藥物代謝動力學(xué)非線性(第五章)課件

第五章非線性藥物動力學(xué)臨床上某些藥物存在非線性的吸收或分布（如抗壞血酸，甲氧萘丙酸等）；還有一些藥物以非線性的方式從體內(nèi)消除，過去發(fā)現(xiàn)有水楊酸、苯妥英鈉和乙醇等。這主要是由于酶促轉(zhuǎn)化時藥物代謝酶具有可飽和性，其次腎小管主動轉(zhuǎn)運時所需的載體也具有可飽和性，所以藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度依賴性（dosedependent），此時藥物的消除呈現(xiàn)非一級過程，一些藥動學(xué)參數(shù)如藥物半衰期、清除率等不再為常數(shù)，AUC、Cmax等也不再與劑量成正比變化。上述這些情況在藥動學(xué)上被稱之為非線性動力學(xué)（nonlinearpharmacokinetics）。非線性藥物動力學(xué)的研究對臨床上一些治療指數(shù)較窄的藥物（如苯妥英等）來說意義非常重大，了解它們的藥動學(xué)特征，有利于避免出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)和保證臨床療效。目前新藥的藥動學(xué)研究中規(guī)定，必須對藥動學(xué)性質(zhì)進(jìn)行研究，即研究不同劑量下藥物的藥動學(xué)行為是否發(fā)生變化，有時還需研究藥物在中毒劑量下的藥動學(xué)性質(zhì)。第一節(jié)非線性藥物消除一、非線性藥物動力學(xué)的表達(dá)方法藥物的生物轉(zhuǎn)化，腎小管主動分泌及膽汁的分泌，通常需要酶或載體系統(tǒng)參與，這些系統(tǒng)相對于底物有較高的專屬性，且能力有一定的限度，即具有飽和性，通常這些飽和過程的動力學(xué)可以用米氏方程來表征C指血藥濃度；Vm為酶促反應(yīng)的最大速率，其單位為濃度/時間；Km為米氏速率常數(shù)，其單位為濃度，其定義為酶促反應(yīng)達(dá)到最大速率一半時的血藥濃度。1．當(dāng)劑量或濃度較低時，C<<Km,此時米氏方程分母中的C可以忽略不計，則上式可簡化為此時相當(dāng)于一級過程。由圖5-1可見，低濃度時logC-t為一直線。2．當(dāng)劑量或濃度較高時，C》Km分母中的Km可以忽略不計，則（5-1）式簡化為此時相當(dāng)于零級過程，由圖5-1可見，高濃度時logC幾乎不隨t變化，原因是酶的作用出現(xiàn)飽和，此時t1/2與初濃度成正比關(guān)系即t1/2隨C0而遞增。3．當(dāng)劑量或濃度適中時，則（5-1）式不變此時藥物在體內(nèi)的消除呈現(xiàn)為混合型。LogC-t為一曲線，見圖5-1二、動力學(xué)特征據(jù)上所述，可將非線性藥物動力學(xué)的動力學(xué)特征總結(jié)如下：1．高濃度時為零級過程。2．低濃度時為近似的一級過程。3．消除速率和半衰期不再為常數(shù)，而與初濃度C0有關(guān)。4．AUC與劑量不成比例。圖5-2非線性動力學(xué)與線性動力學(xué)的logC-t圖比較圖5-3線性與非線性動力學(xué)的AUC與劑量X0間的關(guān)系第二節(jié)米氏參數(shù)的估算方法一、對米數(shù)方程兩端取倒數(shù)，以dC/dt的倒數(shù)作圖可得一條直線，從截距–1/Vm，斜率–Km/Vm可求得Vm和Km。（5－14）2．對米氏方程兩端取倒數(shù)后×C4．生物半衰期法由半衰期公式圖5－4

不同方法計算米氏參數(shù)的示意圖5．計算機擬合法最小二乘法對試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合求出Km和Vm。上式經(jīng)變換后可得到不同形式的方程穩(wěn)態(tài)濃度給藥速率函數(shù)多次給藥后，體內(nèi)藥量不斷增加，達(dá)穩(wěn)態(tài)時，進(jìn)入和消除到達(dá)平衡，血為穩(wěn)態(tài)水平Css。于是dc/dt=0，則當(dāng)給藥速率R很小,CSS速率呈線性，便隨著R增加逐步呈非線性藥物R接近Rmax，達(dá)到酶飽和時，CSS急驟上升。2、利用R和R/Css的關(guān)系式：第四節(jié)非線性藥物吸收藥物的吸收過程至少有兩三種機制參與，被動擴散和主動轉(zhuǎn)運。而主動轉(zhuǎn)運又分為主動吸收和主動外排。大多數(shù)藥物的吸收是通過在小腸粘膜的被動擴散進(jìn)入到血液的；一部分藥物的吸收是靠主動轉(zhuǎn)運完成的，如β內(nèi)酰胺類抗生素和ACE抑制劑依那普利等可通過腸粘膜上皮細(xì)胞腔面的寡肽轉(zhuǎn)運蛋白PEPT1的攝取而得到吸收；另一些藥物在進(jìn)入腸粘膜上皮細(xì)胞或血液后又通過P-gp或MRP等轉(zhuǎn)運蛋白分泌至腸腔。第五節(jié)非線性藥動學(xué)的研究進(jìn)展一、最近發(fā)現(xiàn)的一些非線性消除的藥物近年來又有一些非線性藥物代謝的新的研究報靜注0.2mg/kg,0.4mg/kgand0.8mg/kg三種劑量的半衰期分別為0.61,0.72and1.07h，其AUC增大的比例超過劑量增加的比例，MRT也隨劑量增加而延長，類似的情況也在抗微生物藥voriconazole，抗老年癡呆癥藥rivastigmine,(fluvastatin),抗癌藥表皮生長因子抗體C225、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑NB-506等，和HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶藥Efavirnz等。四、藥物的非線性結(jié)合研究除了對吸收和代謝方面的研究外，最近也注意到了蛋白結(jié)合引起的非線性代謝。如對一種新的青霉素類藥物MK-