膜性腎病診治進展培訓課件

膜性腎病診治進展膜性腎病診治進展1（優(yōu)選）膜性腎病診治進展（優(yōu)選）膜性腎病診治進展2流行病學發(fā)病率逐年上升，位居中國原發(fā)性腎小球腎炎首位吉林大學第二醫(yī)院北京大學第一醫(yī)院中南大學湘雅二院F.Yang,P.Luoetal.IntUrolNephrol(2015)47:327–333FenfenChu,YinghongLiuRenFail,2014;36(4):514–519PingZhu,Hai--YanWang,etal.Nephrology20(2015)560–566流行病學發(fā)病率逐年上升，位居中國原發(fā)性腎小球腎炎首位吉林大學3發(fā)病機制A循環(huán)免疫復合物沉積B原位免疫復合物形成（循環(huán)抗體和足細胞自身抗原結合）C外源性抗原抗體復合物結合至毛細血管壁GlassockRJ.NEnglJMed.2009;361:81-83.發(fā)病機制A循環(huán)免疫復合物沉積B原位免疫復合物形成C外源4發(fā)病機制上皮下免疫復合物的形成補體激活C5b9膜攻擊復合物形成足細胞受損及病理改變足細胞損傷機制B細胞的增殖及活化RichardJ.Glassock.AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol56,No1(July),2010:pp157-167IlseM.Rood,JackF.MWetzels.AdvancesinChronicKidneyDisease,Vol21,No2(March),2014:pp166-181發(fā)病機制上皮下免疫復合物的形成足細胞損傷機制B細胞的增殖及活5臨床表現腎病綜合征：70%—80%；高血壓：20%—40%；鏡下血尿：20%—55%；腎靜脈血栓形成：10%—60%，出現腰痛、血尿

腎功能突然惡化；腎功能不全：4%—8%，但其余大部分腎功正常。

臨床表現腎病綜合征：70%—80%；6疾病轉歸蛋白尿持續(xù)腎功能穩(wěn)定1/31/31/3自發(fā)緩解進行性發(fā)展腎功能不全疾病轉歸蛋白尿持續(xù)1/31/31/3自發(fā)緩解進行性發(fā)展7診斷腎活檢典型的腎小球上皮細胞下免疫復合物沉積，導致毛細血管基底膜彌漫性增厚；M型磷脂酶A2受體（PLA2R）血清中檢測抗PLA2R抗體;腎活檢標本PLA2R染色1型血小板反應蛋白7A域（Thrombospondintype-1domain-containing7A,THSD7A）預后差異？病理分期？…….?診斷腎活檢典型的腎小球上皮細胞下免疫復合物沉8BeckLHJr,etal.NEnglJMed.2009;361:11-21.2009年由美國波士頓大學Beck[1]等報道M型抗磷脂酶A2受體（PLA2R1）抗體BeckLHJr,etal.NEnglJMe9WeisongQin,ZhihongLiuetal.JAmSocNephrol。2011；22:1137–114382%19%

specificity89%WeisongQin,ZhihongLiuetal10BeckLHJr,etal.NEnglJMed.2009;361:11-21.蛋白尿程度與血清anti-PLA2R1抗體滴度相關BeckLHJr,etal.NEnglJMed11

PLA2R抗體監(jiān)測蛋白尿變化和預測緩解率德國漢堡醫(yī)學中心ElionHoxha,RolfA.K.Stahl，etal.JAmSocNephrol(2014)25:1357–1366PLA2R抗體監(jiān)測蛋白尿變化和預測緩解率德國漢堡醫(yī)學121.

BeckLHJr,BonegioRG,LambeauG,etal.NEnglJMed.2009;361(1):11-21.2.WeisongQin,ZhihongLiuetal.JAmSocNephrol22:1137–1143,2011PLA2R抗體：預測MN患者腎功能損傷的獨立危險因素ElionHoxha,RolfA.K.Stahl，etal.ClinJAmSocNephrol(2014)9:1883–1890德國漢堡醫(yī)學中心prospective,open,multicenterstudy2014（n=118，血清PLA2R抗體陽性MN患者）實驗終點：血清肌酐增長>=25%或血清肌酐>=1.3mg/dl累計人數：69%withhighlevels；25%withlowlevels.平均時間：17.7months（highlevels）and30.9months（lowlevels）.anti-PLA2R抗體，可作為MN患者疾病診斷、病情監(jiān)測和轉歸預測的新型標志物。1.BeckLHJr,BonegioRG,Lambe13Therest30%...?

血清PLA2R抗體陰性MN？Therest30%...?

血清PLA2R抗體陰性MN141型血小板反應蛋白7A域

Thrombospondintype-1domain-containing7A（THSD7A）MarkusG.del,FlorianGrahammer,etal.NEnglJMed2015;372:1073-75.原發(fā)性膜性腎病———特異表達于足細胞1型血小板反應蛋白7A域Thrombospondin15NEnglJMed.通過黑皮質素-1受體與足細胞直接作用[1],或誘導PLA2R受體免疫抑制[2],從而降低尿蛋白水平。075mg/(kg·d)，分兩次口服，每12小時1次，合用潑尼松，維持6-12個月。NEnglJMed2014;371:2277-87.KidneyInt1992;42:960–966.治療IMN的最佳方案？發(fā)病率逐年上升，位居中國原發(fā)性腎小球腎炎首位GlassockRJ.上皮下免疫復合物的形成體;腎活檢標本PLA2R染色發(fā)病率逐年上升，位居中國原發(fā)性腎小球腎炎首位主要有合成型的ACTH（歐洲）和純化的豬ACTH制劑（美國）；NEnglJMed2014;371:2277-87.上皮下免疫復合物的形成Tomas,RolfA.腎病綜合征：70%—80%；EknoyanG,etal.FenfenChu,YinghongLiuRenFail,2014;36(4):514–5192010;21(8):1290-1298.對于CsA療效敏感的患者，建議持續(xù)治療至少1年；NicolaM.Tomas,RolfA.K.Stahl，etal.NEnglJMed2014;371:2277-87.原發(fā)性膜性腎病———新足細胞抗原靶點循環(huán)1型血小板反應蛋白7A域

（THSD7A）抗體NEnglJMed.NicolaM.Tomas,R16治療策略一般治療分級治療原則免疫抑制劑治療治療策略一般治療17治療策略分級評價原則PeiY,CattranD,GreenwoodC.KidneyInt1992;42:960–966.治療策略分級評價原則PeiY,CattranD,18治療策略分級治療原則治療策略分級治療原則19治療策略推薦初始治療采用隔月交替的靜脈/口服糖皮質激素和口服烷化劑，療程6個月。(1B)建議選擇環(huán)磷酰胺，而非苯丁酸氮芥作為初始治療。(2B)推薦初始方案治療6個月后，再予評價是否緩解，除非期間出現腎功能惡化。(1C)持續(xù)（非周期性）使用烷化劑可能同樣有效，但出現毒副作用的風險增加，尤其使用超過6個月時。初始治療對符合初始治療標準，但不愿接受糖皮質激素/烷化劑周期治療方案或存在禁忌的病人使用環(huán)孢素A或他克莫司至少6個月。(1C)建議6個月治療后仍未達到部分或完全緩解者，停止使用CNIs。(2C)若達到完全或部分緩解，且沒有CNI相關腎毒性發(fā)生，建議4~8周內將CNI的劑量減至初始劑量的50%，全療程至少12個月。(2C)替代治療2012KDIGO指南免疫抑制治療EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.治療策略推薦初始治療采用隔月交替的靜脈/口服糖皮質激素20治療策略不推薦單獨使用糖皮質激素治療；(1B)不建議單獨使用嗎替麥考酚酯（MMF）治療；(2C)不建議使用利妥昔單抗作為初始治療；(2D)不建議使用促腎上腺皮質激素（ACTH）作為初始治療。(2C)對以烷化劑為基礎治療無效的初始IMN，給予CNI治療。(2C)對以CNI為基礎治療無效的初始IMN，給予烷化劑治療。(2C)治療無效2012KDIGO指南免疫抑制治療不推薦作為初始方案EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.治療策略不推薦單獨使用糖皮質激素治療；(1B)對以烷21治療策略一線治療靜脈/口服糖皮質激素和口服烷化劑EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.治療策略一線治療靜脈/口服糖皮質激素和口服烷22治療策略免疫抑制治療替代方案神經鈣調素抑制劑(CNI)他克莫司CsA：3.5-

5.0mg/(kg·d)，分兩次口服，每12小時1次，與潑尼松0.15mg/(kg·d)合用，維持6個月。建議從推薦的小劑量開始，如果必要可逐漸增大劑量；

對于CsA療效敏感的患者，建議持續(xù)治療至少1年；對于完全或部分緩解的患者，尤其高復發(fā)率者，可考慮長期低劑量維持用藥［1.5mg/(kg·d)］；

建議常規(guī)監(jiān)測CsA血藥濃度及腎臟功能，當血藥濃度在104-146nmol/L(谷水平)或333-

500nmol/L(服藥2h后水平)被視為無毒。FK506：

0.05-

0.075mg/(kg·d)，分兩次口服，每12小時1次，合用潑尼松，維持6-

12個月。

建議從推薦的小劑量開始，如果必要可逐漸增大劑量治療策略免疫抑制治療替代方案神經鈣調素抑制劑(CN23B細胞抑制劑利妥昔單抗（

Ritumximab

）是針對B細胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體CD20抗原是信號傳導通道復合物的一部分，參與調節(jié)B淋巴細胞的生長和分化Ritumximab可以抑制細胞增殖，誘導B淋巴細胞凋亡B細胞抑制劑利妥昔單抗（Ritumximab）是針對24利妥昔單抗（

Ritumximab

）現有利妥昔單抗（Ritumximab）治療IMN方案非何杰金淋巴瘤(375mg/m2.w,共4次)類風濕性關節(jié)炎（1g/2w,共2次）Bcelldrivenprotocol(375mg/m2.w,共1次)治療IMN的最佳方案？

WaldmanM,etal.NatRevNephrol.2009;5:469-79.利妥昔單抗（Ritumximab）現有利妥昔單抗（Ri252002--2012利妥昔單抗（

Ritumximab

）有效誘導緩解IlseM,etal.AdvChronicKidneyDis

2014Mar;21(2):166-812002--2012IlseM,etal.AdvC262015Fourdosesprotocolvs.BcelldrivenprotocolPieroRuggenenti,etal.JAmSocnephrol;2015.復合終點（completeorpartialremission）單一終點（completeremission）132名IMN患者（2001-2013年）5年復發(fā)率2015Fourdosesprotocolvs.27Ongoing利妥昔單抗（

Ritumximab

）vs.環(huán)孢素（Cyclosporine）Ongoing利妥昔單抗（Ritumximab）vs.282012KDIGO指南高血壓：20%—40%；KidneyInt1992;42:960–966.預后差異？病理分期？…….PLA2R抗體監(jiān)測蛋白尿變化和預測緩解率JAmSocNephrol。環(huán)孢素（Cyclosporine）DrugDesDevelTher.循環(huán)1型血小板反應蛋白7A域（THSD7A）抗體C外源性抗原抗體復合物腎功能不全：4%—8%，但其余大部分腎功正常。NatRevNephrol.PingZhu,Hai--YanWang,etal.PLA2R抗體監(jiān)測蛋白尿變化和預測緩解率循環(huán)1型血小板反應蛋白7A域（THSD7A）抗體5mg/(kg·d)］；JAmSocNephrol(2014)25:1357–1366建議從推薦的小劑量開始，如果必要可逐漸增大劑量；NEnglJMed.通過黑皮質素-1受體與足細胞直接作用[1],或誘導PLA2R受體免疫抑制[2],從而降低尿蛋白水平。NEnglJMed.利妥昔單抗+他克莫司vs.激素+環(huán)磷酰胺Ongoing2012KDIGO指南利妥昔單抗+他克莫司vs.激素+環(huán)磷29不建議使用促腎上腺皮質激素（ACTH）作為初始治療。通過黑皮質素-1受體與足細胞直接作用[1],或誘導PLA2R受體免疫抑制[2],從而降低尿蛋白水平。Nephrology20(2015)560–566環(huán)孢素（Cyclosporine）JAmSocNephrol(2014)25:1357–1366Bcelldrivenprotocol建議6個月治療后仍未達到部分或完全緩解者，停止使用CNIs。Stahl，etal.EknoyanG,etal.實驗終點：血清肌酐增長>=25%或血清肌酐>=1.通過黑皮質素-1受體與足細胞直接作用[1],或誘導PLA2R受體免疫抑制[2],從而降低尿蛋白水平。高血壓：20%—40%；PingZhu,Hai--YanWang,etal.KidneyInt1992;42:960–966.5mg/(kg·d)］；075mg/(kg·d)，分兩次口服，每12小時1次，合用潑尼松，維持6-12個月。JAmSocNephrol(2014)25:1357–1366對以CNI為基礎治療無效的初始IMN，給予烷化劑治療。治療策略促腎上腺皮質激素（

ACTH

）主要有合成型的ACTH（歐洲）和純化的豬ACTH制劑（美國）；通過黑皮質素-1受體與足細胞直接作用[1],或誘導PLA2R受體免疫抑制[2],從而降低尿蛋白水平。

1.LindskogA,EbeforsK,JohanssonME,etal.JAmSocNephrol.2010;21(8):1290-1298.2.BombackAS,TumlinJA,BaranskiJ,etal.DrugDesDevelTher.2011;5:147-153.不建議使用促腎上腺皮質激素（ACTH）作為初始治療。治療30膜性腎病診治進展膜性腎病診治進展31（優(yōu)選）膜性腎病診治進展（優(yōu)選）膜性腎病診治進展32流行病學發(fā)病率逐年上升，位居中國原發(fā)性腎小球腎炎首位吉林大學第二醫(yī)院北京大學第一醫(yī)院中南大學湘雅二院F.Yang,P.Luoetal.IntUrolNephrol(2015)47:327–333FenfenChu,YinghongLiuRenFail,2014;36(4):514–519PingZhu,Hai--YanWang,etal.Nephrology20(2015)560–566流行病學發(fā)病率逐年上升，位居中國原發(fā)性腎小球腎炎首位吉林大學33發(fā)病機制A循環(huán)免疫復合物沉積B原位免疫復合物形成（循環(huán)抗體和足細胞自身抗原結合）C外源性抗原抗體復合物結合至毛細血管壁GlassockRJ.NEnglJMed.2009;361:81-83.發(fā)病機制A循環(huán)免疫復合物沉積B原位免疫復合物形成C外源34發(fā)病機制上皮下免疫復合物的形成補體激活C5b9膜攻擊復合物形成足細胞受損及病理改變足細胞損傷機制B細胞的增殖及活化RichardJ.Glassock.AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol56,No1(July),2010:pp157-167IlseM.Rood,JackF.MWetzels.AdvancesinChronicKidneyDisease,Vol21,No2(March),2014:pp166-181發(fā)病機制上皮下免疫復合物的形成足細胞損傷機制B細胞的增殖及活35臨床表現腎病綜合征：70%—80%；高血壓：20%—40%；鏡下血尿：20%—55%；腎靜脈血栓形成：10%—60%，出現腰痛、血尿

腎功能突然惡化；腎功能不全：4%—8%，但其余大部分腎功正常。

臨床表現腎病綜合征：70%—80%；36疾病轉歸蛋白尿持續(xù)腎功能穩(wěn)定1/31/31/3自發(fā)緩解進行性發(fā)展腎功能不全疾病轉歸蛋白尿持續(xù)1/31/31/3自發(fā)緩解進行性發(fā)展37診斷腎活檢典型的腎小球上皮細胞下免疫復合物沉積，導致毛細血管基底膜彌漫性增厚；M型磷脂酶A2受體（PLA2R）血清中檢測抗PLA2R抗體;腎活檢標本PLA2R染色1型血小板反應蛋白7A域（Thrombospondintype-1domain-containing7A,THSD7A）預后差異？病理分期？…….?診斷腎活檢典型的腎小球上皮細胞下免疫復合物沉38BeckLHJr,etal.NEnglJMed.2009;361:11-21.2009年由美國波士頓大學Beck[1]等報道M型抗磷脂酶A2受體（PLA2R1）抗體BeckLHJr,etal.NEnglJMe39WeisongQin,ZhihongLiuetal.JAmSocNephrol。2011；22:1137–114382%19%

specificity89%WeisongQin,ZhihongLiuetal40BeckLHJr,etal.NEnglJMed.2009;361:11-21.蛋白尿程度與血清anti-PLA2R1抗體滴度相關BeckLHJr,etal.NEnglJMed41

PLA2R抗體監(jiān)測蛋白尿變化和預測緩解率德國漢堡醫(yī)學中心ElionHoxha,RolfA.K.Stahl，etal.JAmSocNephrol(2014)25:1357–1366PLA2R抗體監(jiān)測蛋白尿變化和預測緩解率德國漢堡醫(yī)學421.

BeckLHJr,BonegioRG,LambeauG,etal.NEnglJMed.2009;361(1):11-21.2.WeisongQin,ZhihongLiuetal.JAmSocNephrol22:1137–1143,2011PLA2R抗體：預測MN患者腎功能損傷的獨立危險因素ElionHoxha,RolfA.K.Stahl，etal.ClinJAmSocNephrol(2014)9:1883–1890德國漢堡醫(yī)學中心prospective,open,multicenterstudy2014（n=118，血清PLA2R抗體陽性MN患者）實驗終點：血清肌酐增長>=25%或血清肌酐>=1.3mg/dl累計人數：69%withhighlevels；25%withlowlevels.平均時間：17.7months（highlevels）and30.9months（lowlevels）.anti-PLA2R抗體，可作為MN患者疾病診斷、病情監(jiān)測和轉歸預測的新型標志物。1.BeckLHJr,BonegioRG,Lambe43Therest30%...?

血清PLA2R抗體陰性MN？Therest30%...?

血清PLA2R抗體陰性MN441型血小板反應蛋白7A域

Thrombospondintype-1domain-containing7A（THSD7A）MarkusG.del,FlorianGrahammer,etal.NEnglJMed2015;372:1073-75.原發(fā)性膜性腎病———特異表達于足細胞1型血小板反應蛋白7A域Thrombospondin45NEnglJMed.通過黑皮質素-1受體與足細胞直接作用[1],或誘導PLA2R受體免疫抑制[2],從而降低尿蛋白水平。075mg/(kg·d)，分兩次口服，每12小時1次，合用潑尼松，維持6-12個月。NEnglJMed2014;371:2277-87.KidneyInt1992;42:960–966.治療IMN的最佳方案？發(fā)病率逐年上升，位居中國原發(fā)性腎小球腎炎首位GlassockRJ.上皮下免疫復合物的形成體;腎活檢標本PLA2R染色發(fā)病率逐年上升，位居中國原發(fā)性腎小球腎炎首位主要有合成型的ACTH（歐洲）和純化的豬ACTH制劑（美國）；NEnglJMed2014;371:2277-87.上皮下免疫復合物的形成Tomas,RolfA.腎病綜合征：70%—80%；EknoyanG,etal.FenfenChu,YinghongLiuRenFail,2014;36(4):514–5192010;21(8):1290-1298.對于CsA療效敏感的患者，建議持續(xù)治療至少1年；NicolaM.Tomas,RolfA.K.Stahl，etal.NEnglJMed2014;371:2277-87.原發(fā)性膜性腎病———新足細胞抗原靶點循環(huán)1型血小板反應蛋白7A域

（THSD7A）抗體NEnglJMed.NicolaM.Tomas,R46治療策略一般治療分級治療原則免疫抑制劑治療治療策略一般治療47治療策略分級評價原則PeiY,CattranD,GreenwoodC.KidneyInt1992;42:960–966.治療策略分級評價原則PeiY,CattranD,48治療策略分級治療原則治療策略分級治療原則49治療策略推薦初始治療采用隔月交替的靜脈/口服糖皮質激素和口服烷化劑，療程6個月。(1B)建議選擇環(huán)磷酰胺，而非苯丁酸氮芥作為初始治療。(2B)推薦初始方案治療6個月后，再予評價是否緩解，除非期間出現腎功能惡化。(1C)持續(xù)（非周期性）使用烷化劑可能同樣有效，但出現毒副作用的風險增加，尤其使用超過6個月時。初始治療對符合初始治療標準，但不愿接受糖皮質激素/烷化劑周期治療方案或存在禁忌的病人使用環(huán)孢素A或他克莫司至少6個月。(1C)建議6個月治療后仍未達到部分或完全緩解者，停止使用CNIs。(2C)若達到完全或部分緩解，且沒有CNI相關腎毒性發(fā)生，建議4~8周內將CNI的劑量減至初始劑量的50%，全療程至少12個月。(2C)替代治療2012KDIGO指南免疫抑制治療EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.治療策略推薦初始治療采用隔月交替的靜脈/口服糖皮質激素50治療策略不推薦單獨使用糖皮質激素治療；(1B)不建議單獨使用嗎替麥考酚酯（MMF）治療；(2C)不建議使用利妥昔單抗作為初始治療；(2D)不建議使用促腎上腺皮質激素（ACTH）作為初始治療。(2C)對以烷化劑為基礎治療無效的初始IMN，給予CNI治療。(2C)對以CNI為基礎治療無效的初始IMN，給予烷化劑治療。(2C)治療無效2012KDIGO指南免疫抑制治療不推薦作為初始方案EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.治療策略不推薦單獨使用糖皮質激素治療；(1B)對以烷51治療策略一線治療靜脈/口服糖皮質激素和口服烷化劑EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.治療策略一線治療靜脈/口服糖皮質激素和口服烷52治療策略免疫抑制治療替代方案神經鈣調素抑制劑(CNI)他克莫司CsA：3.5-

5.0mg/(kg·d)，分兩次口服，每12小時1次，與潑尼松0.15mg/(kg·d)合用，維持6個月。建議從推薦的小劑量開始，如果必要可逐漸增大劑量；

對于CsA療效敏感的患者，建議持續(xù)治療至少1年；對于完全或部分緩解的患者，尤其高復發(fā)率者，可考慮長期低劑量維持用藥［1.5mg/(kg·d)］；

建議常規(guī)監(jiān)測CsA血藥濃度及腎臟功能，當血藥濃度在104-146nmol/L(谷水平)或333-

500nmol/L(服藥2h后水平)被視為無毒。FK506：

0.05-

0.075mg/(kg·d)，分兩次口服，每12小時1次，合用潑尼松，維持6-

12個月。

建議從推薦的小劑量開始，如果必要可逐漸增大劑量治療策略免疫抑制治療替代方案神經鈣調素抑制劑(CN53B細胞抑制劑利妥昔單抗（

Ritumximab

）是針對B細胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體CD20抗原是信號傳導通道復合物的一部分，參與調節(jié)B淋巴細胞的生長和分化Ritumximab可以抑制細胞增殖，誘導B淋巴細胞凋亡B細胞抑制劑利妥昔單抗（Ritumximab）是針對54利妥昔單抗（

Ritumximab

）現有利妥昔單抗（Ritumximab）治療IMN方案非何杰金淋巴瘤(375mg/m2.w,共4次)類風濕性關節(jié)炎（1g/2w,共2次）Bcelldrivenprotocol(375mg/m2.w,共1次)治療IMN的最佳方案？

WaldmanM,etal.NatRevNephrol.2009;5:469-79.利妥昔單抗（Ritumximab）現有利妥昔單抗（Ri552002--2012利妥昔單抗（

Ritumximab

）有效誘導緩解IlseM,etal.AdvChronicKidneyDis

2014Mar;21(2):166-812002--2012IlseM,etal.AdvC562015Fourdosesprotocolvs.BcelldrivenprotocolPieroRuggenenti,etal.JAmSocnephrol;2015.復合終點（completeorpartialremission）單一終點（completeremission）132名IMN患者（2001-2013年）5年復發(fā)率2015Fourdosesprotocolvs.57Ongoing利妥昔單抗（

Ritumximab

）vs.環(huán)孢素（Cyclosporine）