治療藥物監(jiān)測(cè)DM與給藥方案

治療藥物監(jiān)測(cè)與給藥個(gè)體化第一節(jié)治療藥物監(jiān)測(cè)一、概述

therapeuticdrugmornitoring，TDM：又稱為臨床藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè):

在藥動(dòng)學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用靈敏可靠的分析技術(shù)，測(cè)定病人血液或其它體液中的藥物濃度，分析藥物濃度與療效及毒性之間的關(guān)系，進(jìn)而設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。

傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結(jié)果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達(dá)到預(yù)期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng)。顯然，不同的患者對(duì)劑量的需求是不同的。這一不同源于下列多種因素:

①個(gè)體差異（年齡、性別、遺傳學(xué)、身體狀況及病史等）。②藥物劑型、給藥途徑及生物利用度。③合并用藥引起的藥物相互作用等等。

TDM的臨床意義1.使給藥方案個(gè)體化理論上講，所有藥物都有都有一個(gè)治療濃度范圍。治療濃度范圍窄、個(gè)體差異大的藥物需要TDM指導(dǎo)用藥。我國主要用于下列藥物器官移植用抗排斥藥抗癲癇藥某些抗腫瘤藥TDM的臨床意義2.診斷和處理藥物過量中毒：需大劑量用藥的患者，監(jiān)測(cè)血藥濃度對(duì)于防止過量中毒十分必要。老年心衰患者地高辛中毒率由44％降至5％TDM的臨床意義3.節(jié)省患者治療時(shí)間，提高治療成功率：癲癇發(fā)作的控制率從47％提高到74％。4.進(jìn)行臨床藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的研究，探討新藥的給藥方案5.降低治療費(fèi)用6.避免法律糾紛工作舉例：甲氨喋呤血藥濃度監(jiān)測(cè)在兒童ALL治療中的應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）：治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病和髓外白血病預(yù)防的主要措施MTX：細(xì)胞毒作用甲酰四氫葉酸鈣(CF)：減少M(fèi)TX對(duì)正常細(xì)胞的毒性，但在一定程度上抵消了MTX抗白血病細(xì)胞的作用。適時(shí)、適量地給予CF，其依據(jù)就是MTX血藥濃度MTX給藥方案先用MTX總量的1/6（最大不超過500mg）作為突擊劑量在30min內(nèi)快速靜脈滴入，余量在剩余24h內(nèi)滴完。突擊量MTX滴入后0.5～2h內(nèi)，行三聯(lián)鞘注（MTX+Dex+Ara-C）1次。開始滴入MTX36h后用CF解救，劑量為15mg/m2，q6h，首劑靜脈注射，以后口服或肌肉注射，共6～8次。如監(jiān)測(cè)中MTX血藥濃度過高(44h>1.0μmol·L-1或68h>0.1μmol·L-1)，則追加CF解救，并繼續(xù)監(jiān)測(cè)MTX血藥濃度。二、血藥濃度與藥理效應(yīng)對(duì)大多藥物而言，藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。藥物體內(nèi)過程與血液中的藥物的關(guān)系名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙14～30μg/L普魯卡因胺4～8mg/L地

高

辛0.9～2μg/L普萘洛爾20～50μg/L苯妥英鈉10～20mg/L地西泮0.5～2.5μg/L撲

米

酮10～20mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲

喹

酮5mg/L乙

琥

胺30～50mL/l奎

尼

丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺異噁唑90～100mg/L茶

堿10～20mg/L水楊酸鹽150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙

咪

嗪50～160μg/L一些藥物物的安全全有效血血清藥物物濃度范范圍三、TDM的臨床指指征⑴藥物的有效血濃濃度范圍圍狹窄：：地高辛辛，氨基基糖苷類類、茶堿堿、環(huán)孢孢素⑵同一劑劑量可能能出現(xiàn)較大的血血藥濃度度范圍差差異的藥物，，如三環(huán)環(huán)類抗抑抑郁藥、、普魯卡卡因胺；；⑶具有非線性藥藥代動(dòng)力力學(xué)特征征的藥物，，如苯妥英英鈉、茶茶堿、水水楊酸等等；⑷肝腎功能能不全或或衰竭的的患者使用主要要經(jīng)肝代代謝消除除（茶堿堿等）或或腎排泄泄（氨基基甙類抗抗生素等等）的藥藥物時(shí)。。以及胃腸道功功能不良良的患者口口服某些些藥物時(shí)時(shí)；三、TDM的臨床指指征⑸長期用藥藥的患者者，依從性差差，不按醫(yī)醫(yī)囑用藥藥；或者者某些藥藥物長期期使用后后產(chǎn)生耐藥性；或誘導(dǎo)導(dǎo)（或抑抑制）肝藥酶的的活性而引起的的藥效降降低（或或升高）），以及及原因不明明的藥效效變化；⑹懷疑患者者藥物中中毒，尤其有有的藥物物的中毒毒癥狀與與劑量不不足的癥癥狀類似似，而臨臨床又不不能辨別別的：抗抗心律失失常藥、、苯妥英英鈉⑺合并用藥藥產(chǎn)生相相互作用用而影響療療效的；；需進(jìn)行TDM的藥物分類

藥品強(qiáng)心甙地高辛、洋地黃毒苷抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等β受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥氨茶堿抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環(huán)孢素A抗生素氨基甙類、萬古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等決定是否否進(jìn)行TDM的原則病人是否否使用了了適用其其病癥的的最佳藥物物？藥效是否否不易判判斷？血藥濃濃度與與藥效效間的的關(guān)系是是否適適用于于病情情？藥物對(duì)對(duì)于此此類病病癥的的有效范范圍是是否很很窄？藥動(dòng)學(xué)學(xué)參數(shù)數(shù)是否因因病人人內(nèi)在在的變變異或或其它它干擾擾因素素而不可預(yù)預(yù)測(cè)？療程長長短是否能能使病病人在在治療療期間間受益益于TDM？血藥濃濃度測(cè)測(cè)定的的結(jié)果果是否否會(huì)顯著改改變臨臨床決決策并并提供供更多多的信信息？90%以上藥藥物不不需TDM四、TDM的實(shí)施施方法法（一））TDM流程申請(qǐng)取樣：：血漿漿、唾唾液、、腦脊脊液、、其他他體液液測(cè)定：：精密密度、、靈敏敏度、、專屬屬性、、價(jià)格格、測(cè)測(cè)定標(biāo)標(biāo)本所所需時(shí)時(shí)間數(shù)據(jù)處處理：：模型型、藥藥動(dòng)學(xué)學(xué)參數(shù)數(shù)計(jì)算算、合合理用用藥方方案的的設(shè)計(jì)計(jì)結(jié)果的的解釋釋：綜綜合判判斷(二)取樣時(shí)時(shí)間單劑量量給藥藥時(shí)，根據(jù)藥藥物的的動(dòng)力力學(xué)特特點(diǎn)，，選擇擇藥物物在平穩(wěn)狀狀態(tài)時(shí)取血。。多劑量量給藥藥時(shí)，在血藥藥濃度度達(dá)到穩(wěn)穩(wěn)態(tài)后后采血血，以考考察與與目標(biāo)標(biāo)濃度度(安全有有效范范圍)的符合合程度度。多在下下一次次給藥藥前采采取血血樣，所測(cè)測(cè)濃度度接近近谷濃濃度，，稱偏谷濃濃度。懷疑用用藥劑劑量偏偏高，，應(yīng)在在穩(wěn)態(tài)態(tài)峰值值濃度度時(shí)采采血；；懷疑用用藥劑劑量不不足，，應(yīng)在在穩(wěn)態(tài)態(tài)谷值值濃度度或偏偏谷濃濃度采采血懷疑中中毒或或急救救時(shí)，，隨時(shí)時(shí)采血血。緩釋制制劑或或半衰衰期長長的藥藥物，，可在在兩次次給藥藥之間間的任任意時(shí)時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)采血血（三））測(cè)定定對(duì)象象1.原形藥藥物濃濃度，，多為血血清或或血漿漿，少少數(shù)需需測(cè)全全血（（環(huán)孢孢素））2.游離藥藥物濃濃度：平衡衡透析析法、、超速速離心心法、、凝膠膠過濾濾法、、超濾濾離心心法。。靈靈敏敏度較較低3.活性代代謝物物：撲米酮酮（苯苯巴比比妥））、普普魯卡卡因胺胺（NAPA）、奎奎尼丁?。?-羥基奎奎尼丁丁）。。標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)品品較少少4.對(duì)映體體的監(jiān)測(cè)測(cè)：5.作用部部位藥物濃濃度的的測(cè)定定：硝硝苯地地平、、維拉拉帕米米(四)血藥濃濃度的的測(cè)定定方法法1.光譜法法紫外分分光光光度法法熒光分分光光光度法法優(yōu)點(diǎn)：：a：設(shè)備備簡單單b：費(fèi)用用低廉廉缺點(diǎn)：：a：操作作繁瑣瑣b：靈敏敏度低低c：專一一性差差2.色譜法法薄層層層析氣相色色譜高效液液相色色譜法法（HPLC）優(yōu)點(diǎn)：：a：靈敏敏度、、特異異性、、重復(fù)復(fù)性均均佳b：可對(duì)多種種藥物同時(shí)時(shí)檢測(cè)缺點(diǎn)：a：技術(shù)要求求高b：預(yù)處理繁繁瑣c：通量不夠夠液質(zhì)聯(lián)用（（LC-MS）3.免疫法放射免疫法法(RIA)熒光偏振免免疫法(FPIA)受體結(jié)合法法(RBA)微粒子酶免免分析法（（MEIA）熒光偏振免免疫法(FPIA)微粒子酶免免分析法（（MEIA）優(yōu)點(diǎn)：1：無環(huán)境污污染和輻射射傷害2：自動(dòng)化程程度高，樣樣品需求量量少3：重現(xiàn)性好好，檢測(cè)速速度快缺點(diǎn)：1：試劑盒價(jià)價(jià)格昂貴,有效期短，，檢測(cè)樣品品少，極易易造成不必必要的浪費(fèi)費(fèi)，因此更更適用于批批量檢測(cè)。。2：不能同時(shí)時(shí)對(duì)多種藥藥物檢測(cè)第二節(jié)給給藥個(gè)體化化通過測(cè)定體體液中的藥藥物濃度,計(jì)算出各種種藥動(dòng)學(xué)參參數(shù),然后設(shè)計(jì)出出針對(duì)患者者個(gè)人的給給藥方式,這種方式稱稱為給藥個(gè)體化化(individualizationofdrugtherapy)給藥個(gè)體化化的內(nèi)容：：給藥劑量和和劑型給藥間隔預(yù)期達(dá)到的的血藥濃度度藥物過量中中毒的救治治方法給藥個(gè)體化化的要求1.明確藥物的的有效血藥藥濃度范圍圍有效血藥濃濃度范圍(治療窗，therapeuticwindow)通常是指最小有效濃濃度(minimumeffectconcentration，MEC)與最小中毒毒濃度(minimumtoxicconcentration，MTC)之間的血藥藥濃度范圍圍。應(yīng)以此作為為個(gè)體化給藥藥的目標(biāo)值值和調(diào)整血藥藥濃度、設(shè)設(shè)計(jì)給藥方方案的基本本依據(jù)有效血藥濃濃度范圍是是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論論，建立在大大量臨床觀觀察的基礎(chǔ)礎(chǔ)之上，是是對(duì)大部分分人而言的的有效且能能很好耐受受的范圍，，并不適用于于每個(gè)人和和每一個(gè)具具體情況。給藥個(gè)體化化的要求2.掌握患者的的個(gè)體化資資料年齡、體重重與身高：：藥代動(dòng)力力學(xué)參數(shù)存存在差異合并用藥：：肝藥酶活活性變化、、蛋白結(jié)合合率變化劑量、劑型型、給藥途途徑、服藥藥時(shí)間、采采血時(shí)間、、生產(chǎn)廠家家、批號(hào)病史、用藥藥史、肝腎腎功能、血血漿蛋白含含量病人的依從從性給藥個(gè)體化化的步驟根據(jù)診斷結(jié)結(jié)果及病人人的身體狀狀況等具體體因素，選擇認(rèn)為適適合的藥物物及給藥途途徑擬定初始給給藥方案（（包括給藥藥劑量和間間隔等）給藥隨時(shí)觀察病病人按初始始方案用藥藥的臨床效效果，必要要時(shí)測(cè)定血血藥濃度根據(jù)藥時(shí)曲曲線的數(shù)據(jù)據(jù)，計(jì)算患患者個(gè)體化化的藥動(dòng)學(xué)學(xué)參數(shù)。對(duì)對(duì)初始給藥藥方案進(jìn)行行修訂、調(diào)調(diào)整按調(diào)整后的的方案給藥藥，并按上上述方法不不斷調(diào)整給給藥方案，，直至滿意意效果。根據(jù)血藥濃濃度制定與與調(diào)整給藥藥方案（一）負(fù)荷荷劑量（DL）和維持劑劑量（DM）維持劑量：：反復(fù)用藥時(shí)時(shí)，在體內(nèi)內(nèi)藥物積蓄蓄達(dá)到穩(wěn)態(tài)態(tài)濃度后，，攝入量等等于消除量量，此時(shí)攝攝入量即為為維持劑量量（DM）若要迅速達(dá)達(dá)到治療有有效濃度，，必須計(jì)算算初始用藥藥劑量，即即負(fù)荷劑量（（DL），負(fù)荷劑量為為維持劑量量與給藥間間隔末體內(nèi)內(nèi)殘留量之之和。根據(jù)血藥濃濃度指定與與調(diào)整給藥藥方案給藥方案可可維持血藥藥濃度在治治療窗口內(nèi)內(nèi)。定義下下限（CSS）min，上限（CSS）max。最大給藥間間隔（τmax）和最大維維持劑量（（DM,max）的關(guān)系為為：根據(jù)血藥濃濃度指定與與調(diào)整給藥藥方案（二）給藥藥方案1.半衰期短（（<6h）的藥物：治療指數(shù)低低：最好靜靜滴，肝素素治療指數(shù)大大：大劑量量長間隔方方法，青霉霉素2.半衰期中等等（6-24h）的藥物：治療指數(shù)高高：給藥間間隔與半衰衰期相當(dāng)，，負(fù)荷劑量量為維持劑劑量2倍治療指數(shù)低低：加大給給藥頻率，，減少維持持劑量，以以減少血藥藥濃度波動(dòng)動(dòng)。3.半衰期長的藥物：每每天給藥一一次，間隔隔小于半衰衰期，初始始劑量為維維持劑量的的2倍二、利用血血藥濃度調(diào)調(diào)整給藥方方案(一)穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法法多次用藥當(dāng)當(dāng)血藥濃度度達(dá)到穩(wěn)態(tài)態(tài)水平時(shí)，，采一次血血樣測(cè)定血血藥濃度，，若此濃度度與目標(biāo)濃濃度相差較較大，可根根據(jù)下式對(duì)對(duì)原有的給給藥方案進(jìn)進(jìn)行調(diào)整。。D’=D×(C’/C)D原劑量C’目標(biāo)濃度D’校正劑量C測(cè)得濃度優(yōu)點(diǎn)：簡單單易行，抽抽血少，病病人易接受受。前提條件：：血藥濃度與與劑量成線線性關(guān)系。。例：某哮喘喘病人口服服茶堿，每每8小時(shí)一次，，每次100mg，兩天后在在服藥前采采血（谷濃濃度），測(cè)得血藥濃濃度4.0g/ml，求該病人的的調(diào)整劑量量？解：茶堿的的t1/2為7.7小時(shí)，兩天天后已達(dá)穩(wěn)穩(wěn)態(tài)。茶堿的有效效濃度最低低值一般為為7g/ml，因此設(shè)C’=8g/ml，原劑量D＝100×3，測(cè)得血藥藥濃度C＝4.0g/ml。代入上式式得：8D’=100×3××——=600mg4.0若按每日3次給藥，則則每次劑量量為200mg。即每次劑劑量由原100mg，調(diào)整為每每次劑量200mg。(二)重復(fù)一點(diǎn)法法適用于一些些藥代動(dòng)力力學(xué)參數(shù)偏偏離正常值值或群體參參數(shù)較大的的病人具體方法：：給予病人人兩次試驗(yàn)驗(yàn)劑量，每每次給藥后后采血一次次，采血時(shí)時(shí)間須在消消除相的同同一時(shí)間。。準(zhǔn)確測(cè)定定兩次血樣樣的濃度，，按公式求求算消除速速率常數(shù)(K)和表觀分布布容積(V)K=[ln(C1/(C2-C1))]/ττV=De-Kτ/C1其中Cl和C2分別為第一一次和第二二次所測(cè)血血藥濃度值值，D為試驗(yàn)劑量量，T為給藥間隔隔時(shí)間。重復(fù)一點(diǎn)法法例：一病人人靜注某藥藥物試驗(yàn)劑劑量