2022射血分?jǐn)?shù)中等或輕度降低心力衰竭流行病學(xué)和臨床特征研究進(jìn)展(全文)

2022射血分?jǐn)?shù)中等或輕度降低心力衰竭流行病學(xué)和臨床特征研究進(jìn)展（全文）通過(guò)超聲心動(dòng)圖測(cè)量的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）仍然是心力衰竭診斷、分型、判斷臨床預(yù)后和選擇治療的基石。雖然EF的臨床使用存在缺陷，先進(jìn)的多變量分析以及其他參數(shù)已證明比單獨(dú)使用EF更好地校準(zhǔn)和區(qū)分心力衰竭的生存[1]。但是EF仍然是心力衰竭特征的主要參數(shù)和心力衰竭臨床試驗(yàn)的主要納入標(biāo)準(zhǔn)。在獲得比EF更好的測(cè)量值來(lái)滿足對(duì)心力衰竭特征的所有需求之前，EF對(duì)臨床醫(yī)生是一個(gè)非常重要的心力衰竭指標(biāo)[2-3]。按照EF對(duì)心力衰竭分類，EF降低的心力衰竭（HFrEF；定義為EF<40%）具有明顯的特征，對(duì)HFrEF患者有效的治療方法。EF保留心力衰竭（HFpEF）用于被描述為具有心力衰竭體征和癥狀且EF被可變定義>40%、>45%或≥45%或>50%或≥50%的患者。對(duì)于這些患者，迄今為止還沒有臨床試驗(yàn)證明有有效的治療藥物[4]。在2016年歐洲心力衰竭指南中，對(duì)中等EF的心力衰竭進(jìn)行了新的定義（HFmrEF；定義EF40~49%），HFmrEF研究的范圍為EF在40~50%之間[5]。本文主要討論HFmrEF的流行病學(xué)和臨床特征。1、心力衰竭中的EFEF在一般人群中是一個(gè)正態(tài)分布的連續(xù)測(cè)量值[6]，但在發(fā)生心力衰竭的患者中呈雙峰分布[7-8]，這支持了當(dāng)前的概念，即心力衰竭具有不同的形式。根據(jù)歐洲和美國(guó)心力衰竭指南中的定義，正常的EF范圍為男性52~72%和女性54~74%，正常值正負(fù)標(biāo)準(zhǔn)差為男性62±5%和女性為64±5%[9-10]。鑒于HFmrEF由比HFrEF和HFpEF更嚴(yán)格的EF范圍定義，EF量化的測(cè)量變異性可能對(duì)HFmrEF產(chǎn)生重要影響[11]。EF在1980年成為臨床試驗(yàn)中心力衰竭確診、分型、風(fēng)險(xiǎn)分層和選擇治療的主要指標(biāo)，因?yàn)檫@些試驗(yàn)設(shè)計(jì)僅入選了EF降低的患者。盡管心力衰竭與“正?！被颉巴暾盓F的概念是在1980年代引入的[12-13]，但這些患者只是在很久以后才被納入干預(yù)試驗(yàn)。出于試驗(yàn)設(shè)計(jì)目的，已經(jīng)提出了各EF的診斷值并用于區(qū)分HFrEF和HFpEF，大多數(shù)HFrEF試驗(yàn)將EF設(shè)定為<45%、<40%或≤40%。但也有≤35%、≤30%，甚至<25%，針對(duì)更嚴(yán)重的心力衰竭患者和/或作為富集策略（例如，增加心血管事件的發(fā)生率并因此減少樣本量）。大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）的證據(jù)支持臨床使用EF進(jìn)行心力衰竭分類的基本原理，以及隨后的指南和監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，表明用于治療心力衰竭的藥物和設(shè)備可改善HFrEF患者的預(yù)后。而在HFpEF的患者中沒有治療有效的證據(jù)。因此，EF根據(jù)治療反應(yīng)確定了兩種不同類型的HF。此外，在幾項(xiàng)研究中觀察到，與EF≥40%的患者相比，EF<40%的患者心血管不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)更高，進(jìn)一步支持了使用EF=40%的臨界值來(lái)定義HFrEF的選擇[14]。EF保留的定義因不同試驗(yàn)而異，在CHARM-Preserved試驗(yàn)[15]、EMPEROR-Preserved試驗(yàn)[16]、DELIVER試驗(yàn)[17]、SPIRIT-HF試驗(yàn)[18]和SPIRIT-HFpEF試驗(yàn)[19]中HFpEF定義EF>40%或≥40%，在TOPCAT試驗(yàn)中[20]為EF≥45%、I-PRESERVE試驗(yàn)[21]和PARAGON-HF[22]試驗(yàn)，以及2020年進(jìn)行的SOLOIST-WHF試驗(yàn)[23]中為EF≥50%。EF為40~49%的患者在HFpEF試驗(yàn)中的納入不一致，加上上述報(bào)道的正常EF定義，導(dǎo)致了如何表征EF為40~49%的患者的問(wèn)題[11]。因此，在2016年，歐洲心力衰竭指南引入了“中度”EF一詞，并承認(rèn)HFpEFHFrEF之間存在一種新的HF表型，稱為HFmrEF，定義EF為40~49%結(jié)合有心力衰竭體征、癥狀、血漿中利鈉肽水平升高和結(jié)構(gòu)性心臟?。ㄗ笮氖曳蚀蠡蜃笮姆恐貥?gòu)）或舒張功能障礙的證據(jù)，以確保診斷心力衰竭。然而，鑒于HFmrEF中的EF低于正常范圍，為什么HFmrEF需要比HFrEF更多的支持性標(biāo)準(zhǔn)并不明顯。2013美國(guó)心力衰竭指南將EF在41~49%定義為具有臨界EF的心力衰竭，以將該患者與HFrEF患者區(qū)分開來(lái)，但不包括HFpEF[24]。最后，在2021年發(fā)布的心力衰竭通用定義和分類中，HFrEF定義為EF≤40%，HFpEF定義為EF≥50%，HFmrEF更名為EF輕度降低的心力衰竭，EF為41~49%[25]。在過(guò)去5年中進(jìn)行的HFrEF試驗(yàn)包括EF≤40%的患者。然而，2016年歐洲心力衰竭指南將EF為40%的患者歸入HFmrEF類別。2、流行病學(xué)西方國(guó)家心力衰竭發(fā)病率為1~9例/1000人年，患病率約為2%[26-27]。HFmrEF在心力衰竭患者總體中的患病率為10~25%[28-29]。然而，HFpEF可能被漏診，因?yàn)镋F正常，可能在常規(guī)臨床診療中被遺漏；因此，HFmrEF的患病率可能低于HFpEF。然而，HFmrEF也可能被漏診，考慮到EF測(cè)量的誤差和變異性，以及與HFrEF患者相比，這些患者的癥狀較輕，導(dǎo)致臨床醫(yī)生錯(cuò)過(guò)對(duì)輕度或彌漫性癥狀和低正常值患者的心力衰竭的診斷或最低限度地減少EF[30]。然而，如果HFmrEF定義為EF為41~49%而不是40~49%，則診斷為HFmrEF的患者數(shù)量會(huì)更少。在一個(gè)大型的、以社區(qū)為基礎(chǔ)的縱向隊(duì)列中，基線時(shí)沒有心力衰竭并隨訪>10年，HFmrEF的發(fā)病率僅為6.7例/10000人年，HFpEF和HFrEF年發(fā)病率為每10000例26.9和34.9例，心力衰竭事件的預(yù)測(cè)因子在EF頻譜中是一致的[31]。在ESC-HF-LT登記中，24%的入組患者患有HFmrEF，而在瑞典SwedeHF登記中患有HFmrEF的患者比例為21%[32]。亞洲[33]、新西蘭和北美[34]登記處報(bào)告的HFmrEF患病率略低。在CHARM試驗(yàn)中，無(wú)論EF是多少，在所有入選的心力衰竭患者中，HFmrEF占了17%[35]。3、HFmrEF的臨床特征HFmrEF通常被定義為“中等”，因?yàn)檫@種分類具有直觀意義，或者被定義為HFrEF的較溫和形式（贊成使用“輕度降低”一詞），因?yàn)橐恍┡cHFrEF不同的臨床和治療反應(yīng)相似性[36]。這兩種方法都過(guò)于簡(jiǎn)單化，忽略了廣泛的新興研究，這些研究詳細(xì)描述了HFmrEF與HFrEF和HFpEF的關(guān)系。在美國(guó)的心力衰竭患者隊(duì)列中，與HFrEF患者相比，EF為40~50%的患者年齡更高、BMI以及高血壓和心房顫動(dòng)的患病率與HFpEF患者具有相似的特征[37-38]。然而，該患者組在性別分布（更可能是男性）和缺血性心臟?。↖HD）患病率方面與HFpEF組更相似[39]。在ESC-HF-LT登記中，與HFpEF組相比，HFmrEF組與HFrEF組有幾個(gè)共同特征，包括年齡較小、男性、缺血性病因和房顫發(fā)生率較低[32]。值得注意的是，與HFpEF患者或HFrEF患者相比，HFmrEF患者的癥狀較少（NYHA分級(jí)較低），接受利尿劑的可能性較小，并且合并癥總體上較少。對(duì)這些發(fā)現(xiàn)的一個(gè)潛在解釋可能是HFmrEF代表了HFrEF的一種輕度形式，或者在某些患者中是一種HFrEF改善或部分恢復(fù)的[40]。在CHARM試驗(yàn)中，HFmrEF組的大多數(shù)患者特征，包括年齡、血壓、性別分布和心肌梗死或心房顫動(dòng)病史，與HFrEF組相似[35]。在SwedeHF登記中，HFmrEF類別在房顫患病率和血壓水平方面與HFpEF更相似，但在許多其他重要患者特征（例如年齡和慢性腎臟病史、糖尿病和IHD病史）方面與HFrEF更相似。值得注意的是，除了IHD的粗略患病率之外，HFmrEF和HFrEF組IHD調(diào)整患病率也相似，并且HFmrEF或HFrEF患者的新缺血事件風(fēng)險(xiǎn)高于HFpEF患者[41]。HFpEF組的女性比例高于HFrEF組，HFmrEF組的女性比例與HFrEF組更相似[42]。HFmrEF和HFpEF組的N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）水平相似，低于HFrEF組[43]，但在HFmrEF類別中，NT-proBNP水平受房顫等混雜因素的影響，并顯示出比HFpEF組更高的預(yù)后和鑒別能力[44]。然而，在對(duì)急性心力衰竭患者的生物標(biāo)志物進(jìn)行更廣泛和專門的分析時(shí)，HFmrEF表型介于HFpEF和HFrEF表型之間，生物標(biāo)志物顯示HFmrEF的差異變化主要與心臟牽張和炎癥有關(guān)[45]。SwedeHF研究進(jìn)一步提供了HFmrEF與HFpEF和HFrEF在重要合并癥方面的更多特征。盡管房顫的患病率隨著EF的降低而降低，但房顫患者與竇性心律患者的臨床特征在EF譜中是一致的，房顫的存在對(duì)預(yù)后的不利影響也是如此。慢性腎病和腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)更可能出現(xiàn)在HFpEF患者中，但與HFmrEF或HFrEF患者的死亡率更密切相關(guān)[46-47]。這一發(fā)現(xiàn)可能表明腎臟疾病是由相同的潛在病理生理學(xué)發(fā)展而來(lái)的，并且HFpEF平行，因此，其預(yù)后重要性低于HFrEF和HFpEF。相比之下，在HFmrEF和HFrEF中，腎臟疾病的存在反映了HF更嚴(yán)重的前后血流動(dòng)力學(xué)變化，因此具有更大的預(yù)后作用。HFpEF患者的貧血比HFmrEF或HFrEF患者更普遍，但貧血的存在與EF譜中相似的較高死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并且與HFmrEF或HFpEF相比，HFrEF患者患者因心力衰竭死亡或住院的風(fēng)險(xiǎn)有更大[48]。在BIOSTAT-CHF研究中，HFmrEF類別中其他非心臟合并癥的患病率介于HFrEF和HFpEF類別之間[49]。在歐洲登記處以及CHARM研究中，HFmrEF組的BMI介于HFrEFHFpEF組之間。相比之下，在TOPCAT和PARAGON-HF試驗(yàn)中，HFmrEF患者組的BMI與HFpEF組的BMI更相似，并且始終≥30kg/m2作為平均值或中位數(shù)[50]。在一項(xiàng)美國(guó)社區(qū)研究和少數(shù)專門的HFpEF隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，肥胖在HFpEF患者中占主導(dǎo)地位，平均BMI大于35kg/m2。肥胖和心力衰竭之間復(fù)雜的相互作用仍然只是部分了解。肥胖是心力衰竭的危險(xiǎn)因素，但HFpEF可能比HFrEF更強(qiáng)烈[51]，而肥胖尚未作為HFrEF的危險(xiǎn)因素進(jìn)行專門研究[49]。據(jù)報(bào)道，HFmrEF和HFpEF中繼發(fā)性二尖瓣關(guān)閉不全和右心室功能障礙的發(fā)生率低于HFrEF，而目前缺乏EF表型繼發(fā)性三尖瓣關(guān)閉不全的流行病學(xué)數(shù)據(jù)[52]。根據(jù)種族或民族的HFmrEF特征差異也沒有得到很好的研究。在美國(guó)的HFmrEF患者隊(duì)列中，與其他種族相比，黑人患者既往心肌梗死的患病率較低，西班牙裔患者合并癥較多，但生存率較高[53]。先前的研究還評(píng)估了EF譜中的神經(jīng)激素激活程度，顯示HFrEF患者的循環(huán)神經(jīng)激素水平高于HFmrEF或HFpEF患者[54]。HFrEF中較高的神經(jīng)激素激活可能反映了較高的心力衰竭嚴(yán)重程度，并且是HFrEF患者比HFmrEF或HFpEF患者心血管事件發(fā)生率更高的標(biāo)志，以及在HFrEF患者中觀察到的神經(jīng)激素抑制效果，并且可能在HFmrEF患者中，但在HFpEF患者中沒有[55]。4、小結(jié)盡管