藥物對(duì)肝臟的毒性作用

第三章

藥物對(duì)肝臟的毒性作用一、肝臟損傷的組織形態(tài)學(xué)與

生理學(xué)基礎(chǔ)肝的臟面肝門左葉右葉方葉尾葉肝圓韌帶膽囊下腔靜脈是唯一可再生器官。對(duì)消化系統(tǒng)、免疫功能、血循環(huán)及內(nèi)分泌均有影響肝主要負(fù)責(zé)藏血和疏泄。像一個(gè)物流中心，負(fù)責(zé)管理身體各種物質(zhì)的流通及運(yùn)輸；情緒、睡眠、飲食甚至藥物等，均會(huì)影響肝的疏泄功能。肝臟是體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝中心，進(jìn)入體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)絕大多數(shù)都在肝內(nèi)進(jìn)行不同形式的代謝轉(zhuǎn)化，既供給肝臟本身所需的營(yíng)養(yǎng)，也為全身其他組織器官的活動(dòng)提供營(yíng)養(yǎng)。肝臟的超微結(jié)構(gòu)1.肝小葉2.肝門管區(qū)3.肝內(nèi)血液循環(huán)肝小葉模式圖(一)肝小葉：肝的基本結(jié)構(gòu)單位豬肝人肝肝小葉中央靜脈1.長(zhǎng)軸中央2.肝血竇相通3.匯合成為小葉下靜脈肝板（肝索）1.肝細(xì)胞組成的板狀結(jié)構(gòu)2.放射狀排列3.有分支，放射成網(wǎng)狀

“迷宮式結(jié)構(gòu)”肝細(xì)胞胞形態(tài)：：體積積大，，多邊邊形，，細(xì)胞胞核圓圓，一一到兩兩個(gè)核核，核核仁明明顯，，再生生能力力強(qiáng)，，細(xì)胞胞器豐豐富功能強(qiáng)強(qiáng)大，，合成和和分泌泌膽汁汁.合成成血漿漿蛋白白質(zhì).解毒,生物物轉(zhuǎn)化化；促進(jìn)脂脂肪的的消化化吸收收，促促進(jìn)脂脂溶性性維生生素的的吸收收，如如維生生素A、E。三種功功能面面:血竇面面,膽小管管面,細(xì)胞連連接面面肝血血竇竇1.肝板間間的竇竇狀毛毛細(xì)血血管2.肝巨噬噬細(xì)胞胞，（（又叫叫庫(kù)普普弗細(xì)細(xì)胞））有很很強(qiáng)的的吞噬噬能力力。肝索與肝血血竇模式圖圖竇周隙（Disse隙）肝血竇內(nèi)皮皮和肝板之之間的狹窄窄間隙，寬寬0.4um。含血漿、、肝細(xì)胞微微絨毛等。。是肝細(xì)胞和和血液之間間物質(zhì)交換換的場(chǎng)所。。貯脂細(xì)胞（（Ito細(xì)胞）：形態(tài)不規(guī)則則，有突起起。胞質(zhì)有大脂脂滴，C貯存VitA，是貯藏、、代謝VitA的肝臟非實(shí)實(shí)質(zhì)細(xì)細(xì)胞胞，同時(shí)合合成細(xì)胞外外基質(zhì)。這位病人為為什么會(huì)出出現(xiàn)這樣的的癥狀？膽小管1.相鄰兩個(gè)肝肝細(xì)胞的質(zhì)質(zhì)膜局部凹凹陷而成的的微小管道道2.細(xì)胞分泌的的膽汁注入入膽小管內(nèi)內(nèi)，若膽道道阻塞或兩兩側(cè)細(xì)胞膜膜破壞，膽膽汁流入肝肝血竇內(nèi)，，造成臨床床上常見(jiàn)的的癥狀“黃黃疸”膽小管黃疸:是一種由于于血清中膽紅素升高致使皮皮膚、黏膜膜和鞏膜發(fā)發(fā)黃的癥狀狀和體征。。某些肝臟病、膽囊病病和血液病經(jīng)常會(huì)引發(fā)發(fā)黃疸的癥癥狀肝門管區(qū)1.肝小葉之間間的結(jié)締組組織區(qū)域2.小葉間靜脈脈—門靜脈分支支小葉間動(dòng)脈脈—肝動(dòng)脈分支支小葉間膽管管—膽小管聚集集而成小葉間靜脈小葉間動(dòng)脈小葉間膽管肝腺泡（Hepaticacinus）：相鄰兩兩個(gè)肝小葉葉之間的小小葉間動(dòng)脈脈、小葉間間靜脈和小小葉間膽管管發(fā)出的終終末支為中中軸，兩對(duì)對(duì)角為中央央靜脈構(gòu)成成的橢圓形形柱狀體，，是肝的最最小功能單位。肝腺泡腺泡模式圖圖肝小葉與肝肝腺泡示意意圖（6個(gè)）（中軸）門靜脈和肝動(dòng)脈的終末分支形成門管區(qū)解剖學(xué)概念念功能學(xué)概念念1.肝小葉三區(qū)小葉中心區(qū)區(qū)：毒性化化學(xué)物的主主要靶位帶中區(qū)門周區(qū)（外外周小葉））2.肝腺泡三帶1帶：與血液液入口相鄰鄰（≈門周周區(qū)）2帶：過(guò)渡區(qū)區(qū)3帶：與中央央靜脈相鄰鄰（≈小葉葉中心區(qū)））（四）肝臟的形態(tài)態(tài)學(xué)肝腺泡（6個(gè)）、肝細(xì)胞（“板塊樣樣”結(jié)構(gòu)））、血竇（放射狀排排列）、中央靜脈（中軸）和毛細(xì)膽管管組成。①肝腺泡是人人體肝臟的的最小功能能單位，肝肝腺泡一般般都是卵圓圓形。②肝腺泡有3個(gè)代謝區(qū)：：1帶：是指體內(nèi)最最接近門脈脈終末支中中軸肝細(xì)胞胞，此區(qū)血血液成分近近動(dòng)脈性，，氧分壓高高，細(xì)胞代代謝十分活活躍，抗病病能力比較較強(qiáng)，再生生出現(xiàn)比較較早。2帶：1帶和3帶的過(guò)渡區(qū)區(qū)。3帶：是距門脈終終末支最遠(yuǎn)遠(yuǎn)的邊緣部部分，即肝肝靜脈終末末支周圍區(qū)區(qū)，其肝竇竇內(nèi)血氧分分壓最低，，細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)養(yǎng)條件比較較差，體內(nèi)內(nèi)細(xì)胞的再再生能力與與抵抗能力力比較弱。。腺泡分帶特特點(diǎn)1）肝細(xì)胞各各組分水平平沿腺泡分分帶的分布布特點(diǎn)①肝細(xì)胞中中氧濃度：：1帶>2帶>3帶；②膽鹽濃度度：1帶>2帶>3帶2）肝細(xì)胞蛋蛋白質(zhì)水平平沿腺泡分分帶的分布布特點(diǎn)①1帶谷胱甘肽肽含量高，，該區(qū)主要要作用是脂脂肪酸氧化、、糖原異生生以及膽汁汁分泌；②3帶細(xì)胞色素P450含量高，該該區(qū)具有很很強(qiáng)的脫氧化作作用，是肝中毒的的主要靶位位。P450酶（細(xì)胞色素P450氧化酶）酶蛋白中所所含血紅素素與一氧化化碳結(jié)合后后于可見(jiàn)光光450nm處有最大吸吸收峰而命命名主要位于肝肝臟，也見(jiàn)見(jiàn)于腸道、、腎臟和腦腦內(nèi)根據(jù)氨基酸酸序列相似似程度分類類族(相似度40%)，族用阿拉拉伯?dāng)?shù)字，，如CYP1、CYP2等亞族(55%)，亞族用大大寫英文字字母，如CYP1A、CYP2D等具體的酶蛋蛋白基因，，用阿拉伯伯?dāng)?shù)字加以以區(qū)分，如如CYP1A2、CYP2D6等還原型123門周區(qū)帶中區(qū)小葉中心區(qū)區(qū)肝小葉三區(qū)肝腺泡三帶門管區(qū)（小小葉三聯(lián)體體）中央靜脈肝小葉和肝肝腺泡簡(jiǎn)圖圖中央小葉：圍繞肝微V的細(xì)胞。毒性化學(xué)物的的主要靶位。小葉中心區(qū)區(qū)肝臟細(xì)胞：主要由肝肝細(xì)胞和非非實(shí)質(zhì)性細(xì)細(xì)胞組成。。1）肝細(xì)胞：主要功能能細(xì)胞，約約占80%，毒性化學(xué)學(xué)物的主要要靶點(diǎn)；內(nèi)皮細(xì)胞庫(kù)普弗細(xì)胞胞（Kupffercell）：吞噬微微小2）粒粒子和外外來(lái)物；釋釋放活性氧氧和細(xì)胞因因子Ito細(xì)胞（星形形細(xì)胞）：：參與膠原原生成、維維生素A儲(chǔ)存和代謝謝。其他：大顆顆粒淋巴細(xì)細(xì)胞、成纖纖維細(xì)胞非實(shí)質(zhì)性細(xì)細(xì)胞肝血竇細(xì)胞胞簡(jiǎn)圖（一）肝臟臟的血液循循環(huán)肝臟的血液液循環(huán)（相當(dāng)于人人體總血容容量的14%）門靜脈(肝血供的3/4)肝動(dòng)脈(肝血供的1/4)小葉間靜脈小葉間動(dòng)脈血竇肝靜脈下腔靜脈營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)O2入肝血管出肝血管物質(zhì)交換代謝二、肝臟的的生理學(xué)基基礎(chǔ)（二）肝臟臟的功能（（人體最大大的消化腺腺，也是新新陳代謝的的中心部位位）1.膽汁分泌作作用2.糖類的儲(chǔ)存存和代謝、、脂肪代謝謝3.血漿蛋白質(zhì)質(zhì)的合成、、制造凝血血因子4.熱量的產(chǎn)生生5.維生素、激激素、內(nèi)源源性廢物和和外來(lái)化學(xué)物物質(zhì)的代謝謝6.解毒防御功功能7.調(diào)節(jié)血液循循環(huán)量8.再生能力1．對(duì)藥物具有有強(qiáng)大的代代謝能力，但是代謝并并不總是解解毒，還可可能使肝臟臟成為毒作作用靶。2．肝臟接受門門靜脈和肝肝動(dòng)脈的雙雙重供血，，相對(duì)較高高濃度地暴暴露于從胃胃腸道吸收收的毒物。。3．肝臟的膽汁汁分泌也是是藥物致肝肝臟損害的的易感因素素。高濃度的外外源化合物物經(jīng)膽汁排排泄，刺激激相關(guān)細(xì)胞胞；一旦過(guò)過(guò)飽和，可可能對(duì)膽道道系統(tǒng)產(chǎn)生生損害肝腸循環(huán)能能引起膽汁汁排泄的化化學(xué)物在肝肝臟中高濃濃度的時(shí)間間延長(zhǎng)肝臟容易受受到藥物損損傷的主要要原因表3-1肝臟的主要要功能及功功能障礙的的后果肝功能種類例子功能損害的后果營(yíng)養(yǎng)穩(wěn)態(tài)葡萄糖合成與儲(chǔ)存膽固醇攝取低血糖、意識(shí)模糊高膽固醇血癥顆粒濾過(guò)腸道細(xì)菌產(chǎn)物，如內(nèi)毒素內(nèi)毒素血癥蛋白質(zhì)合成凝血因子白蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白出血低蛋白血癥、腹水脂肪肝生物轉(zhuǎn)化與解毒膽紅素和氨類固醇激素外源性化學(xué)物黃疸、高血氨、肝昏迷男性第二性征喪失藥物代謝減低膽汁形成與排泄膽汁酸依賴性食物脂質(zhì)和維生素?cái)z取膽紅素與膽固醇金屬如銅、錳外源化學(xué)物脂肪瀉、營(yíng)養(yǎng)不良、維生素缺乏黃疸、高膽固醇血癥金屬誘發(fā)的神經(jīng)毒性藥物清除遲緩肝細(xì)胞膽小管赫令管（Hering管）肝管小葉間膽管管總肝管總膽管（三）膽汁汁形成二、肝損傷傷類型表3-2藥物引起肝肝損傷的類類型肝損傷類型典型藥物或毒物肝細(xì)胞死亡對(duì)乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇脂肪肝四氯化碳、乙醇、丙戊酸鈉膽汁淤積氯丙嗪、環(huán)孢素A、乙醇膽道損傷阿莫西林、二苯氨基甲烷肝硬化乙醇、雙芐基異喹啉類生物堿、維生素A血管損傷雙芐基異喹啉類生物堿腫瘤雄激素、黃曲霉素（一）肝細(xì)胞胞死亡（hepatocellulardeath））1.死亡模式：：凋亡（apoptosis）、壞死模式形態(tài)學(xué)標(biāo)志血清酶的測(cè)定凋亡（生理）細(xì)胞萎縮、核染色質(zhì)密集、質(zhì)膜保持完整、形成凋亡小體及無(wú)炎癥反應(yīng)。壞死（病理）細(xì)胞腫脹、核解離、質(zhì)膜碎裂及炎癥細(xì)胞遷入乳酸脫氫酶、ALT、AST升高左：正常Hela-60細(xì)胞，使用用凋亡小體體/細(xì)胞核DNA染色試劑(#C1100)顯示正常的的藍(lán)染細(xì)胞胞核。右：藥物誘導(dǎo)凋凋亡的Hela-60細(xì)胞，與完完整、圓形形、大型的的細(xì)胞核相比，，單個(gè)凋亡亡小體呈細(xì)細(xì)小不規(guī)則則顆粒狀，，同一細(xì)胞胞內(nèi)可出現(xiàn)大小小不等的多多個(gè)凋亡小小體。右圖圖呈現(xiàn)的是是典型的凋凋亡小體染色。。2.壞死范圍灶狀：死亡亡細(xì)胞呈單單個(gè)或小簇簇隨機(jī)分散散帶狀：死亡亡細(xì)胞主要要分布在1帶（少見(jiàn)））或3帶（小葉中中心區(qū)；多多見(jiàn)）；如如對(duì)乙酰氨基酚特異異性地?fù)p傷傷3帶肝細(xì)胞。。全小葉彌漫漫狀：死亡亡細(xì)胞呈片片狀3.藥物引起肝肝細(xì)胞死亡亡的主要靶靶點(diǎn)線粒體、質(zhì)質(zhì)膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細(xì)胞核、、溶酶體；；表現(xiàn)為細(xì)胞胞腫脹、內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膨脹脹、線粒體體和染色質(zhì)濃縮、、質(zhì)膜起泡泡。有散在的灶性壞死（↙），較多毛玻璃肝細(xì)胞（↗）

（二）脂肪肝（fattyliver）概念脂質(zhì)積聚含含量超過(guò)總總重量5％％的肝臟特點(diǎn)肝急性中毒毒的常見(jiàn)反反應(yīng)；可逆；不引起肝細(xì)細(xì)胞壞死5.脂肪變性原原因1）脂蛋白白合成抑制制：嘌羅霉霉素2）三酰甘甘油與脂蛋蛋白結(jié)合降降低：四氯氯化碳3））極極低低密密度度脂脂蛋蛋白白轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)受受干干擾擾：：四四環(huán)環(huán)素素4））抑抑制制線線粒粒體體的的脂脂質(zhì)質(zhì)氧氧化化過(guò)過(guò)程程：：四四氯氯化化碳碳5））增增加加脂脂肪肪酸酸合合成成：：乙乙醇醇4.分類類大泡泡脂脂肪肪變變性性：：如如乙乙醇醇等等微泡泡脂脂肪肪變變性性：：如如四四環(huán)環(huán)素素、、丙丙戊戊酸酸鈉鈉等等磷脂脂變變性性：磷磷脂脂在在肝肝細(xì)細(xì)胞胞內(nèi)內(nèi)聚聚積積聚聚，，胺胺碘碘酮酮脂肪肪變變性性部部位位與藥藥物物引引起起壞壞死死相相似似磷脂脂變變性性如胺胺碘碘酮酮、、對(duì)對(duì)氯氯苯苯丁丁胺胺等等

脂肪肪變變性性（三三））膽膽汁汁淤淤積積（（cholestasis））1.概念念：：膽汁汁形形成成減減少少或或特特殊殊成成分分出出現(xiàn)現(xiàn)在在膽汁汁中中造造成成分分泌泌障障礙礙。。2.生化化特特征征：：某些些正正常常情情況況下下在在膽膽汁汁中中濃濃縮縮的化化合合物物（（尤尤其其是是膽膽鹽鹽和和膽膽紅紅素素））的的血血清清含量量升升高高。。3.原因因：：細(xì)膽膽管管系系統(tǒng)統(tǒng)完完整整性性受受損損；；膽膽汁汁形形成成與與分分泌泌障障礙礙（如如肝肝臟臟受受損損可可繼繼發(fā)發(fā)膽膽汁汁淤淤積積））4.藥物物：：氯丙丙嗪嗪、、雌雌激激素素、、阿阿米米替替林林、、氨氨芐芐西西林林、、巴巴比比妥妥類類、、卡卡馬馬西西平平等等膽汁汁淤淤積積（四四））血血管管損損傷傷1.肝靜靜脈脈閉閉塞塞病病變變：雙雙芐芐基基異異喹喹啉啉類類生生物物堿堿、、達(dá)卡卡巴巴嗪嗪、、口口服服避避孕孕藥藥2.肝紫紫癜癜：為為肝肝實(shí)實(shí)質(zhì)質(zhì)的的腔腔隙隙出出現(xiàn)現(xiàn)大大而而充充滿滿血血液的的空空腔腔，，導(dǎo)導(dǎo)致致斑斑狀狀肝肝。。這這些些空空腔腔偶偶爾爾會(huì)會(huì)破裂裂導(dǎo)導(dǎo)致致血血液液進(jìn)進(jìn)入入腹腹腔腔。。如如同同化化激激素素。。（五五））肝肝硬硬化化1.概念念:慢性性肝肝損損傷傷晚晚期期,纖維維組組織織逐逐漸漸增增多多，，肝肝臟臟微微循循環(huán)環(huán)變變形形引引起起細(xì)細(xì)胞胞缺缺氧氧并并重重建建，，最最終終肝肝臟臟結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)由由纖纖維維組組織織壁壁包包繞繞互互連連成成為為重重建建肝肝細(xì)細(xì)胞胞結(jié)結(jié)節(jié)節(jié)。。不可可逆逆。。3.原因因：長(zhǎng)期期飲飲酒酒（（>80g/d♂;>20g/d♀）；；含含砷砷的的藥藥物物和和甲甲氨氨蝶蝶呤呤；；甲甲基基多多巴巴、、呋呋喃喃妥妥因因、、異異煙煙肼肼、、雙雙氯氯芬芬酸酸可可引引起起慢慢性性活活動(dòng)動(dòng)性性肝肝炎炎，，如如不不及及時(shí)時(shí)停停藥藥，，可可發(fā)發(fā)展展為為肝肝硬硬化化。。2.表現(xiàn)現(xiàn)：正正常常肝肝小小葉葉結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)被被破破壞壞，，代代之之許許多多假假小小葉葉。假假小小葉葉是是由由增增生生的的纖纖維維組組織織分分割割包包繞繞肝肝小小葉葉及及干干細(xì)細(xì)胞胞結(jié)結(jié)節(jié)節(jié)狀狀再再生生而而形形成成的的干干細(xì)細(xì)胞胞團(tuán)團(tuán)。。肝硬硬化化正常常肝肝（六六））腫腫瘤瘤有害害因因素素：：雄激激素素濫濫用用食物物被被黃黃曲曲霉霉素素污污染染（（慢慢性性乙乙肝肝患患者者暴暴露露黃黃曲曲霉霉素素后后，，肝肝癌癌風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)增增加加3倍））釷造造影影劑劑的的使使用用（（肝肝癌癌危危險(xiǎn)險(xiǎn)增增加加100倍））肝癌癌藥物物對(duì)對(duì)肝肝細(xì)細(xì)胞胞內(nèi)內(nèi)細(xì)細(xì)胞胞器器的的主主要要靶靶點(diǎn)點(diǎn)：：（1））線線粒粒體體（2））質(zhì)質(zhì)膜膜：：質(zhì)質(zhì)膜膜起起泡泡；；如如對(duì)對(duì)乙乙酰酰氨氨基基酚酚（3））內(nèi)內(nèi)質(zhì)質(zhì)網(wǎng)網(wǎng)：：如如對(duì)對(duì)乙乙酰酰氨氨基基酚酚（4））細(xì)細(xì)胞胞核核：：如如黃黃曲曲霉霉素素B、半半乳乳糖糖胺胺（5））溶溶酶酶體體肝損損傷傷的的有有關(guān)關(guān)機(jī)機(jī)制制肝細(xì)細(xì)胞胞死死亡亡可可能能的的生生化化機(jī)機(jī)制制：：（1））脂脂質(zhì)質(zhì)過(guò)過(guò)氧氧化化：：如乙乙醇醇、、四四氯氯化化碳碳、、可可卡卡因因（2））不不可可逆逆地地與與大大分分子子結(jié)結(jié)合合：：如對(duì)對(duì)乙乙酰酰氨氨基基酚酚、、可可卡卡因因?qū)σ乙阴ｕ０卑被臃拥牡母胃味径拘孕詸C(jī)機(jī)制制細(xì)胞胞色色素素P450將其其活活化化為為N-乙酰酰-對(duì)苯苯醌醌（（NAPOI），，后后者者可可耗耗竭竭谷谷胱胱甘甘肽肽或或與與肝肝蛋蛋白白結(jié)結(jié)合合，，最最終終導(dǎo)導(dǎo)致致肝肝細(xì)細(xì)胞胞死死亡亡。。對(duì)乙乙酰酰氨氨基基酚酚生生物物活活化化和和肝肝毒毒性性發(fā)發(fā)生生（3））鈣鈣內(nèi)內(nèi)環(huán)環(huán)境境平平衡衡失失調(diào)調(diào)（4））免免疫疫反反應(yīng)應(yīng)：：如如氟氟烷烷、、二二氯氯芬芬酸酸；；共同同特特征征：：反復(fù)復(fù)接接觸觸毒毒物物（（通通常常是是藥藥物物））形形成成了了藥藥物物-蛋白白質(zhì)質(zhì)加加合合物物免疫疫介介導(dǎo)導(dǎo)型型肝肝損損傷傷三、、肝肝損損傷傷評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)（一一））肝毒毒性性綜綜合合征征如阿阿司司匹匹林林（（瑞瑞夷夷綜綜合合征征））（二二））形態(tài)態(tài)評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)肝組組織織切切片片急性性乙乙肝肝病病理理切切片片正常常人人體體肝肝臟臟切切片片（三三））血血液液試試驗(yàn)驗(yàn)1.血血清清白白蛋蛋白白2.凝凝血血酶酶原原時(shí)時(shí)間間3.血血清清膽膽紅紅素素4.染染料料廓廓清清試試驗(yàn)驗(yàn)5.藥藥物物廓廓清清試試驗(yàn)驗(yàn)6.血清清肝肝臟臟酶酶測(cè)測(cè)定定（表3-2）表3-2肝臟臟毒毒性性的的血血清清酶酶指指標(biāo)標(biāo)酶英文縮寫意義丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT主要存在于肝臟，升高主要反映肝細(xì)胞損傷天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST對(duì)肝臟特異性相對(duì)小，升高主要反映肝細(xì)胞損傷堿性磷酸激酶ALP升高主要反映膽汁淤積等損傷γ-谷氨