉酸合成(圖33－1)，抗菌活性可增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至呈現(xiàn)殺菌作用，并減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。對磺胺藥耐藥的細(xì)菌如大腸埃希菌、傷寒沙門菌和志賀菌屬，對SMZco仍敏感。現(xiàn)仍廣泛用于敏感菌引起的泌尿道感染、呼吸道感染、腸道感染。SMZco不良反應(yīng)與磺胺藥及TMP相似。 （二）治療腸道感染的磺胺類藥柳氮磺砒啶（sulfasalazine，SASP） 屬于口服吸收的磺胺類藥，口服后少部分在胃及近端小腸吸收，大部分進(jìn)入遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸。本身無抗菌活性，在腸道微生物作用下，釋放出磺胺吡啶和5－氨基水楊酸。用于節(jié)段性回腸炎或腸道術(shù)前預(yù)防感染。長期應(yīng)用可引起惡心、嘔吐、皮疹、發(fā)熱等不良反應(yīng)。 （三）局部外用的磺胺類藥磺胺米?。╩afenide，SML，甲磺滅膿） 化學(xué)結(jié)構(gòu)與其他磺胺類藥不同，故不受膿液、壞死組織及PABA的影響。能迅速滲入創(chuàng)面及焦痂，并能促進(jìn)創(chuàng)面上皮組織生長?？咕V廣，對多種革蘭陽性菌和陰性菌都有效，對銅綠假單胞菌作用較強(qiáng)。適用于燒傷和創(chuàng)傷感染。不良反應(yīng)有疼痛和燒灼感。大面積創(chuàng)面不可用其鹽酸鹽制劑，以免吸收產(chǎn)生酸血癥。磺胺嘧啶銀（sulfadiazinesilver，SD-Ag）兼有磺胺嘧啶和硝酸銀兩者的作用，抗菌譜廣，特別是對銅綠假單胞菌作用強(qiáng)大，局部外用除殺菌作用外，有收斂和促進(jìn)創(chuàng)面愈合效果。主要用于治療創(chuàng)面銅綠假單胞菌等感染。局部應(yīng)用僅有輕微刺激性，偶發(fā)短暫的疼痛。但若局部吸收過多，則可致腎損害、肝損害、變態(tài)反應(yīng)及血液系統(tǒng)反應(yīng)?；前反柞＃╯ulfacetamide，SA） 對引起眼部感染的細(xì)菌及沙眼衣原體有較強(qiáng)的抗菌活性，磺胺醋酰鈉的水溶液溶解度高、穿透力強(qiáng)，其10%～30%的水溶液接近中性，作為滴眼劑局部應(yīng)用幾乎無刺激性。常用于治療結(jié)膜炎、角膜炎、沙眼等眼科疾病。第三節(jié)其他合成類抗菌藥甲氧芐啶(trlmethoprim，TMP)

甲氧芐啶又名磺胺增效劑?？咕V與磺胺藥相似，抗菌機(jī)制是抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸酶不能還原為四氫葉酸，阻止細(xì)菌核酸的合成。單用易產(chǎn)生耐藥性，與磺胺藥合用，可使細(xì)菌葉酸代謝受到雙重阻斷作用，使磺胺藥的抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至呈現(xiàn)殺菌作用，且抗菌譜擴(kuò)大，并減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。與磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶組成的復(fù)方制劑可治療呼吸道、泌尿道、腸道感染和腦膜炎、敗血癥以及傷寒、副傷寒等。

毒性較小，可引起惡心、嘔吐等胃腸反應(yīng)。大劑量長期應(yīng)用，可影響人體葉酸代謝，出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板減少，巨幼紅細(xì)胞性貧血等。應(yīng)注意檢查血象，必要時可用甲酰四氫葉酸鈣治療?？赡苤禄袐D禁用，老年人、嬰幼兒慎用。硝基呋喃類呋喃妥因（nitrofurantoin）又名呋喃坦啶(furadantin)，對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、腐生葡萄球菌和腸球菌屬均具抗菌作用?？诜昭杆偻耆?。在體內(nèi)約50%很快被組織破壞，其余以原形迅速自腎排出。血漿t1/2約20min。適用于全身感染的治療。尿中濃度高，一般劑量下可達(dá)50～250ｍｇ/Ｌ以上．主要用于敏感菌所致的急性腎炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、泌尿系統(tǒng)感染。酸化尿液可增強(qiáng)抗菌活性。消化道反應(yīng)較常見。劑量過大或腎功能不全者可引起嚴(yán)重的周圍神經(jīng)炎。偶見過敏反應(yīng)。呋喃唑酮（furazolidone）又名痢特靈，體外對沙門菌屬、志賀菌屬、大腸桿菌、腸桿菌屬、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、霍亂弧菌和彎曲菌屬均有抗菌作用?？诜丈伲?%），腸內(nèi)濃度高，主要用于腸炎和菌痢。也可用于尿路感染、傷寒、副傷寒和霍亂，國內(nèi)也曾試治潰瘍病。不良反應(yīng)同呋喃妥因。甲硝唑(metronidazole)

甲硝唑又名滅滴靈。【藥理作用及臨床用途】甲硝唑分子中的硝基在細(xì)胞內(nèi)無氧環(huán)境中被還原成氨基，抑制DNA合成而發(fā)揮抗病原體的作用。1.抗厭氧菌作用對厭氧菌有較強(qiáng)的抗菌作用，對脆弱類桿菌、破傷風(fēng)桿菌作用較強(qiáng)。具有高效、低毒、應(yīng)用方便等特點。對需氧菌或兼性需氧菌無效。治療厭氧菌引起的口腔、腹腔、下呼吸道、骨及關(guān)節(jié)等部位的感染。對幽門螺桿菌所致的消化性潰瘍有特殊療效。與破傷風(fēng)抗毒素合用治療破傷風(fēng)。2.其他作用及用途見第三十六章。【不良反應(yīng)及防治】1.胃腸道反應(yīng)表現(xiàn)為食欲不