肺部真菌感染的早期診斷和治療

肺部真菌感染的早期診斷和治療中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院

肺部是呼吸科患者侵襲性真菌病的高發(fā)部位國(guó)內(nèi)一份尸檢報(bào)告證實(shí)在32年中，肺部真菌感染的發(fā)病率增加了41倍2北京協(xié)和醫(yī)院1981年12月至2001年11月間149例院內(nèi)真菌感染患者的回顧性分析1劉正印,等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2003;83(5):399-402.單笑梅,等.中國(guó)抗感染化療雜志.2004;4(5):317-20.肺部n=5436.2%血液n=2617.4%口腔及食管n=1610.7%中樞神經(jīng)n=2416.1%泌尿n=32.0%肝膽系統(tǒng)n=21.3%其他部位n=32.0%多部位n=74.7%導(dǎo)管相關(guān)n=149.4%國(guó)內(nèi)研究顯示，呼吸科患者侵襲性真菌病在肺部發(fā)病率最高，占36.2%念珠菌和曲霉是肺真菌病的主要致病真菌，

肺念珠菌病患者占所有肺真菌病的比例升高

劉又寧,等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2011;34(2):86-90.相比1998-2004年，2005-2007年間肺念珠菌病患者占所有肺真菌病的比例升高肺真菌病前5位致病原*根據(jù)EORTC/MSG及“肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)(2007)”診斷標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)1998-2007年，16個(gè)中心474例確診肺真菌病病例的回顧性調(diào)查結(jié)果1998-2007年間肺念珠菌病占所有肺真菌病的比例(%)年*10年間不同致病原占所有肺真菌病的比例

肺部真菌病診斷技術(shù)及進(jìn)展培養(yǎng)和鏡檢組織病理學(xué)影像學(xué)檢查血清學(xué)檢測(cè)：半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)（GM試驗(yàn)）、1,3-β-D-葡聚糖抗原檢測(cè)（G試驗(yàn)）分子生物學(xué)檢查：聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)，包括擴(kuò)增、分子探針、限制性酶切片段多態(tài)性分析(RFLP)、DNA指紋圖譜、隨機(jī)擴(kuò)增DNA多態(tài)性(RAPD)等方法侵襲性真菌感染臨床表現(xiàn)無(wú)特異性真菌培養(yǎng)需時(shí)較長(zhǎng)，一般需要1-2周，標(biāo)本要求高，痰培養(yǎng)念珠菌陽(yáng)性結(jié)果參考價(jià)值不大確診需要組織活檢：標(biāo)本采集為有創(chuàng)性，危重患者不適合影像學(xué)表現(xiàn)多數(shù)缺乏特異性，與細(xì)菌感染很難鑒別GM試驗(yàn)和G試驗(yàn)假陽(yáng)性率較高PCR技術(shù)尚未正式應(yīng)用于臨床肺部真菌病早期診斷困難

ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2005,p.3640–364511.1%平均33.1%念珠菌血癥治療的黃金時(shí)間節(jié)點(diǎn)：首次血培養(yǎng)陽(yáng)性當(dāng)天延誤治療病死率增加病死率（%）侵襲性真菌感延誤治療，病死率增加DelayinStartofAntifungalTreatment(hours)肺真菌病治療策略總的原則是既要把握先機(jī)，不失良機(jī)，又要避免過(guò)診和過(guò)治。如果經(jīng)驗(yàn)性治療5—7d仍無(wú)反應(yīng)，則及早停止經(jīng)驗(yàn)性治療，進(jìn)一步搜尋診斷依據(jù)。治療時(shí)機(jī)參考3個(gè)基本要素：基礎(chǔ)疾病種類與嚴(yán)重程度臨床感染的緊迫性和嚴(yán)重性肺念珠菌病的類型和診斷級(jí)別早期選擇適當(dāng)?shù)目拐婢委煼桨福?/p>

有效降低患者病死率一項(xiàng)對(duì)5年199例患者進(jìn)行的研究，評(píng)估早期恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療與患者病死率的相關(guān)性，結(jié)果顯示：早期選擇適當(dāng)?shù)目拐婢委煼桨?，可使患者病死率降低約20%侵襲性真菌病病死率(n=51)(n=148)恰當(dāng)治療=按照近期公布的臨床實(shí)踐指南進(jìn)行治療。不恰當(dāng)治療=細(xì)菌在體外細(xì)菌敏感性試驗(yàn)中對(duì)初始使用的藥物耐藥，使用氟康唑治療克柔假絲酵母感染或使用不恰當(dāng)?shù)膭┝?。ParkinsMDetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2007;60:613-8抗真菌藥物的選擇原則Spectrum

抗菌譜Cost費(fèi)用PK/PD藥效/藥動(dòng)學(xué)Toxicity毒性Efficacy藥效Potentialforresistance潛在耐藥性一旦明確病原菌后應(yīng)依據(jù)真菌種類、病情嚴(yán)重程度、患者肝腎功能、藥物不良反應(yīng)及藥物相互作用等選擇合適的抗真菌藥物。初始選擇棘白菌素類藥物治療，

有效降低患者病死率變量存活(n=1313)死亡(n=602)P值治療成功(n=1277)治療失敗(n=618)P值患者數(shù)%患者數(shù)%患者數(shù)%患者數(shù)%患者因素APACHEⅡ

評(píng)分13.4±6.5...18.6±7.4...<0.00114.0±6.8...16.9±7.5...<0.001外科手術(shù)46535.419432.20.1744935.219932.20.20惡性腫瘤27226.513832.40.0226427.214531.00.13粒細(xì)胞缺乏817.55812.60.001757.36312.7.0006移植504.9194.50.73495.1204.30.52免疫抑制治療27525.616535.8<.000127626.915831.90.04ICU30447.122767.6<0.000132325.320433.0<0,.0001胃腸外營(yíng)養(yǎng)26329.414737.4.00424929.115737.70.002腎功能不全12710.29217.3<0.000114511.97713.60.29肝功能不全263.3216.7.01253.3276.40.02機(jī)械通氣20918.320139.3<0.000124622.315929.80.001治療因素多烯類30523.216727.7<0.00131424.615525.10.81三唑類33525.519031.60.00531324.519731.90.0007棘白菌素67351.324540.7<0.00165050.926643.0.001中心靜脈導(dǎo)管拔除81762.231752.6<0.00179578.533471.6.001死亡率比較棘白菌素vs其他

27%vs36%(P<0.0001)三唑類vs其他

36%vs30%(P=0.006)

多烯類vs其他

35%vs30%(P=0.04)DavidR.etal.ClinicalInfectiousDiseases2012;54(8):1110–22.米卡芬凈的適合人群對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、老年男性、兒童、慢性腎臟病史、體重>90kg、合并使用其他腎毒性藥物、血肌酐升高、HSCT或SOT患者(可能存在藥物間相互作用)、唑類暴露或無(wú)法耐受的IPA和慢性壞死性肺曲霉病患者，可選擇米卡芬凈單藥或聯(lián)合治療。－肺真菌病診斷和治療的專家共識(shí).2007－侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則.2006謝謝！米卡芬凈抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)米卡芬凈廣譜覆蓋念珠菌、曲霉和卡氏肺孢子菌1，2

米卡芬凈

卡泊芬凈

兩性霉素B

氟康唑

伊曲康唑伏立康唑

白色念珠菌

0.01-0.250.12-1.00.25-1.00.25-≥64≤0.03-40.01-0.5光滑念珠菌

0.01-0.50.25-1.00.25-28-≥641.0->8

0.01-4克柔念珠菌

0.12-0.250.5-2

0.5-2

16-≥640.5->8

0.25-1.0熱帶念珠菌

0.03-20.12-1.00.12-21.0-≥640.12->8

0.12-4黃曲霉

0.01

0.12-0.5

1.0-4

0.06-4

0.06-1.0煙曲霉≤0.01

0.12-0.5

1.0-2

0.12-2

0.12-0.5黑曲霉

<0.01

0.5

0.5-1.0

0.25-8

0.12-2土曲霉

<0.01

0.5

0.5-8

0.12-0.5

1.0最低抑菌濃度[MIC90值(μg/ml)]真菌

各抗真菌藥物對(duì)全球10,637株念珠菌、1,415株曲霉菌的體外抗菌活性顯示，米卡芬凈對(duì)多種真菌抗菌活性強(qiáng)通過(guò)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)館MEDLINE數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到的60項(xiàng)已發(fā)表研究進(jìn)行回顧性分析，以美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（NCCLS）酵母菌抗真菌敏感性檢測(cè)指南作為標(biāo)準(zhǔn)；分離到12,052株真菌，其中酵母菌和酵母樣真菌10,637株、霉菌1,415株，多數(shù)分離菌株來(lái)自臨床，體外抗菌活性數(shù)據(jù)依據(jù)NCCLS分別在1997年和1998年發(fā)表的M27和M38檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。研究顯示：米卡芬凈對(duì)卡氏肺孢子菌有高活性21.AnaEspinel-Ingroff.RevIberoamMicol.2003;20:121-136.2.DenningDW.Lancet.2003;362(9390):1142-1151.米卡芬凈主要分布于肺上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，和機(jī)體免疫協(xié)同對(duì)抗曲霉?、茖?duì)曲霉病原體具有抑菌活性，減輕其對(duì)組織或血管的侵襲性(濃度依賴性，增加劑量療效增加)⑴肺組織濃度高于血漿濃度，且主要分布于肺上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞(曲霉致病關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在巨噬細(xì)胞內(nèi)濃度比血漿濃度高4倍)MorettiS,etal.JAntimicrobChemother.2014;69(4):1065-74.⑶調(diào)節(jié)PMN釋放細(xì)胞因子，減輕炎癥性病理?yè)p傷(減少TNF-α表達(dá)，增加IL-10表達(dá))孢子吸入孢子達(dá)到遠(yuǎn)端肺泡腔隙，并開(kāi)始繁殖(可在肺泡上皮細(xì)胞內(nèi))單核細(xì)胞和多形核細(xì)胞出芽生成產(chǎn)生孢子和菌絲體在組織中血管侵襲性生長(zhǎng)，伴有出血、栓塞、低氧，壞死和播散炎癥調(diào)節(jié)紊亂免疫病理學(xué)，出血，壞死Figure:R.Lewis米卡芬凈的作用機(jī)理2008年IDSA曲霉病治療指南推薦

米卡芬凈用于治療侵襲性曲霉病感染類型首選藥物替代藥物備注侵襲性肺曲霉病伏立康唑兩性霉素B脂質(zhì)體，兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物，卡泊芬凈，米卡芬凈，泊沙康唑，伊曲康唑基于相關(guān)臨床資料缺乏，聯(lián)合用藥不推薦作為初始治療氣管支氣管曲霉病同侵襲性肺曲霉病同侵襲性肺曲霉病同侵襲性肺曲霉病慢性壞死性肺曲霉病(亞急性侵襲性肺曲霉病)同侵襲性肺曲霉病同侵襲性肺曲霉病由于慢性壞死性肺曲霉病療程通常要延長(zhǎng)數(shù)月，因此口服給藥的三唑類藥物(如伏立康唑和伊曲康唑)優(yōu)于靜脈劑CNS曲霉病同侵襲性肺曲霉病同侵襲性肺曲霉病在各類侵襲性曲霉病中該感染的死亡率最高其他*同侵襲性肺曲霉病同侵襲性肺曲霉病同侵襲性肺曲霉病*其他包括：侵襲性竇曲霉病、心臟曲霉菌感染(心內(nèi)膜炎、心包炎和心肌炎)、曲霉菌骨髓炎和膿毒性關(guān)節(jié)炎、皮膚曲霉病、曲霉菌性腹膜炎等3.WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;46:327–60.JournalofInfection.Volume61,Issue5,November2010,P.410-418.米卡芬凈vs.伏立康唑治療慢性肺曲霉病，療效相當(dāng)Intravenousmicafungiinversusvoriconazoleforchronicpulmonaryaspergillosis:AmulticentertrialinJapan前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)；入選107例慢性肺曲霉病患者，米卡芬凈150-300mg/d(iv)(n=53)；伏立康唑第1天6mg/kg/12h，之后4mg/kg/12h(n=54)；平均治療時(shí)間：至少2周，最大療程4周P=0.543P=0.399治療成功率P=0.0004P=0.025P<0.0001不良事件發(fā)生率KohnoS,etal.JInfect.2010;61(5):410-8.米卡芬凈安全性及耐受性顯著優(yōu)于伏立康唑伏立康唑米卡芬凈13.1%5.7%治療中斷率

伏立康唑組7.4%的患者因嚴(yán)重的肝功能