仿制藥申報(bào)課件

仿制藥申報(bào)內(nèi)容大綱仿制藥申報(bào)流程仿制藥申報(bào)相關(guān)法規(guī)申報(bào)資料的撰寫仿制藥物申報(bào)注冊的關(guān)鍵因素申報(bào)注冊的隱形條款（潛規(guī)則、槍斃條款）案例分析仿制藥研發(fā)歷程企業(yè)提交申請省級藥監(jiān)局形式審查向中檢所報(bào)送制備標(biāo)準(zhǔn)品的原材料及有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究資料不受理通知書及理由不受理受理省級藥監(jiān)局5日內(nèi)組織30日內(nèi)完成對藥物研制情況及原始資料進(jìn)行現(xiàn)場核查，現(xiàn)場抽取3批樣品送藥檢所檢驗(yàn)。藥檢所進(jìn)行檢驗(yàn)30日藥品審評中心技術(shù)審評160日需補(bǔ)充資料4個(gè)月內(nèi)一次性補(bǔ)充資料藥審中心對補(bǔ)充資料進(jìn)行審評40日藥品審評中心據(jù)審評意見，樣品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報(bào)告和樣品檢驗(yàn)結(jié)果形成綜合意見報(bào)送國家局國家局審批20日不符合規(guī)定審批意見通知批準(zhǔn)文號或臨床批件仿制藥申報(bào)流程圖合成需要注意的法規(guī)舉例藥品注冊管理辦法

第六十三條樣品應(yīng)當(dāng)在取得《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書的車間生產(chǎn)；新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，其樣品生產(chǎn)過程應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。

第七十七條省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自受理申請之日起5日內(nèi)組織對研制情況和原始資料進(jìn)行現(xiàn)場核查，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)申請人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)。

第八十三條已確認(rèn)存在安全性問題的上市藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請。

第十二章時(shí)限合成指導(dǎo)原則起始原料的選擇原則：起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)制備工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法；對具有手性的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度，同時(shí)應(yīng)對該起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。試劑和溶劑的選擇：一般應(yīng)選擇毒性較低的試劑，避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑，同時(shí)應(yīng)對所用試劑、溶劑的毒性進(jìn)行說明，以利于在生產(chǎn)過程中對其進(jìn)行控制，有利于勞動保護(hù)。中間體的研究與質(zhì)量控制：中間體的質(zhì)量控制應(yīng)按照產(chǎn)品工藝路線的特點(diǎn)和終產(chǎn)品質(zhì)控的需要合理選取質(zhì)控項(xiàng)目。分析需要注意的法規(guī)舉例化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則驗(yàn)證的檢測項(xiàng)目分為鑒別、雜質(zhì)檢查（限度試驗(yàn)、定量試驗(yàn)）、定量測定（含量測定、溶出度、釋放度等）、其他特定檢測項(xiàng)目等四類?；瘜W(xué)藥物殘留溶劑原料藥制備工藝中可能涉及的殘留溶劑主要有三種來源：合成原料或反應(yīng)溶劑、反應(yīng)副產(chǎn)物、由合成原料或反應(yīng)溶劑引入。第一類溶劑避免使用，第二類溶劑限制使用，第三類溶劑，建議在終產(chǎn)品精制過程中使用的第三類溶劑進(jìn)行殘留量研究?；瘜W(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則穩(wěn)定性研究應(yīng)采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模一致；藥物制劑的處方、制備工藝也應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模一致。原料藥和藥物制劑應(yīng)在影響因素試驗(yàn)結(jié)果基礎(chǔ)上選擇合適的包裝，加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)中的包裝應(yīng)與擬上市包裝一致。原料藥可采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應(yīng)與大包裝一致。申報(bào)資料的撰寫新藥申報(bào)，附件2格式1、綜述資料；2、藥學(xué)研究資料；3、藥理毒理研究資料；臨床試驗(yàn)資料仿制藥CTD格式藥學(xué)部分研究資料可按照CTD格式撰寫提交，其余部分包括《藥品注冊管理辦法》附件二規(guī)定的綜述資料、藥理毒理研究資料和臨床試驗(yàn)資料仍按照原格式撰寫提交。不需要單獨(dú)撰寫《藥品注冊管理辦法》附件二規(guī)定的7號資料，但需要注意按要求提交“CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表”。詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。

藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度標(biāo)定過程。建議對每項(xiàng)申報(bào)資料所附圖譜前面建立交叉索引表，說明圖譜編號、申報(bào)資料中所在頁碼、圖譜的試驗(yàn)內(nèi)容。穩(wěn)定性研究（影響因素、加速和長期試驗(yàn)）需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進(jìn)行研究。申報(bào)注冊的隱形條款（潛規(guī)則）舉例原料藥合成方面質(zhì)量研究方面制劑方面

申報(bào)注冊的隱形條款：原料合成方面對于原料藥的制備規(guī)模和制劑的需求量相比過小，不能代表工業(yè)化生產(chǎn)水平。于工藝中使用了《化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中規(guī)定的I類溶劑，但未進(jìn)行替代研究或提供充分的文獻(xiàn)支持該溶劑的不可替代性的注冊申請。結(jié)構(gòu)確證所進(jìn)行的研究不全面，未能根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)全面研究原料藥的骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、晶型、結(jié)晶水/溶劑等。（元素分析，DSC，TG，XRD紅外等尤其對于手性化合物，必須能夠確證化合物立體構(gòu)型，單晶數(shù)據(jù)、二維譜，圓二色譜等）改鹽藥物，且沒有明顯優(yōu)勢的原料藥合成。申報(bào)注冊的隱形條款：制劑方面處方中所用輔料存在安全性隱患。注射劑無菌/滅菌工藝的無菌保證水平不符合《化藥藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定。制劑的制備規(guī)模（以省級食品藥品監(jiān)督管理部門出具的研制現(xiàn)場檢查報(bào)告表中所列三批樣品的規(guī)模為準(zhǔn)）過小。局部用藥需要報(bào)送特殊安全性試驗(yàn)資料，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗(yàn)。對于注射制劑，應(yīng)完成刺激性試驗(yàn)、過敏性試驗(yàn)和溶血性試驗(yàn)；對局部用藥則需要根據(jù)用藥部位完成刺激性試驗(yàn)和/或過敏試驗(yàn)，以評價(jià)產(chǎn)品的特殊安全性。

改劑型，注射劑改凍干粉，口服普通片改緩釋片，藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)提示體內(nèi)過程發(fā)生變化，而未提供相關(guān)安全性試驗(yàn)資料。案例分析：一、制劑工藝缺陷阿德福韋酯軟膠囊本品活性成分阿德福韋酯在水中幾乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品選擇大豆油為基質(zhì)，藥物以混懸狀態(tài)存在于基質(zhì)中，制備工藝未對阿德福韋酯的粒度進(jìn)行研究和控制，工藝研究存在缺陷；沒有與原研產(chǎn)品進(jìn)行溶出度的對比；本品穩(wěn)定性試驗(yàn)僅考察了崩解時(shí)限未考察溶出度。因此不予批準(zhǔn)。阿法骨化醇口服液本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，樣品進(jìn)樣量為0.05μg，檢測限為0.002μg（相當(dāng)于進(jìn)樣量的4%），無法保證雜質(zhì)被有效檢出。而阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設(shè)計(jì)為軟膠囊，本品設(shè)計(jì)為口服溶液穩(wěn)定性是否符合要求，必須提供翔實(shí)的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)?，F(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法無法證明本品的穩(wěn)定性。建議不批準(zhǔn)。一步成鹽，精制制備原料藥（起始原料的選擇）丙泊酚：（1）丙泊酚為2，6-二異丙基苯酚，結(jié)構(gòu)較為簡單，合成工藝也較為成熟，文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線一般以苯酚為起始原料，經(jīng)與丙烯或者異丙醇發(fā)生傅克烴基化反應(yīng)即得。由于苯酚毒性較大，且丙泊酚的生產(chǎn)工藝較為簡單，化工廠生產(chǎn)丙泊酚的工藝成熟且穩(wěn)定，故建議在固定化工品來源、工藝，嚴(yán)格控制其質(zhì)量的前提下，認(rèn)可目前采用的化工品精制的工藝。（2）根據(jù)國家局發(fā)布的《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》，對于“采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸/堿生產(chǎn)工藝和過程控制資料的”品種不予批準(zhǔn)，但本品申報(bào)資料中提供了詳細(xì)的丙泊酚粗品的合成工藝和過程控制要求，符合上述要求。綜上，建議批準(zhǔn)。立題依據(jù)問題羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20：在早年血源較為充足，又無更好產(chǎn)品的情況下，羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20制劑在臨床上發(fā)揮了代血漿的作用。在當(dāng)前已有更為安全有效的產(chǎn)品的情況下，羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20制劑已經(jīng)不適宜繼續(xù)在臨床使用。（CDE技術(shù)問題解答）含鎂離子的抗生素系列直接申請臨床：某抗生素，國外上市已經(jīng)幾十年，現(xiàn)在國內(nèi)申請膠囊、片劑、復(fù)方膠囊、復(fù)方干混懸劑。審評意見，幾十年的抗生素耐藥性變化很大，臨床環(huán)境有很大改變，不予批準(zhǔn)。（藥物研發(fā)立題合理性臨床評價(jià)趙明藥審中心國外上市了并不代表就是合理的）雜質(zhì)研究（雜質(zhì)研究與案例分析張玉琥）質(zhì)量研究主要問題分布（過渡期集中評審品種2000個(gè)）雜質(zhì)控制方法比較國家標(biāo)準(zhǔn)EP7.1USP33原料藥方法HPLC等度HPLC梯度洗脫法手性HPLC法同EP限度總雜質(zhì)2.0%雜質(zhì)ABCD均0.3%，其他0.1%，總雜1.5%。對映異構(gòu)體雜質(zhì)E0.3%雜質(zhì)A-E（5個(gè)），同EP制劑方法同上總雜質(zhì)3.0%。未收載未收載原料藥雜質(zhì)研究思路以EP標(biāo)準(zhǔn)中的檢查方法及限度為參考依據(jù)，進(jìn)行必要的方法驗(yàn)證。試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果符合EP標(biāo)準(zhǔn)要求，無超過鑒定限度的其他雜質(zhì)——達(dá)到研究目標(biāo)。若雜質(zhì)譜與EP標(biāo)準(zhǔn)一致，但雜質(zhì)量超過限度要求——完善工藝（精制；優(yōu)化工藝參數(shù)；控制起始原料及中間體質(zhì)量）。出現(xiàn)超過鑒定限度（0.1%）的新雜質(zhì)——鑒定結(jié)構(gòu)，分析原因，修改完善工藝，降低雜質(zhì)量至0.1%以下。若新雜質(zhì)不超過質(zhì)控限度（0.15%），且經(jīng)鑒定結(jié)構(gòu)明確不是毒性雜質(zhì)，可訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制。仿制藥研發(fā)歷程前期項(xiàng)目調(diào)研立項(xiàng)合成路線研究分析方法調(diào)研制劑前期調(diào)研打通工藝，確定路線小試3批方法學(xué)研究出具小試全檢報(bào)告，開展影響因素試驗(yàn)，確定內(nèi)包材中試3批出具中試樣品全檢報(bào)告，中試樣品影響因素試驗(yàn)，穩(wěn)定性試驗(yàn)試生產(chǎn)處方篩選小試3批，出具全檢報(bào)告中試3批，出具全檢報(bào)告質(zhì)量控制，方法學(xué)研究，原輔料相容性試驗(yàn)，內(nèi)包材相容性試驗(yàn)，影響因素試驗(yàn)等確定內(nèi)包材。完成工藝驗(yàn)證，完成CTD格式合成部分內(nèi)容。完成CTD格式質(zhì)量研究部分內(nèi)容，完成穩(wěn)定性內(nèi)容，完成結(jié)構(gòu)確證部分內(nèi)容，制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。樣品影響因素試驗(yàn)，穩(wěn)定性試驗(yàn)試生產(chǎn)完成CTD格式制劑部分內(nèi)容。立題依據(jù)，主要研究結(jié)果總結(jié)及評價(jià)