關(guān)注糖尿病治療達(dá)標(biāo)中的安全性課件

關(guān)注糖尿病治療達(dá)標(biāo)中的安全性

——從新近公布的臨床研究看降糖藥選擇內(nèi)容ACCORDADVANCEVADT——關(guān)注糖尿病治療達(dá)標(biāo)中的安全性磺脲類

——糖尿病治療必不可少的武器二甲雙胍

——糖尿病治療的基石用藥2008-2009

循證醫(yī)學(xué)再次讓低血糖成為關(guān)注熱點(diǎn)NEnglJMed2008NEnglJMed2008NEnglJMed2009VADT糖尿?。旱脱堑陌l(fā)生率1型糖尿?。―CCT研究）強(qiáng)化治療組有癥狀低血糖事件的發(fā)生率高達(dá)10次/周強(qiáng)化治療組較常規(guī)治療組嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍（62vs19次/100病人年）2型糖尿病（UKPDS）臨床研究中使用胰島素治療實(shí)現(xiàn)良好血糖控制的患者低血糖的發(fā)生率高達(dá)70～80％新診斷T2DM、BMI22～27kg/m2的患者中，接受胰島素治療組每年嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率為2.3％Mohammad2006;24(3):115-21.低血糖導(dǎo)致死亡率增加的生理基礎(chǔ)數(shù)據(jù)來源：2008年EASD年會(huì)基底膜增厚血管外周及間質(zhì)膠原蛋白堆積，并纖維化，最終導(dǎo)致血流彌散障礙糖尿病心肌細(xì)胞提及，肌纖維密度及線粒體均明顯減少低血糖進(jìn)一步使心肌血供減少誘發(fā)心肌缺血糖尿病心肌微循環(huán)改變低血糖：導(dǎo)致死亡率增加的基礎(chǔ)Dutkaetal,JACC2006,48,2225-31A=左室前臂 L=左室后壁 IP=左室前間壁非糖尿病(n=35)2型糖尿病(n=18)低血糖鉗夾實(shí)驗(yàn)心肌葡萄糖攝取率3020100ALIPALIP10.50ALIPALIP心肌葡萄糖利用率umol/min/g%葡萄糖利用率及攝取率進(jìn)一步降低誘發(fā)心血管事件低血糖2型糖尿病合并冠心病患者心肌糖攝取和利用率降低低血糖使心肌梗死患者死亡率增加Kosiborodetal.Circulation2008;117:1018-10270.80.70.60.50.40.30.20.10糖尿病死亡率（%）<7070-<8080-<9090-<100100-<110≥300290-<300280-<290270-<280260-<270250-<260240-<250230-<240220-<230210-<220200-<210190-<200180-<190170-<180160-<170150-<160140-<150130-<140120-<130110-<120n=16,871平均血糖（mg/dl）急性心肌梗死后平均住院血糖和院內(nèi)死亡率的關(guān)系無糖尿病全部患者CNS識(shí)別的脫敏作用近期嚴(yán)重或復(fù)發(fā)輕度低血糖癥知覺自主神經(jīng)-腎上腺反應(yīng)性低血糖癥低血糖介導(dǎo)的自主神經(jīng)衰竭心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)促進(jìn)糖尿病腎病無意識(shí)性低血糖低血糖是DM心血管危害的始作俑者數(shù)據(jù)來源：2008年EASD年會(huì)血糖管理有效的低血糖管理,將帶來更好的血糖控制低血糖管理高血糖管理內(nèi)容ACCORDADVANCEVADT——關(guān)注糖尿病治療達(dá)標(biāo)中的安全性

磺脲類

——糖尿病治療必不可少的武器二甲雙胍

——糖尿病治療的基石用藥第1步一經(jīng)診斷生活方式干預(yù)+二甲雙胍第2步生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素生活方式干預(yù)+二甲雙胍+磺脲類a第3步生活方式干預(yù)+二甲雙胍+強(qiáng)化胰島素首選:充分驗(yàn)證的核心治療

次選：尚未充分驗(yàn)證的治療

生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮

生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮+磺脲類a生活方式干預(yù)+二甲雙胍 +GLP-1激動(dòng)劑b生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素注釋：2型糖尿病患者的代謝管理方案；每次就診時(shí)強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)和每3個(gè)月檢測(cè)A1C水平，直到A1c<7%,然后至少每6個(gè)月檢測(cè)一次。A1C≥7%時(shí)干預(yù)方式應(yīng)該改變。a.除了格列本脲(優(yōu)降糖)和氯磺丙脲以外的磺脲類藥物。b.關(guān)于安全性方面缺乏足夠的臨床資料。

2008ADA/EASD專家共識(shí)07中國(guó)2型糖尿病防治指南飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種：

噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+以下藥物中的一種或多種：

二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑超重/肥胖患者BMI≥24kg/m2

非超重患者BMI<24kg/m2加用胰島素3個(gè)月后HbA1c>6.5%3個(gè)月后HbA1c>6.5%3個(gè)月后HbA1c>6.5%糖適平降糖作用的特點(diǎn)刺激胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素釋放與胰島β細(xì)胞膜上的特異性磺脲類藥物受體結(jié)合,通過降低β細(xì)胞膜K+通透性而致膜去極化，由此而激活Ca2+通道及內(nèi)流以增加胰島素釋放。胰外作用，抑制肝糖產(chǎn)生，促進(jìn)胰島素介導(dǎo)的肝糖元合成增加胰島素受體,強(qiáng)化胰島素受體后作用,改善胰島素受體后抵抗和增加組織對(duì)胰島素的敏感性腎臟排泄率低，不損傷腎功能糖適平?——95%經(jīng)肝臟代謝代謝產(chǎn)物無活性對(duì)肝臟不造成損傷代謝產(chǎn)物僅有5%經(jīng)腎臟排泄100%5%50%60~70%80~90%氯磺丙脲格列吡嗪格列齊特格列本脲格列喹酮糖適平?——WHO輕到中度腎功能不全2型糖尿病患者首選(一)二甲雙胍全面干預(yù)心血管危險(xiǎn)因素血糖有效降低血糖，且低血糖發(fā)生率低血脂降低甘油三酯、總膽固醇和LDL-C水平，升高HDL-C水平體重控制體重血壓降低血壓血栓/纖溶提高纖溶活性，降低血小板聚集等內(nèi)皮功能改善內(nèi)皮功能IndianHeartJ2007,59:266既往針對(duì)危險(xiǎn)因素治療的獲益危險(xiǎn)因素相對(duì)危險(xiǎn)降低治療藥物L(fēng)DL-C升高~20%-50%他汀1,2低HDL-C高TG~25%貝特3形成血栓危險(xiǎn)性~15%-20%阿司匹林高血壓~25%-44%ACEI/CCB/ARB高血糖39%二甲雙胍321%(NS)磺脲/胰島素3Py?r?l?K,PedersenTR,KjekshusJ,etal.DiabetesCare.1997;20:614-620.GoldbergRB,MelliesMJ,SacksFM,etal.Circulation.1998;98:2513-2519.GarberAJ.DiabetesObes

Metab.2002;4(suppl1):S5-S12.二甲雙胍使乳酸氧化增加,不會(huì)造成乳酸酸中毒

151050

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乳酸轉(zhuǎn)換為葡萄糖（μmol/kg/min）乳酸氧化（μmol/kg/min）使用前使用后使用前使用后二甲雙胍(三)二甲雙胍乳酸酸中毒發(fā)生率低(四)大劑量使用安全有效

二甲雙胍劑量和血糖反應(yīng)空腹血糖HbA1C****************************P<0.05;**P<0.01;***P<0.001vsplacebo-20-40-60-80(mmol/L)(mg/dl)(%)AmJMed1997;102:491-7二甲雙胍劑量二甲雙胍劑量二甲雙胍普通制劑存在的問題突釋現(xiàn)象：由于二甲雙胍易溶于水，口服后藥物迅速溶出，使局部藥物濃度超過飽和濃度,刺激胃腸道粘膜。腹瀉，便泌，惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)20％－30％。患者順應(yīng)性差：普通制劑半衰期短，須每日多次服用，患者順應(yīng)性差且血藥濃度波動(dòng)大。療效更不穩(wěn)定：當(dāng)患者服藥時(shí)間不恒定，漏服時(shí)，使療效更不穩(wěn)定。Martindale,Londonthepharmaceutialpress.1993;289卜可：

國(guó)際緩釋工藝，優(yōu)化雙胍療效

多倫多藥學(xué)技術(shù)研究所

雙層親水性凝膠緩釋技術(shù)用法用量口服，進(jìn)食時(shí)或餐后整片吞服（本品禁止嚼碎）。鹽酸二甲雙胍緩釋片的常用初始劑量為0.5g/次，每日一次，晚飯時(shí)與食物同服。在病情不能得到控制時(shí)可根據(jù)病情逐漸加量，但每日不能超過最大劑量2.0g。