高職護(hù)理類(lèi)課件-藥理學(xué)課件37第三十七章 抗惡性腫瘤藥

第一單元生理學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)123【學(xué)習(xí)目標(biāo)】領(lǐng)會(huì)細(xì)胞增殖周期及抗惡性腫瘤藥的不良反應(yīng)；描述抗惡性腫瘤藥的作用機(jī)制及聯(lián)合應(yīng)用。識(shí)別抗惡性腫瘤藥的分類(lèi)及代表藥物；第一節(jié)

抗腫瘤藥的基本作用與藥物分類(lèi)一、抗惡性腫瘤藥分類(lèi)現(xiàn)有的抗惡性腫瘤藥可根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源、藥物作用的生化機(jī)制、藥物作用的周期或時(shí)相特異性進(jìn)行分類(lèi)。 （一）根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源分類(lèi)1．烷化劑：氮芥類(lèi)，乙撐亞胺類(lèi)等；2．抗代謝物：嘌呤、嘧啶、葉酸類(lèi)似物；3．抗腫瘤抗生素：絲裂霉素、放線菌素等；4．抗腫瘤植物藥：長(zhǎng)春堿、喜樹(shù)堿、紫杉醇等；5.激素：腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素等及其拮抗藥；6.雜類(lèi)：鉑類(lèi)化合物和酶等。

（二）根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制分類(lèi)1．干擾核酸(RNA和DNA)合成（抗代謝藥）：如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等；2．直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能：如氮芥、環(huán)磷酰胺；3．干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程阻止RNA合成：如放線菌D、柔紅霉素4．影響蛋白質(zhì)合成：如長(zhǎng)春新堿、紫杉醇類(lèi)；5．影響體內(nèi)激素平衡，抑制腫瘤：如己烯雌酚、氟羥甲酮。

（三）根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性分類(lèi)1.周期非特異性藥物如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類(lèi)配合物等；2.周期特異性藥物如抗代謝藥物、長(zhǎng)春堿類(lèi)藥物等。二、抗惡性腫瘤藥作用基礎(chǔ) （一）干擾核酸生物合成藥物分別在不同環(huán)節(jié)阻止核酸的生物合成和利用，屬于抗代謝藥。 （二）干擾蛋白質(zhì)合成與功能藥物可干擾微管蛋白聚合與解聚間的平衡、干擾核糖體的功能或影響氨基酸供應(yīng)。 （三）嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程藥物可嵌入DNA堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程，從而阻止RNA的形成，屬于DNA嵌入藥。

（四）影響DNA結(jié)構(gòu)與功能直接破壞DNA的結(jié)構(gòu)或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，從而影響DNA的復(fù)制和修復(fù)功能。 （五）影響激素平衡通過(guò)影響激素平衡從而抑制激素依賴(lài)性腫瘤。三、抗惡性腫瘤藥的不良反應(yīng)多數(shù)抗腫瘤藥選擇性不高，在抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常人體增殖旺盛的組織器官也有損害作用。不同類(lèi)型的藥物，產(chǎn)生的不良反應(yīng)及輕重程度也不一樣，但有許多是共同的：1．對(duì)造血骨髓系統(tǒng)的抑制，表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)、血小板數(shù)減少，甚至粒細(xì)胞、紅細(xì)胞數(shù)減少，導(dǎo)致出血傾向、貧血、感染等。長(zhǎng)春新堿、博萊霉素較少骨髓抑制。

2．胃腸道毒性：

（1）惡心、嘔吐：烷化劑用后較早出現(xiàn)，為藥物及代謝產(chǎn)物刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū)所致，可用中樞性鎮(zhèn)吐藥治療。

（2）消化道粘膜損害：口腔炎、咽喉炎、粘膜水腫、腹瀉等，嚴(yán)重者可使消化道出血，出現(xiàn)黑便。烷化劑較少見(jiàn)，抗代謝藥較多見(jiàn)。3．皮膚及毛發(fā)損害：

（1）蕁麻疹：紅斑、浮腫。博萊霉素多見(jiàn)。

（2）色素沉著：氟脲嘧啶、環(huán)磷酰胺多見(jiàn)。

（3）脫發(fā)：多數(shù)抗惡性腫瘤藥物都能引起不同程度的脫發(fā)，烷化劑多見(jiàn)。4.肺部毒性：肺間質(zhì)纖維蛋白滲出、纖維化、呼吸困難、咳嗽等。博萊霉素、環(huán)磷酰胺多見(jiàn)。5.心臟毒性：如多柔比星引起退行性病變和心肌間質(zhì)性水腫，三尖杉酯堿致心率加快、心肌缺血等。紅霉素及絲裂霉素較少見(jiàn)。6.肝、腎、膀胱毒性：巰嘌呤、甲氨蝶呤可致肝腫大，黃疸，肝功能下降；環(huán)磷酰胺可致急性出血性膀胱炎；L–門(mén)冬酰胺酶可致腎小管壞死。7.神經(jīng)系統(tǒng)：長(zhǎng)春新堿可導(dǎo)致植物神經(jīng)功能紊亂、反射性下降；L–門(mén)冬酰胺酶可引起大腦功能異常，如精神錯(cuò)亂、譫妄等。8.免疫抑制：許多抗腫瘤藥物能抑制和殺傷免疫細(xì)胞，使機(jī)體抵抗力下降引起繼發(fā)感染或第二原發(fā)惡性腫瘤等。9.其他：如博來(lái)霉素誘導(dǎo)內(nèi)熱源釋放可導(dǎo)致發(fā)熱。少數(shù)病人有生殖功能障礙如不育、致畸等。第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥一、抗代謝藥 （一）葉酸拮抗藥甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX） 甲氨蝶呤通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，阻斷二氫葉酸還原成四氫葉酸，而四氫葉酸是嘧啶、嘌呤生物合成的必需物質(zhì)，所以最終減少了DNA、RNA和蛋白質(zhì)的生物合成，致使細(xì)胞死亡。臨床主要與其他化療藥物聯(lián)合用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、頭頸部癌和膀胱癌，也可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。不良反應(yīng)常見(jiàn)骨髓抑制、胃腸道毒性、脫發(fā)、皮疹和紅斑、腎毒性、肝毒性、肺毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等。 （二）嘧啶拮抗藥氟尿嘧啶（Fluorouracil，5–FU） 氟尿嘧啶在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為一磷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷后，與胸苷酸合成酶及N5，N10–甲烯四氫葉酸結(jié)合形成三重復(fù)合物，使脫氧尿苷酸不能生成脫氧胸苷酸，因而DNA合成減少，最終使細(xì)胞死亡。臨床主要用于治療實(shí)體瘤，如結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及頭頸部癌等。局部應(yīng)用治療皮膚過(guò)度角化癥和表皮基底細(xì)胞癌。常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、厭食、胃腸道及口腔黏膜潰瘍、脫發(fā)、骨髓抑制。長(zhǎng)期全身給藥可見(jiàn)“手足綜合征”，表現(xiàn)為手掌和足底部紅斑及脫屑。阿糖胞苷（cytarabine） 阿糖胞苷在細(xì)胞內(nèi)脫氧胞苷激酶作用下轉(zhuǎn)化為三磷酸胞苷?？梢种艱NA多聚酶，也可直接摻入DNA分子終止核苷酸鏈的延長(zhǎng)。它還抑制胞嘧啶核苷酸還原成脫氧胞嘧啶核苷酸。臨床主要與硫鳥(niǎo)嘌呤及DNR聯(lián)合用于治療急性非淋巴細(xì)胞白血病，對(duì)成人的急性非淋巴細(xì)胞性白血病特別有效。主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉和嚴(yán)重的骨髓抑制。偶見(jiàn)肝功能障礙。大劑量應(yīng)用或鞘內(nèi)注射可引起癲癇或精神狀態(tài)改變。吉西他濱（gemcitabine） 吉西他濱在體內(nèi)也需經(jīng)脫氨及磷酸化作用而獲得活性。其作用機(jī)制也與阿糖胞苷類(lèi)似。用于治療非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實(shí)體瘤。不良反應(yīng)較少，主要為骨髓抑制，亦可出現(xiàn)惡心、嘔吐、口腔潰瘍、血栓靜脈炎和肝功能受損。 （三）嘌呤拮抗藥巰嘌呤（mercaptopurine，6–MP） 巰嘌呤須在次黃嘌呤–鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的作用下生成巰嘌呤核苷酸，即硫代次黃嘌呤核苷酸才能競(jìng)爭(zhēng)性負(fù)反饋抑制嘌呤的從頭合成。亦可摻入RNA分子和DNA分子。臨床主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病緩解期的維持治療。常見(jiàn)不良反應(yīng)有胃腸道毒性和骨髓抑制。也可見(jiàn)肝毒性。 （四）核糖核苷酸還原酶抑制藥羥基脲（hydroxyurea，HU） 羥基脲抑制核糖核苷酸還原酶從而抑制DNA合成?？诜胀耆饕栽谓?jīng)腎排泄。用于治療慢性粒細(xì)胞白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥等骨髓增殖性疾病，也可用于黑色素瘤等。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，其他不良反應(yīng)較少發(fā)生。二、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 （一）微管蛋白抑制藥 微管蛋白抑制藥通過(guò)干擾影響微管聚合與解聚間的平衡，阻礙細(xì)胞的有絲分裂，從而起到影響細(xì)胞增殖的作用。1.長(zhǎng)春堿類(lèi)藥物 長(zhǎng)春堿類(lèi)藥物是從長(zhǎng)春花植物葉子中提取的生物堿，均為不對(duì)稱(chēng)二聚化合物?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)上的微小差異，導(dǎo)致它們抗瘤譜和毒性反應(yīng)的不同。長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿（vinblastineandvincristine） 兩者均可與微管蛋白結(jié)合，抑制微管蛋白裝配成紡錘體，使細(xì)胞停止于有絲分裂中期，無(wú)法進(jìn)行復(fù)制，而發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用。臨床多與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用。長(zhǎng)春堿用于治療睪丸癌、膀胱癌、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤。長(zhǎng)春新堿用于治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病、腎母細(xì)胞瘤、尤文氏軟組織肉瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤及其他快速增殖的腫瘤。長(zhǎng)春堿的主要不良反應(yīng)是骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少。長(zhǎng)春新堿的主要不良反應(yīng)是神經(jīng)毒性。最初的癥狀為指端和腳趾的感覺(jué)異常，腱反射消失；長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)足下垂、共濟(jì)失調(diào)；大劑量使用還可出現(xiàn)自主神經(jīng)障礙。2.紫杉?jí)A類(lèi)藥物紫杉醇（paclitaxel） 紫杉醇與β–微管蛋白結(jié)合，穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)而抑制其解聚，持續(xù)阻滯細(xì)胞從有絲分裂中期轉(zhuǎn)向后期，使細(xì)胞停止于G２–M期。臨床廣泛用于治療乳腺癌、卵巢癌、頭頸部癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、食管癌等上皮性腫瘤。主要不良反應(yīng)有急性超敏反應(yīng)，出現(xiàn)低血壓、支氣管痙攣伴呼吸困難和風(fēng)疹等；中性粒細(xì)胞減少，為主要毒性反應(yīng)，可用粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防；心臟毒性，可出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩，也可出現(xiàn)嚴(yán)重的傳導(dǎo)阻滯、心臟缺血和梗死。 （二）干擾核糖體功能的藥物高三尖杉酯堿（homoharringtonine，HHRT） 高三尖杉酯堿是從三尖杉屬植物的枝、葉和樹(shù)皮中提取的三尖杉酯堿類(lèi)藥?？梢种普婧思?xì)胞蛋白質(zhì)合成的起始階段，使核糖體分解，釋出新生肽鏈。主要用于急性粒細(xì)胞白血病，對(duì)單核細(xì)胞白血病也有效。不良反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，偶有脫發(fā)。大劑量應(yīng)用可引起血壓下降、心悸，部分可有心肌損害。 （三）影響氨基酸供應(yīng)的藥物左旋門(mén)冬酰胺酶（L–asparaginase，L–ASP） 左旋門(mén)冬酰胺酶催化門(mén)冬酰胺水解為門(mén)冬氨酸和氨，使門(mén)冬酰胺依賴(lài)性腫瘤細(xì)胞缺乏門(mén)冬酰胺而抑制它們的生長(zhǎng)。正常細(xì)胞能自身合成門(mén)冬酰胺，故影響較小。靜脈或肌內(nèi)注射給藥，用于淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤，尤其是急性淋巴細(xì)胞性白血病和T細(xì)胞性淋巴瘤。主要不良反應(yīng)是變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為蕁麻疹、低血壓、喉痙攣、心跳停止等。由于左旋門(mén)冬酰胺酶可短暫抑制正常組織的蛋白質(zhì)合成，如白蛋白和凝血因子的合成，可出現(xiàn)低蛋白血癥和出血等。三、嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程的藥物放線菌素D（dactinomycinD） 放線菌素D又稱(chēng)更生霉素，分子可嵌入DNA雙螺旋的小溝中，與DNA形成復(fù)合體，阻礙RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成，特別是mRNA的合成。屬于周期非特異性藥物。抗瘤譜較窄，用于腎母細(xì)胞瘤、絨毛膜上皮癌、橫紋肌肉瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、口腔炎和胃炎等，骨髓抑制較明顯，偶見(jiàn)脫發(fā)和嚴(yán)重的皮膚毒性。蒽環(huán)類(lèi)藥（anthracyclines） 常用蒽環(huán)類(lèi)藥有蒽環(huán)類(lèi)抗生素如柔紅霉素（daunomycin,DNR）、阿霉素（adriamycin,ADM）、表柔比星（epirubicin,EPI）和去甲氧柔紅霉素（demethoxydaunorubicin,IDA）以及人工合成的米托蒽醌（mitoxatrone）。 本類(lèi)藥物可非特異性嵌入DNA分子相鄰堿基對(duì)之間，與核糖–磷酸骨架結(jié)合，導(dǎo)致DNA分子局部解螺旋，并可干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ重新連接斷裂的DNA雙鏈，從而阻礙DNA和RNA的生物合成。亦可與細(xì)胞膜結(jié)合，影響與磷脂酰肌醇激活偶聯(lián)的細(xì)胞運(yùn)輸過(guò)程。另外細(xì)胞色素P–450還原酶催化蒽環(huán)類(lèi)藥代謝的同時(shí)，使氧分子變?yōu)槌蹼x子和過(guò)氧化氫，它們可以使DNA單鏈斷裂。柔紅霉素主要用于急性淋巴細(xì)胞性白血病和急性粒細(xì)胞性白血病等。阿霉素具廣譜抗腫瘤作用，用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特別是急性淋巴細(xì)胞性白血病和淋巴瘤，也用于乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、頭頸部癌等實(shí)體瘤。表柔比星的應(yīng)用與阿霉素相似。去甲氧柔紅霉素用于成人非淋巴細(xì)胞白血病，如急性粒細(xì)胞白血病的一線治療，以及急性淋巴細(xì)胞白血病的二線治療。米托蒽醌用于急性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌等。心臟毒性是本類(lèi)藥物最嚴(yán)重的不可逆性不良反應(yīng)?？砂l(fā)生急性毒性反應(yīng)，表現(xiàn)為心律失常、傳導(dǎo)異常、“心包炎–心肌炎綜合征”和急性心力衰竭，也可發(fā)生慢性毒性反應(yīng)。需監(jiān)測(cè)心功能，一旦心功能下降立即停藥。其他有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和脫發(fā)等。四、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物 （一）烷化劑是指在體內(nèi)能形成正碳離子的親電子基團(tuán)，以攻擊生物大分子的負(fù)電子位點(diǎn)的物質(zhì)。1．氮芥類(lèi)環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 環(huán)磷酰胺在肝細(xì)胞色素P–450酶系統(tǒng)的作用下轉(zhuǎn)化為磷酰胺氮芥才能發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。具有較廣的抗瘤譜，可以用于淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌和小細(xì)胞肺癌等。另外還可作為免疫抑制藥用于自身免疫性疾病如腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和器官移植的排斥反應(yīng)等。不良反應(yīng)除惡心、嘔吐、腹瀉和脫發(fā)外，最主要的毒性反應(yīng)為骨髓抑制（表現(xiàn)為白細(xì)胞減少）和出血性膀胱炎。2.亞硝脲類(lèi)本類(lèi)藥物包括：卡莫司?。╟armustine）、洛莫司?。╨omustine）和司莫司汀（semustine）。 這些藥物均是脂溶性高的亞硝脲類(lèi)藥物?？诜o藥吸收較好，易透過(guò)血腦屏障，迅速進(jìn)入腦脊液，與血漿中濃度相平行。用于腦部原發(fā)腫瘤（星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤和室管膜瘤等）、腦轉(zhuǎn)移瘤和腦膜白血病。與其他藥物合用治療淋巴瘤和某些實(shí)體瘤。不良反應(yīng)為延遲性骨髓抑制，消化道反應(yīng)和肝腎毒性。3.乙烯亞胺類(lèi)塞替派（thiotepa） 塞替派是一個(gè)乙烯亞胺類(lèi)烷化劑。具有脂溶性，可進(jìn)入腦脊液達(dá)到較高的濃度?？梢钥诜蜢o脈給藥，由于無(wú)刺激作用，也可以膀胱內(nèi)、腔內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或肌內(nèi)注射給藥。主要用于腔內(nèi)注射治療癌性滲出物，局部灌注治療淺表膀胱癌，對(duì)乳腺癌、卵巢癌、肺癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤等也有效。不良反應(yīng)有骨髓抑制、粘膜炎、皮疹和中樞神經(jīng)毒性。4.烷基磺酸酯類(lèi)白消安（busulfan）

白消安又稱(chēng)馬利蘭（myleran）,是一個(gè)烷基磺酸酯類(lèi)烷化劑。口服給藥，吸收較完全。經(jīng)肝代謝，腎臟排泄。對(duì)骨髓有選擇性抑制作用，明顯抑制粒細(xì)胞生成，而對(duì)淋巴系統(tǒng)的抑制作用較弱，故適用于慢性粒細(xì)胞白血病，可以減輕白細(xì)胞的增多和脾腫大。主要不良反應(yīng)是骨髓抑制，長(zhǎng)期應(yīng)用可致肺纖維化、閉經(jīng)、睪丸萎縮等。 （二）鉑類(lèi)化合物順鉑（cisplatin，CDDP） 順鉑即順氯氨鉑，為無(wú)活性狀態(tài)，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)將氯解離后，二價(jià)鉑與DNA分子上的堿基結(jié)合，可形成DNA分子鏈內(nèi)或鏈間的交叉聯(lián)結(jié)，也可使蛋白質(zhì)與DNA分子聯(lián)結(jié)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能。靜脈給藥后，迅速與血漿蛋白結(jié)合，分布于肝、腎、膀胱等處。抗瘤譜較廣，對(duì)多種實(shí)體瘤有較高療效，如卵巢癌、睪丸癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、宮頸癌和頭頸部癌等。與其他藥物合用具協(xié)同效應(yīng)，可損傷腎小管引起較嚴(yán)重的腎毒性，必須同時(shí)應(yīng)用利尿藥和NaCl溶液進(jìn)行強(qiáng)力水化。卡鉑（carboplatin） 卡鉑也稱(chēng)碳鉑，為第二代鉑類(lèi)化合物。作用與順鉑相似，并有交叉耐藥。用于頑固性卵巢癌以及肺癌、睪丸癌、膀胱癌和頭頸部癌等。不良反應(yīng)主要是骨髓抑制，少有腎毒性，消化道毒性和耳毒性較低。 （三）破壞DNA的抗生素博來(lái)霉素（bleomycin，BLM） 博來(lái)霉素又稱(chēng)爭(zhēng)光霉素，臨床應(yīng)用的是一個(gè)由不同的銅螯合糖肽組成的混合物。BLM在體內(nèi)形成DNA–BLM–Fe2+復(fù)合物，經(jīng)氧化變?yōu)镕e3+復(fù)合物，釋放出的電子與O2發(fā)生作用形成過(guò)氧化物或過(guò)氧化氫基團(tuán)，它們可使DNA雙鏈或單鏈斷裂。博來(lái)霉素對(duì)G２期細(xì)胞殺傷作用最強(qiáng)，屬于周期特異性藥物?？赏ㄟ^(guò)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腔內(nèi)注射多種途徑給藥。在水解酶作用下失活，該酶在肝、脾中含量較高，肺中較低，而皮膚組織缺乏。因此，較易發(fā)生肺和皮膚毒性反應(yīng)，且嚴(yán)重程度與給藥劑量有關(guān)。多數(shù)藥物以原形經(jīng)腎小管分泌，由尿排出。主要與其他藥物聯(lián)合用于霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤和睪丸癌。肺毒性是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。皮膚反應(yīng)有紅斑、角化過(guò)度和潰瘍，很少或不發(fā)生骨髓抑制。絲裂霉素C（mitomycinC，MMC） 絲裂霉素C又稱(chēng)自力霉素，靜脈給藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性分子，具有烷化作用，能使DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，也能使部分DNA鏈斷裂。屬于周期非特異性藥物。用于肝癌、肺癌、胃癌、直腸癌和頭頸部癌等。常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、嘔吐和明顯的骨髓抑制，以及肝功能障礙、間質(zhì)性肺炎和腎毒性。 （四）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥可干擾拓?fù)涿傅淖饔茫茐腄NA結(jié)構(gòu)，并抑制DNA的生物合成，屬于S期特異性藥物。1.拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制藥喜樹(shù)堿和羥喜樹(shù)堿（camptothecineandhydroxycamptothecine） 喜樹(shù)堿和羥喜樹(shù)堿是從我國(guó)特有的珙桐科喬木喜樹(shù)的果實(shí)和根皮提取出的生物堿。兩藥均能特異性地與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ結(jié)合，形成藥物–酶–DNA復(fù)合物，使DNA雙鏈合成中斷，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。喜樹(shù)堿用于胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細(xì)胞白血病等。羥喜樹(shù)堿用于原發(fā)性肝癌、食管癌、胃癌、頭頸部癌、膀胱癌和白血病等。不良反應(yīng)有泌尿系統(tǒng)刺激（尿急、尿頻和血尿）、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制，少數(shù)出現(xiàn)脫發(fā)。羥喜樹(shù)堿不良反應(yīng)較輕，泌尿系統(tǒng)的副作用明顯輕于喜樹(shù)堿。2.拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制藥依托泊苷和替尼泊苷（etoposide，VP–16，teniposide，VM–26） 依托泊苷即鬼臼乙叉苷和替尼泊苷通過(guò)與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ結(jié)合，使斷裂的DNA雙鏈不可重新連接。依托泊苷可口服，也可靜脈注射給藥。與血漿蛋白結(jié)合率很高，分布廣泛于各組織，但很少進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。部分藥物經(jīng)肝代謝，代謝物從尿和糞便排出。與其他抗癌藥聯(lián)合治療小細(xì)胞肺癌、睪丸癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和白血病有較顯著的臨床活性。替尼泊苷用于兒童白血病等。兩藥的不良反應(yīng)有骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)、惡心和嘔吐，注射過(guò)快可發(fā)生低血壓。五、影響體內(nèi)激素平衡的藥物大多數(shù)甾體激素類(lèi)藥物和激素拮抗藥是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)而不是殺滅細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，通常需要長(zhǎng)期給藥。 （一）雌激素類(lèi)藥和雌激素拮抗藥

雌激素類(lèi)藥（estrogens）可用于前列腺癌和絕經(jīng)五年以上的乳腺癌。大劑量雌激素類(lèi)藥通過(guò)負(fù)反饋抑制下丘腦分泌促性腺激素釋放激素及垂體分泌黃體生成素，減少并對(duì)抗睪丸間質(zhì)細(xì)胞雄激素的合成和分泌，從而抑制前列腺癌組織的生長(zhǎng)。絕經(jīng)前的乳腺癌患者禁用。他莫昔芬（tamoxifen） 他莫昔芬為人工合成的雌激素受體部分激動(dòng)藥，具有雌激素樣作用，但強(qiáng)度僅為雌二醇的1/2，有抗雌激素的作用，從而抑制雌激素依賴(lài)性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。主要用于輔助性治療絕經(jīng)后伴雌激素受體和/或黃體酮受體陽(yáng)性的乳腺癌患者。常見(jiàn)不良反應(yīng)有體溫升高、體液潴留、惡心、嘔吐、皮疹等。 （二）雄激素類(lèi)藥和雄激素拮抗藥

雄激素類(lèi)藥可抑制垂體分泌促性腺激素，減少卵巢雌激素的合成和分泌，也有抗雌激素作用及對(duì)抗催乳素的乳腺癌刺激作用。用于晚期乳腺癌和乳腺癌轉(zhuǎn)移者。很大程度上被無(wú)男性化現(xiàn)象的雌激素拮抗藥取代。 （三）孕激素類(lèi)藥 一定劑量的孕激素類(lèi)藥可以抑制垂體分泌促性腺激素，用于姑息性治療對(duì)激素敏感的轉(zhuǎn)移性乳腺癌和絨毛膜上皮癌。某些不能耐受他莫昔芬的乳腺癌患者，還可改善癌性惡病質(zhì)患者的食欲。 （四）糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥 糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥可抑制淋巴組織，減少淋巴細(xì)胞生成，且無(wú)骨髓抑制。用于聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物治療急、慢性白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤，也可減輕癌癥并發(fā)癥如高血鈣、腦水腫、發(fā)熱和疼痛等。 （五）促性腺激素釋放激素抑制藥亮丙瑞林和戈舍瑞林（leuprolideandgoserelin） 亮丙瑞林和戈舍瑞林是合成的促性腺激素釋放激素的類(lèi)似物，通過(guò)占據(jù)垂體的促性腺激素釋放激素受體，