藥動學(xué)藥理學(xué)

1PHARMACOLOGY藥理學(xué)重慶醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室楊俊霞E-mail:yangjunxia1234@126.com2學(xué)習(xí)安排：2、實驗課1、理論課72學(xué)時，1-18周24學(xué)時，2-12周（雙周上課）31、總論學(xué)習(xí)內(nèi)容：2、各論神經(jīng)系統(tǒng)藥理心血管藥理內(nèi)臟藥理內(nèi)分泌藥理化學(xué)治療藥理41、總論學(xué)習(xí)方法：明確概念2、各論弄清分類學(xué)好“代表藥”注意兩重性5藥理學(xué)總論第一章緒言第二章藥物代謝動力學(xué)第三章藥物效應(yīng)動力學(xué)第四章影響藥物效應(yīng)的因素6第一章緒言藥物(drug)定義：指可以改變或查明機體的生理功能及病理狀態(tài)，用以預(yù)防、診斷和治療疾病的物質(zhì)。來源：天然、合成、基因工程藥物與毒物的區(qū)別：毒物是指在較小劑量對機體產(chǎn)生毒害作用，損害人體健康的化學(xué)物質(zhì)。藥物與毒物沒有明顯的界限，無本質(zhì)區(qū)別，任何藥物超過一定劑量，也有毒性作用，從而成為毒物。藥物就是毒物，全看如何掌握！一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)（一）概念和內(nèi)容7藥物機體藥物效應(yīng)動力學(xué)（pharmacodynamics）藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics）藥物對機體的作用及作用機制inc.藥理作用、作用原理、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)…機體對藥物的處置及規(guī)律（即體內(nèi)過程）

inc.吸收、分布、代謝、排泄…藥理學(xué)(pharmacology)：定義：研究藥物與機體相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科。內(nèi)容：藥物效應(yīng)動力學(xué)（藥效學(xué)）——有助于選藥藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）——有助于用藥8性質(zhì)：橋梁學(xué)科：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)，醫(yī)學(xué)與藥學(xué)實驗學(xué)科：按研究方法分：

整體研究：健康體、患病體（模型）離體研究：器官、組織、細胞、分子（二）性質(zhì)和任務(wù)按研究對象分：實驗藥理學(xué)：對象為正常動物實驗治療學(xué)：對象為動物病理模型臨床藥理學(xué)：對象為健康志愿者或病人92.學(xué)科任務(wù)闡明藥物與機體相互作用的基本規(guī)律和原理，指導(dǎo)臨床合理用藥。

研究開發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)藥物新用途。我國新藥定義：未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品，包括改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥、制成新的復(fù)方制劑。新藥研究過程臨床前研究臨床研究上市后藥物監(jiān)測藥物化學(xué)藥理學(xué)I期、II期、III期、IV期揭示生命運動的規(guī)律，為其他生命科學(xué)的研究探索提供重要的科學(xué)依據(jù)和研究方法。10二、藥物與藥理學(xué)發(fā)展史1.本草學(xué)階段：

1500BC，埃及亞伯斯古醫(yī)籍。1500BC，印度草醫(yī)學(xué)。2700BC，我國草藥方劑治病。公元一世紀(jì)的《神農(nóng)本草經(jīng)》，收載365種藥，我國第一部藥物學(xué)著作。唐代的《新修本草》，收載藥物884種,是我國第一部政府頒發(fā)的藥典。明朝李時珍的《本草綱目》，世界聞名的一部藥物學(xué)巨著，歷時27載，全書共52卷、190萬字，收載藥物1892種、方劑11000多條、插圖1160幅，在國際上已譯成7種譯本流傳。112.現(xiàn)代藥理學(xué)階階段：J.J.Wepfer(1620-1695)首次用動物實實驗研究藥物物的藥理、毒毒理作用，被被譽為“藥理理學(xué)之父”。。F.Surturner(1783-1841)從罌粟中分離離出嗎啡，純純化合物的出出現(xiàn)能重復(fù)定定量給藥，從從而產(chǎn)生科學(xué)學(xué)藥理學(xué)。C.Bernard(1813-1878)：證實箭毒作作用于神經(jīng)-肌肉接頭，藥藥物作用機制制的最早研究究。R.Buchheim(1820-1879)：受體理論先先驅(qū)，創(chuàng)建藥藥理學(xué)學(xué)科，，全世界第一一位藥理學(xué)教教授。O.Schmiedeberg(1838-1921)：現(xiàn)代藥理學(xué)學(xué)創(chuàng)始人，提提出一系列藥藥理學(xué)概念，，構(gòu)效關(guān)系、、藥物受體、、選擇性毒性性。藥理學(xué)與相關(guān)關(guān)學(xué)科相互滲滲透，彼此借借鑒，已衍生出許多多新的分支，如分子藥理學(xué)學(xué)、生化藥藥理、免疫疫藥理、遺遺傳藥理、臨床藥理、時辰藥藥理等。12研究內(nèi)容：1.藥物的體內(nèi)過過程：吸收、、分布、代謝謝、排泄2.藥物在體內(nèi)隨隨時間變化的的規(guī)律第二章藥藥物代代謝動力學(xué)定義：簡稱藥動學(xué)（（Pharmacokinetics），研究機體對藥藥物的處置及及規(guī)律。13藥動學(xué)內(nèi)容之之一：吸收分布代謝排泄14Concentration-timecurve(C-T曲線)051015202530354006121824time(h)concentration(mg/L)藥物在體內(nèi)隨隨時間變化的的規(guī)律藥動學(xué)內(nèi)容之之二：15一、藥物分分子的跨膜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運（transport）簡單擴散載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散（水溶性擴散散）（脂溶性擴散散）類型：被動轉(zhuǎn)運passivetransport主動轉(zhuǎn)運activetransport16㈠被動轉(zhuǎn)運（passivetransport）：downhill1.濾過（水溶性性擴散）：定義：水溶性性小分子藥物物（﹤100）通過細胞膜膜的水通道而而轉(zhuǎn)運，受流流體靜壓或滲滲透壓的影響響腸道、泌尿道道等多數(shù)上皮皮細胞的水通通道僅4～8?，僅水、尿素素、甲醇等小小分子水溶性性物質(zhì)能通過過。多數(shù)毛細血管管上皮細胞間間的孔隙較大大(>40?)，幾乎所有游游離藥物均可可通過。順濃度差，不不耗能量172.簡單擴散（脂脂溶性擴散））：藥物最常見的轉(zhuǎn)運方式定義：脂溶性性藥物直接溶溶于細胞膜的的脂質(zhì)層而轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運特點：不耗能能、不需載體體、無飽和性性和競爭性抑抑制影響因素：藥藥物方面（分分子量、脂溶溶性、解離性性…）轉(zhuǎn)運環(huán)境方面面（轉(zhuǎn)運面積積、血流、pH…）通透量(單位時間分子子數(shù))=(C1-C2)×總結(jié)：分子小小、脂溶性高高、分子狀態(tài)態(tài)易轉(zhuǎn)運膜面積大、血血流豐富、酸酸酸堿堿易轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運面積×通透系數(shù)厚度18pKa是弱酸性或弱弱堿性藥物在在50%解離時溶液的的pH值。pH值↑,弱酸性藥解離離↑,轉(zhuǎn)運↓,弱堿性藥解離離↓,轉(zhuǎn)運↑。藥物的離子化化程度受pKa和所在溶液pH的影響19某弱酸性藥物物：pKa=5[A][HA]10pH-pKa=pH=7pH=4=107-5=102[A][HA]10pH-pKa==104-5=10-1HA=H++A1%90%10%99%HA=H++A酸遇酸，堿遇遇堿，難解離離，脂溶性高高，易轉(zhuǎn)運酸遇堿，堿遇遇酸，易解離離，脂溶性低低，難轉(zhuǎn)運20被動跨膜轉(zhuǎn)運運圖示pH1.5pH8.0胃液尿液弱酸性藥吸收多弱堿性藥吸收收少少弱堿堿性性藥藥重吸吸收收多多弱酸酸性性藥藥重吸吸收收少少血液液pH7.4細胞胞內(nèi)內(nèi)液液pH7.0211.某人人過過量量服服用用苯苯巴巴比比妥妥（（酸酸性性藥藥））中中毒毒，，有有何何辦辦法法加加速速藥藥物物排排出出體體外外？？?問題題2.弱酸酸性性藥藥物物阿阿司司匹匹林林(pKa3.5)和苯苯巴巴比比妥妥(pKa7.4)，何何藥藥在在胃胃中中吸吸收收較較好好？？3.若腸道道的pH值為6.0，口服A.阿司匹林,弱酸,pKa3.5B.阿托品,弱堿,pKa9.7C.地西泮,弱堿,pKa3.3D.麻黃堿,弱堿,pKa8.7E.對乙酰氨基酚,弱酸,pKa9.54.某弱堿堿性藥藥物在在血液液中的的解離離型占占91%

A.2.6B.4.7C.6.4D.8.4E.9.3223.易化擴散定義：借助助細胞膜上上的載體順濃度差轉(zhuǎn)運運特點：不耗耗能、需載載體、有飽飽和性和競競爭性抑制制舉例：葡萄萄糖、鐵、、VitB12、甲氨蝶呤呤㈡主動轉(zhuǎn)運（（activetransport）：uphill定義：借助細胞膜膜上的載體體逆濃度差轉(zhuǎn)運運特點：耗能能、需載體體、有飽和和性和競爭爭性抑制舉例：離子子泵、有機機酸\堿在腎小管管的分泌23㈠吸收(absorption)：給藥部位→血循環(huán)1.影響因素：①影響簡單擴擴散的各因因素②給藥途徑：：靜脈給藥藥無吸收過過程靜脈吸入舌下直腸肌注皮下口服皮膚2.評價參數(shù)：：生物利用度度二、藥物的的體內(nèi)過程程2424給藥途徑：：②舌下(sublingual)：可避免首過過消除③直腸(per藥物由上、中、下痔靜脈進入血循環(huán)⑴消化道給給藥①口服（peros）：最常用用，安全方方便，但吸吸收緩慢，，影響因素24首過消除(firstpasselimination):藥物口服后后經(jīng)腸粘膜膜和肝臟代代謝滅活，，使進入全全身血循環(huán)環(huán)的藥量減減少的現(xiàn)象象。具有明顯首首過消除的的藥物不能能采取口服服給藥，如如硝酸甘油油。2525⑵非消化道道給藥①注射給藥藥：靜脈注射(intravenous,iv)肌肉注射(intramuscular,im)皮下注射(suncutaneous,sc)②吸入給藥藥：③局部給藥藥：皮膚、、眼、鼻等等26㈡分布(distribution)：血循環(huán)→組織器官官1.影響因素：：①血漿蛋白結(jié)結(jié)合率：多多與白蛋白白結(jié)合結(jié)果：暫時時失活，儲儲庫作用，，藥物間相相互作用。。②體內(nèi)屏障血腦屏障：：阻礙大分分子、水溶溶性或解離離型藥物通通過。胎盤屏障：：無屏障作作用，孕婦婦用藥應(yīng)審審慎。血眼屏障：：眼部用藥藥多以局部部用藥為好好。③其他：器官官血流量、、組織親和和力、pH調(diào)控2.評價參數(shù)：：表觀分布容容積（Vd）27血漿蛋白結(jié)結(jié)合率——表示藥物與與血漿蛋白白結(jié)合的程程度，即血血中與蛋白白結(jié)合的藥藥物占總藥藥量的百分分數(shù)。28血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)毛細血管內(nèi)內(nèi)皮緊密相相連胎盤屏障同普通毛細細血管，孔孔隙大29㈢代謝(metabolism)：化學(xué)結(jié)構(gòu)的的改變，又又稱生物轉(zhuǎn)化藥物體內(nèi)消消除的重要要途徑注：代謝≠≠滅活1.作用：滅活(絕大多數(shù)藥藥物)、活化、利利于排泄2.主要部位：：肝臟3.步驟：兩相Ⅰ相反應(yīng)——氧化、還原原、水解Ⅱ相反應(yīng)——結(jié)合4.主要酶系：：肝藥酶(細胞色素P450單氧化酶系系,CYP450)特點:專一性低,活性有限,個體差異大大,可被誘導(dǎo)和和抑制酶誘導(dǎo)劑(加快代謝,藥效減弱)：巴比妥、、苯妥英鈉鈉、利福平平…酶抑制劑(減慢代謝,藥效增強)：氯霉素、、西米替丁丁、異煙肼肼…30㈣排泄(excretion)：原形或代謝謝物排出體體外1.腎臟：腎小球濾濾過腎小管主動動分泌：丙丙磺舒和青青霉素腎小管重吸吸收：改變變尿液pH值可減少重重吸收2.消化道：肝臟、膽汁汁、小腸間間的循環(huán)稱稱肝腸循環(huán)3.乳汁：弱堿性藥物物可排泄4.其他：代謝與排泄泄統(tǒng)稱藥物消除(elimination)評價參數(shù)：：消除半衰期期，清除率率31㈠藥-時曲線：血藥濃度或或?qū)?shù)為縱縱坐標(biāo),時間為橫坐坐標(biāo).(Tmax)（Cmax）三、藥物物在體內(nèi)隨隨時間變化化的規(guī)律繪制曲線圖圖→選配數(shù)數(shù)學(xué)模型→→計算藥動動學(xué)參數(shù)AUC(areaundercurve)曲線線下下面面積積：：反反映映藥藥物物進進入入血血循循環(huán)環(huán)的的總總量量。。表示示藥藥物物吸吸收收程程度度（MTC）（MEC）表示示藥藥物物吸吸收收速速度度32給藥藥途途徑徑與與藥藥時時曲曲線線33一室室模模型型最簡單單的房房室室模模型型，，給給藥藥后后藥藥物物瞬瞬時時全全身身各各體體液液和和組組織織達達到到動動態(tài)態(tài)平平衡衡㈡房室模型：：定量分析藥物物在體內(nèi)的動動態(tài)過程。1中央室2周邊室k12k21kake吸收分布消除（代謝+排泄）體內(nèi)二室模型最常用的房室模型，，將身體分為為藥物分布速速率較快的中央室和分布速率較較慢的周邊室kake34一室模型二室模型靜脈注射給藥藥的房室模型型示意圖藥時曲線：數(shù)學(xué)模型：C=C0e－ket數(shù)學(xué)方程：C=Aet+Be-t35㈢藥物消除除動力學(xué)n=1時為一級動力力學(xué)，first-orderkineticsdC/dt＝-kC(恒比消除)Ct=C0e－ktn=0時為零級動力力學(xué)，zero-orderkineticsdC/dt＝-k(恒量消除)Ct=-kt+C0體內(nèi)藥物濃度度因不斷消除除而隨時間不不斷變化瞬時血藥濃度度衰減規(guī)律：：dC/dt=-kCn36時間時間零級一級零級對數(shù)濃度一級濃度一級消除動力力學(xué)：dC/dt＝-keCCt=C0e－ket兩邊取對數(shù):lgCt=-ket/2.303+lgC0在普通坐標(biāo)上上為曲線,在半對數(shù)坐標(biāo)標(biāo)上為直線,故稱為線性動力學(xué)過過程,大多數(shù)藥物常常用劑量按一一級動力學(xué)進進行消除零級消除動力力學(xué)：dC/dt＝-k0Ct=-k0t+C0在普通坐標(biāo)上上為直線,在半對數(shù)坐標(biāo)標(biāo)上為曲線,故稱為非線性動力學(xué)過過程,多為藥量過大大、超過機體體最大消除能能力所致藥時曲線37血漿藥物濃度度消除一半所所需時間,即Ct=C0/2一級消除半衰衰期lgCt=-ket/2.303+lgC0變?yōu)閠=logC0/Ct×2.303/ket1/2時,Ct=1/2C0，t1/2=lg2×2.303/ke=0.693/ket1/2是0.693/ke，為恒定值，與與濃度無關(guān)零級消除半衰衰期Ct=-k0t+C0變?yōu)閠=(C0-Ct)/k0t1/2時,Ct=1/2C0，t1/2=0.5×C0/k0t1/2不恒定，與初初始濃度成正正比,劑量越大,t1/2越長消除半衰期（Half-life,t1/2）38一級消除動力力學(xué)：恒比消除;半衰期恒定,t1/2=0.693/ke;半對數(shù)坐標(biāo)圖圖為直線，稱稱為線性消除特點零級消除動力力學(xué)：恒量消除;半衰期不定,t1/2=0.5C0/k0,半對數(shù)坐標(biāo)圖圖為曲線，稱稱為非線性消消除39㈣藥動學(xué)重重要參數(shù)及其其意義1.消除半衰期(half-life,t1/2):血藥濃度下降降一半所需要要的時間,多數(shù)屬一級消消除意義：確定給藥間隔隔時間，預(yù)計計停藥后藥物物消除的時間間和連續(xù)給藥藥后達穩(wěn)態(tài)血血藥濃度的時時間。Give100mgofadrug1half-life………………502half-lives……………253half-lives……………12.54half-lives………………6.255half-lives………………3.125當(dāng)停止用藥時時間達到5個t1/2時，藥物的血血濃度（或體體存量）僅余余原來的3%，可認為已基基本全部消除除。5half-lives=97%ofdrugeliminatedt1/2=0.693/ke40時間（半衰衰期）累積量消除量血漿藥物濃度度（%穩(wěn)態(tài)）87.59497412.生物利用度（（bioavailability,F）藥物吸收進入入血循環(huán)的相相對量和速度度，即F=(A/D)×100%（A為體內(nèi)藥物總總量,D為用藥劑量））絕對FF=AUC血管外給藥×100%AUC靜脈給藥相對F意義：評價藥藥物的首過消消除意義：評價藥藥物制劑的質(zhì)質(zhì)量F=AUC受試制劑×100%AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑42三個藥廠生產(chǎn)產(chǎn)的地高辛43生物等效性：：藥學(xué)等同的藥藥品，其有效效成分的生物物利用度無顯顯著差別，稱稱為生物等效效，用以判斷斷含量相同的的不同制劑能能否產(chǎn)生相同同的療效。443.表觀分布容積積(Vd)體內(nèi)藥物按所所知血藥濃度度在體內(nèi)均勻勻分布所需體體液容積意義：計算產(chǎn)生期望望血藥濃度所所需的給藥劑劑量。估計藥物分布范圍圍：5L血漿，10-20L體液，>40L組織器官，>100L蓄積于特定組組織70kg體重，全身總體液量量：42L血漿3L細胞間液11L細胞內(nèi)液32L454.清除率(clearance,CL)單位時間內(nèi)多多少容積血漿漿中的藥物被被機體清除，，反映肝腎功能能，單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它CL=-dA/dt=keA=AC0C0AUC計算公式：=keVd465.穩(wěn)態(tài)血藥濃度度(Css)以一定時間間間隔，以相同同的劑量多次次給藥，則在在給藥過程中中血藥濃度可可逐次疊加，，直至血藥濃濃度維持一定定水平，即為為穩(wěn)態(tài)濃度。?；具_到Css需要的時間：：當(dāng)用藥總時間間達到5個t1/2時，血藥濃度度(或體存量),已接近達到最最大值的97%，可認為已達達穩(wěn)態(tài)濃度。。經(jīng)1half-