2022射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭合并肺動(dòng)脈高壓藥物治療進(jìn)展(全文)

2022射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭合并肺動(dòng)脈高壓藥物治療進(jìn)展（全文）射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（HFpEF）約占所有心力衰竭病例的50%，并且與生活質(zhì)量差（QoL）、大量醫(yī)療資源消耗和過早死亡有關(guān)[1]。肺動(dòng)脈高壓（PAH）的存在有助于疾病進(jìn)展，并與HFpEF患者的預(yù)后較差有關(guān)[2-4]。到目前為止，無論是已建立的心力衰竭治療還是肺血管擴(kuò)張劑都被證明在降低PH-HFpEF患者的發(fā)病率和死亡率方面效果欠佳[5]。因此，藥物治療僅限于癥狀和合并癥的管理[6-7]。雖然肺血管擴(kuò)張劑是治療PAH的基石，但在PH-HFpEF患者中結(jié)果并不一致;盡管這些藥物有時(shí)PH-HFpEF患者中試用，因?yàn)榕c該患者群體相關(guān)的顯著癥狀和不良預(yù)后。已有試驗(yàn)使用了磷酸二酯酶5抑制劑（PD5i）、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動(dòng)劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）和前列環(huán)素。本文將系統(tǒng)梳理目前臨床治療HFpEF合并有PAH患者的藥物和方法。磷酸二酯酶5抑制劑（PED5i）實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃腿梭w研究表明，一氧化氮依賴性肺血管舒張功能在心力衰竭中受損，并導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[8]。這些觀察結(jié)果導(dǎo)致研究PD5i和sGC作為PH-HFpEF的潛在治療選擇。Guazzi等[9]在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中研究了西地那非（sildenafil）50mg，每天三次，持續(xù)12個(gè)月。44例HFpEF患者經(jīng)超聲心動(dòng)圖證實(shí)為PAH者入選，估計(jì)右心室收縮壓（RVSP）40mmHg，研究結(jié)果心室，西地那非可以明顯改善平均肺動(dòng)脈壓（mPAP），肺總外周阻力（PVR）和右心室功能。但是，RELAX研究顯示HFpEF患者在使用西地那非60mg每天三次，治療24周時(shí)，峰值耗氧量沒有發(fā)生變化。6分鐘步行距離（6MWD）的次要終點(diǎn)和臨床等級(jí)評(píng)分：死亡，住院和心力衰竭問卷變化的復(fù)合終點(diǎn)也沒有明顯改善[10]。值得注意的是，作為納入標(biāo)準(zhǔn)的一部分，RELAX研究并不要求PAH值的存在。在一項(xiàng)單中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，Hoendermus等[11]研究了52例PH-HFpEF患者每天三次使用60mg西地那非，持12周。研究結(jié)果顯示，主要終結(jié)點(diǎn)沒有變化。有趣的是，這兩項(xiàng)研究都不需要將PVR升高作為納入標(biāo)準(zhǔn)的一部分，而且大多數(shù)患者都有毛細(xì)血管后肺部高壓（IPcPH）血流動(dòng)力學(xué)特征?？扇苄曾B苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑內(nèi)皮功能障礙伴一氧化氮（NO）生物利用度降低是心力衰竭和PAH相關(guān)疾病的典型表現(xiàn)。NO可溶性鳥苷酸環(huán)化酶-環(huán)化單磷酸鳥苷途徑介導(dǎo)血管舒張，抗炎，抗增殖和抗纖維化作用，并參與PAH，心臟擴(kuò)張和舒張的病理生理過程，因此代表了一個(gè)有希望的治療靶點(diǎn)[12-14]。利奧西呱（Riociguat）是口服給藥的sGC刺激劑，使sGC對(duì)內(nèi)源性NO敏感，并直接刺激sGC[15-16]。利奧西呱目前被批準(zhǔn)用于毛細(xì)血管前后聯(lián)合肺部高壓（CpcPH），即不能手術(shù)的慢性血栓栓塞性PAH（CTEPH）和肺動(dòng)脈高壓（PAH）。先前在兩個(gè)II期臨床試驗(yàn)中研究了利奧西呱對(duì)IPcPH的潛在益處。與LEPHT試驗(yàn)入選了201例左心室收縮功能障礙導(dǎo)致心力衰竭引起的PAH患者，他們接受利奧西呱或安慰劑治療16周[17]。DILATE-1試驗(yàn)評(píng)估了PH-HFpEF患者[射血分?jǐn)?shù)（EF）>50%，mPAP25mmHg和肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）15mmHg）單劑量利奧西呱的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。與安慰劑組相比，mPAP的主要終點(diǎn)沒有變化。然而，在不改變PCWP、經(jīng)肺梯度和PVR的情況下，利奧西呱顯著增加每博輸出量，降低了收縮壓和右心室舒張末期容積。Pieske等[18]在SOCRATES試驗(yàn)中評(píng)估了EF為45%的患者的利奧西呱臨床效果。這項(xiàng)研究的主要結(jié)果從基線到第12周的N末端利鈉多肽（NT-proBNP）和左心房容積改變，沒有顯示出改善。DYNAMIC試驗(yàn)是一項(xiàng)IIb期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組試驗(yàn)調(diào)查了口服sGC刺激劑利奧西呱對(duì)PH-HFpEF患者的慢性治療的療效。患者被隨機(jī)分配到利奧西呱或安慰劑口服治療（1:1）。主要療效終點(diǎn)是通過右心導(dǎo)管測(cè)量的休息時(shí)心輸出量（CO）從基線到第26周的變化。58例患者接受了利奧西呱，56例患者接受了安慰劑。26周后，利奧西呱組CO增加了0.37±1.263升/分鐘，安慰劑組減少了0.11±0.921升/分鐘。5例患者因利奧西呱相關(guān)的不良事件而退出。但沒有發(fā)生利奧西呱相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或死亡。研究結(jié)論提示，血管擴(kuò)張劑利奧西呱可以改善PH-HFpEF的血流動(dòng)力學(xué)。利奧西呱對(duì)大多數(shù)患者是安全的，但與安慰劑相比，會(huì)導(dǎo)致更多患者放棄治療[19]?？偟膩碚f，DYNAMIC并不表明利奧西呱會(huì)成為PH-HFpEF患者的萬能藥。盡管如此，可能需要進(jìn)一步研究探索sGC刺激劑的安全性和有效性，特別是在合并IpcPH和CPcPH的PH-HFpEF患者中。由于這種情況沒有既定的替代終點(diǎn)，II期研究將提供有限的信息，更大規(guī)模的III期研究關(guān)注與患者相關(guān)的終點(diǎn)似乎更合適。否則，PH-HFpEF治療的發(fā)展將繼續(xù)是靜態(tài)的，而不是動(dòng)態(tài)的。內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）在心力衰竭患者中，血漿內(nèi)皮素-1水平升高，并與肺動(dòng)脈壓升高和死亡風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)[20-21]。基于這一觀察結(jié)果，ERA已被評(píng)估為心力衰竭的潛在治療選擇。MELODY-1研究納入了63例經(jīng)靜息右心導(dǎo)管插入術(shù)（RHC）證實(shí)的CpcPH患者，EF>30%。在這個(gè)II期臨床試驗(yàn)中，患者被隨機(jī)分配到馬西替坦（macitentan）10mg每日或匹配安慰劑12周，EF分層（<50%比50%）。中位PVR為5.8WU，PCWP為20mmHg，mPAP為47mmHg，25%的EF<50%。12周時(shí)，馬西替坦組PVR、平均右心房壓、PCWP、心臟指數(shù)均無明顯變化。值得注意的是，馬西替坦治療的患者在質(zhì)量上更可能經(jīng)歷液體滯留（10%的治療差異）[22]。另一種ERA藥物波生坦（Bosentan）也在REACH-1和ENABLE研究中對(duì)HFrEF患者進(jìn)行了評(píng)估。這兩項(xiàng)試驗(yàn)的主要結(jié)果都是中性的，并且與治療過程早期的心力衰竭惡化有關(guān)[23-24]。4SotaterceptSotatercept是一種First-in-class激活素受體IIA-Fc型（ActRIIAFc）融合蛋白，由人Activin受體IIA的胞外結(jié)構(gòu)域與IgG1的Fc結(jié)構(gòu)域融合而成，可以結(jié)合和捕獲TGF-β家族配體（TGF-β配體陷阱），恢復(fù)肺動(dòng)脈壁和右心室重構(gòu)相關(guān)的促增殖（ActRIIA/Smad2/3介導(dǎo)）和抗增殖（BMPRII/Smad1/5/8介導(dǎo)）信號(hào)通路之間的平衡。CADENCE研究正在評(píng)估sotatercept對(duì)PH-HFpEF和cpcPH患者的療效。進(jìn)行這項(xiàng)研究的基本原理來自PULSAR試驗(yàn)，該試驗(yàn)研究了PAH患者的sotatercept臨床療效，研究結(jié)果顯示PVR的主要終點(diǎn)顯著降低，以及預(yù)先設(shè)定的6分鐘步行距離，NT-proBNP和世界衛(wèi)生組織功能類別的次要結(jié)果的改善[25]。STELLAR試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組關(guān)鍵3期試驗(yàn)，納入了324名成人PAH患者（WHO1組），評(píng)估了在標(biāo)準(zhǔn)背景治療基礎(chǔ)上Sotatercept與安慰劑相比的療效和安全性。Sotatercept起始劑量為0.3mg/kg，目標(biāo)劑量為0.7mg/kg，每21天皮下注射一次。結(jié)果表明，Sotatercept達(dá)到了主要療效終點(diǎn)，與基線相比，24周時(shí)6MWD的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義。在9項(xiàng)次要療效指標(biāo)中，有8項(xiàng)達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性改善，包括6MWD、NT-proBNP水平、WHO功能分級(jí)（WHOFC）或維持WHOFCII、死亡時(shí)間或首次出現(xiàn)臨床惡化事件（TTCW）等；唯一未能改善的指標(biāo)是PAH-SYMPACT問卷的認(rèn)知/情緒影響領(lǐng)域的得分，這是一種用于評(píng)估PAH癥狀和影響的疾病特異性工具。Sotatercept的總體安全性與2期試驗(yàn)結(jié)果基本一致?？傮w而言，STELLAR研究中觀察到的結(jié)果表明，Sotatercept有望改變PAH患者的治療現(xiàn)狀。STELLAR試驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果將在即將美國(guó)心臟病年會(huì)上公布[26]。其它肺血管擴(kuò)張劑在PH-HFpEF治療中得到了不同的結(jié)果，大多數(shù)結(jié)果顯示出負(fù)面結(jié)果甚至傷害信號(hào)。這些試驗(yàn)中的許多研究HFrEF中的肺血管擴(kuò)張劑，在PH-HFpEF研究這些藥物的患者中，PAH的定義并不統(tǒng)一，并不總是基于侵入性血流動(dòng)力學(xué)。此外，在大多數(shù)研究中，IpcPH和CpcPH之間的區(qū)別并不是強(qiáng)制性的。在PH-HFpEF患者中評(píng)估靜脈鈣增敏劑和舒張劑左西孟旦，mPAP35mmHg，PCWP20mmHg和EF40%。每周一次輸注，6周并沒有降低峰值運(yùn)動(dòng)PCWP的主要終點(diǎn)，但是與安慰劑相比，患者靜息PCWP減少以及6MWD改善[27]。血管重塑、代謝癥候群氧化應(yīng)激和纖維化都是未來治療的目標(biāo)。PH-HFpEF中發(fā)生的血管變化與特發(fā)性PAH患者和PH-HFrEF患者不同，因此對(duì)目前可用的治療選擇的反應(yīng)不同。除了動(dòng)脈重塑之外，還有顯著的靜脈重塑和管腔狹窄，這與肺靜脈閉塞性疾病中觀察到的變化相似[28]。左心房壓力增加導(dǎo)致肺毛細(xì)血管和小動(dòng)脈的氣壓損傷。這些變化導(dǎo)致內(nèi)皮層破裂和通透性增加，導(dǎo)致氣體交換效率低下，液體過濾和重吸收中斷，并增加肺水腫的風(fēng)險(xiǎn)。與PH-HFrEF相比，PH-HFpEF患者的肺循環(huán)和血管