小兒藥物性腎損害參考模板

16/16摘要

藥物性腎損害是指由藥物所致的各種腎臟損害的一類疾病腎臟是藥物代謝和排泄的重要器官，藥物引起的腎損害日趨增多，主要表現(xiàn)為腎毒性反應(yīng)及過敏反應(yīng)故臨床醫(yī)師應(yīng)提高對藥物性腎毒性作用的認識，以降低藥物性腎損害的發(fā)生率。病因小兒藥物性腎損害是由什么原因引起的？(一)發(fā)病原因1.腎臟易發(fā)生藥源性損害的原因腎臟對藥物毒性反應(yīng)特別敏感其原因主要有：(1)腎臟血流量特別豐富：占心輸出量的20%～25%按單位面積計算是各器官血流量最大的一個因而大量的藥物可進入腎臟(2)腎內(nèi)毛細血管的表面積大：易發(fā)生抗原-抗體復(fù)合物的沉積(3)排泄物濃度：作用于腎小管表面的排泄物濃度高這是由于對血流濃縮系統(tǒng)的作用所致此外近端小管對多種藥物有分泌和重吸收作用也增加了藥物與腎小管上皮細胞的作用機會(4)腎小管的代謝率高：在其分泌和重吸收過程中藥物常集中于腎小管表面或細胞內(nèi)易發(fā)生藥物中毒(5)對藥物敏感：腎臟耗氧量大對缺血缺氧敏感因此對影響血流的藥物敏感(6)易感性：腎臟疾病增加了對藥物損害的易感性低白蛋白血癥增加了游離型藥物的濃度腎功能不全又使藥物的半衰期延長腎臟疾病以及特殊人群如嬰幼兒老齡人的腎臟儲備功能較低2.易致腎損害的常見藥物(1)抗生素及磺胺類：包括：①氨基糖苷類：慶大霉素阿米卡星(丁胺卡那霉素)鏈霉素卡那霉素新霉素等;以新霉素卡那霉素慶大霉素毒性作用最強②青霉素類：各種半合成青霉素均可誘發(fā)腎臟損害③頭孢霉素類：以第一代頭孢霉素最明顯④多黏菌素⑤四環(huán)素族：增加蛋白分解加重氮質(zhì)血癥⑥兩性霉素B⑦萬古霉素以及磺胺類藥物(2)非甾體類抗炎藥物(NSAlDs)：包括阿司匹林(乙酰水楊酸)布洛芬保泰松萘普生(甲氧萘丙酸)吲哚美辛(消炎痛)吡羅昔康(炎痛喜康)喜樂寶等(3)X線造影劑：主要為含碘造影劑(4)抗腫瘤藥物：包括順鉑氨甲蝶呤鏈氨霉素亞硝基脲類(卡莫司汀氯乙環(huán)己硝脲)(5)利尿劑：包括滲透性利尿劑及呋塞米(6)中草藥：主要有馬兜鈴木通防己厚樸細辛益母草等(7)其他藥物：如青霉胺卡托普利避孕藥環(huán)孢素腎上腺素等(二)發(fā)病機制藥物性腎臟損害的發(fā)生機制：1.收縮腎臟血管影響腎臟血流動力學(xué)血流量減少可降低腎臟濾過清除功能同時還可導(dǎo)致腎臟缺血缺氧導(dǎo)致進一步腎損害2.直接腎臟毒性藥物在腎小管內(nèi)濃度增高至中毒濃度時可直接損傷腎小管上皮細胞損傷程度與劑量有關(guān)機制有：(1)直接損傷細胞膜改變膜的通透性和離子轉(zhuǎn)運功能(2)破壞胞漿線粒體抑制酶的活性及蛋白質(zhì)合成使鈣內(nèi)流細胞骨架結(jié)構(gòu)破壞上皮細胞壞死(3)產(chǎn)生氧自由基(4)作用于上皮細胞DNA發(fā)生交聯(lián)或抑制DNA復(fù)制有關(guān)酶活性阻抑腎小管上皮細胞新陳代謝(5)高滲透性直接損害3.免疫炎癥反應(yīng)包括：(1)細胞介導(dǎo)的免疫機制：在急性過敏性間質(zhì)性腎炎中起重要作用(2)誘導(dǎo)產(chǎn)生抗腎小管基底膜抗體介導(dǎo)免疫損傷(3)藥物與腎小管或腎間質(zhì)蛋白作用使其成為半抗原或抗原誘導(dǎo)抗體形成免疫復(fù)合物激發(fā)免疫炎癥反應(yīng)(4)特發(fā)性炎癥反應(yīng)4.梗阻性腎病變磺胺結(jié)晶沉積堵塞腎小管上皮細胞變性壞死間質(zhì)炎細胞浸潤大劑量氨甲蝶呤以及超大劑量免疫球蛋白可通過梗阻引起腎損害5.誘發(fā)加重因素包括：(1)腎功能減退藥物半衰期延長(2)低蛋白血癥使藥物游離度增大這樣使藥物更易達到中毒劑量上述幾種腎臟損害機制可以單獨存在或者由一種藥物同時激發(fā)而并存癥狀體征小兒藥物性腎損害有哪些表現(xiàn)及如何診斷？藥物性腎損害可表現(xiàn)為各種臨床綜合征與藥物種類損害機制使用時間及機體狀況有關(guān)1.急性腎功能衰竭(ARF)較為多見由X線造影劑導(dǎo)致的ARF多在造影后48h內(nèi)出現(xiàn);由磺胺氨基糖苷等腎臟毒性藥物所導(dǎo)致的ARF主要見于用藥5～7天后或一次性大劑量用藥后24～48h由青霉素類所致過敏反應(yīng)損害多在用藥后24h內(nèi)發(fā)生腎功能衰竭2.腎小管-間質(zhì)疾病青霉素可引起急性過敏性間質(zhì)性腎炎而表現(xiàn)為血尿白細胞尿蛋白尿尿白細胞中有較多嗜酸性粒細胞(可>30%)同時伴腎功能不全發(fā)熱藥疹血中嗜酸性粒細胞升高慢性間質(zhì)性腎炎可由非甾體類抗炎藥以及含馬兜鈴酸的中草藥所引起用藥時間往往長達數(shù)月以上腎毒性抗生素(氨基糖苷及頭孢霉素類)和抗腫瘤(順鉑)等除直接損傷腎小管上皮細胞外也可引起慢性間質(zhì)性腎炎;近年來由卡托普利所致的慢性間質(zhì)性腎炎也逐步增多;此外兩性霉素四環(huán)素及部分中藥可引起腎小管性酸中毒范可尼綜合征腎性尿崩癥等腎小管疾病3.腎病綜合征表現(xiàn)為大量蛋白尿水腫低蛋白血癥等青霉胺NSAID等均可導(dǎo)致腎病綜合征4.腎炎綜合征表現(xiàn)為血尿蛋白尿高血壓5.單純性血尿和(或)蛋白尿各種腎毒藥物如氨基糖苷頭孢菌素磺胺NSAID抗腫瘤藥物均可引起6.慢性腎功能衰竭由木通防己益母草等含馬兜鈴酸的中草藥所引起的腎損害表現(xiàn)為進行性難以逆轉(zhuǎn)的腎功能衰竭7.梗阻性腎損害主要由大量磺胺結(jié)晶阻塞腎小管引起腫瘤化療藥物也可引起尿酸結(jié)晶阻塞腎小管8.溶血尿毒綜合征(HUS)避孕藥環(huán)孢素FK506奎寧等可導(dǎo)致繼發(fā)HUS根據(jù)用藥病史臨床表現(xiàn)以及腎損害的實驗室檢查指標診斷并不困難但緩慢發(fā)生的腎臟損害的早期識別仍有一些難度因此使用這些藥物應(yīng)注意比較用藥前后的腎功能尿改變以及一些尿小分子蛋白和尿酶的改變以早期診斷避免不可逆損害的出現(xiàn)檢查化驗小兒藥物性腎損害應(yīng)該做哪些檢查？1.血液過敏性間質(zhì)性腎炎時可見血嗜酸性粒細胞升高IgG組胺升高;不同的臨床表現(xiàn)類別可出現(xiàn)相應(yīng)的血液生化方面的改變血藥濃度監(jiān)測對環(huán)孢素腎損害氨基糖苷類腎損害及順鉑腎毒性作用有一定診斷價值如環(huán)孢素安全血濃度<250ng/ml全血超過這一濃度腎損害可能性較大2.尿液依表現(xiàn)類型不同可以出現(xiàn)少尿蛋白尿血尿白細胞尿及腎小管功能改變磺胺藥物腎損害時尿中可出現(xiàn)大量磺胺結(jié)晶;過敏性間質(zhì)性腎炎時尿中可出現(xiàn)嗜酸性粒細胞此外尿滲透壓多明顯低于正常反映腎小管功能的一些小分子蛋白如視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)β2微球蛋白溶菌酶等均升高尿N-乙酰-β-D葡萄糖氨基苷酶(NAG)水平也增高1.核素檢查(SPECT)如雙腎67鎵(67Ga)靜態(tài)顯像間質(zhì)性腎炎時雙腎鎵吸收均勻且濃度高以48h右吸收最多對診斷藥物所致的間質(zhì)性腎炎有較大的幫助99mTc二乙三胺五醋酸(DTPA)三相動態(tài)顯像在腎小管-間質(zhì)病變時顯示腎灌注好但腎實質(zhì)吸收功能差腎小管功能受損時131Ⅰ-鄰碘馬尿酸鈉(OIH)動態(tài)腎顯像不清并特別敏感診斷符合率達95%2.X線X線片持續(xù)存在較稠密的陰影是造影劑腎中毒的一個敏感指標但缺乏特異性3.B超藥物所致的急性間質(zhì)性腎炎B超常顯示雙腎體積對稱性增大4.藥物特異性淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗其原理是在體外培養(yǎng)中應(yīng)用藥物的特異性抗原以刺激患者致敏的淋巴細胞轉(zhuǎn)化依據(jù)淋巴細胞對藥物抗原水平的高低以鑒別是否對此種藥物過敏此項檢查是體外實驗對患者無不良損害其另一優(yōu)點是有很高的特異性罕見假陽性但陰性結(jié)果尚不能排除對某種藥物過敏的可能一般刺激指數(shù)≥2為陽性<1.9為陰性病因小兒藥物性腎損害是由什么原因引起的？(一)發(fā)病原因1.腎臟易發(fā)生藥源性損害的原因腎臟對藥物毒性反應(yīng)特別敏感其原因主要有：(1)腎臟血流量特別豐富：占心輸出量的20%～25%按單位面積計算是各器官血流量最大的一個因而大量的藥物可進入腎臟(2)腎內(nèi)毛細血管的表面積大：易發(fā)生抗原-抗體復(fù)合物的沉積(3)排泄物濃度：作用于腎小管表面的排泄物濃度高這是由于對血流濃縮系統(tǒng)的作用所致此外近端小管對多種藥物有分泌和重吸收作用也增加了藥物與腎小管上皮細胞的作用機會(4)腎小管的代謝率高：在其分泌和重吸收過程中藥物常集中于腎小管表面或細胞內(nèi)易發(fā)生藥物中毒(5)對藥物敏感：腎臟耗氧量大對缺血缺氧敏感因此對影響血流的藥物敏感(6)易感性：腎臟疾病增加了對藥物損害的易感性低白蛋白血癥增加了游離型藥物的濃度腎功能不全又使藥物的半衰期延長腎臟疾病以及特殊人群如嬰幼兒老齡人的腎臟儲備功能較低2.易致腎損害的常見藥物(1)抗生素及磺胺類：包括：①氨基糖苷類：慶大霉素阿米卡星(丁胺卡那霉素)鏈霉素卡那霉素新霉素等;以新霉素卡那霉素慶大霉素毒性作用最強②青霉素類：各種半合成青霉素均可誘發(fā)腎臟損害③頭孢霉素類：以第一代頭孢霉素最明顯④多黏菌素⑤四環(huán)素族：增加蛋白分解加重氮質(zhì)血癥⑥兩性霉素B⑦萬古霉素以及磺胺類藥物(2)非甾體類抗炎藥物(NSAlDs)：包括阿司匹林(乙酰水楊酸)布洛芬保泰松萘普生(甲氧萘丙酸)吲哚美辛(消炎痛)吡羅昔康(炎痛喜康)喜樂寶等(3)X線造影劑：主要為含碘造影劑(4)抗腫瘤藥物：包括順鉑氨甲蝶呤鏈氨霉素亞硝基脲類(卡莫司汀氯乙環(huán)己硝脲)(5)利尿劑：包括滲透性利尿劑及呋塞米(6)中草藥：主要有馬兜鈴木通防己厚樸細辛益母草等(7)其他藥物：如青霉胺卡托普利避孕藥環(huán)孢素腎上腺素等(二)發(fā)病機制藥物性腎臟損害的發(fā)生機制：1.收縮腎臟血管影響腎臟血流動力學(xué)血流量減少可降低腎臟濾過清除功能同時還可導(dǎo)致腎臟缺血缺氧導(dǎo)致進一步腎損害2.直接腎臟毒性藥物在腎小管內(nèi)濃度增高至中毒濃度時可直接損傷腎小管上皮細胞損傷程度與劑量有關(guān)機制有：(1)直接損傷細胞膜改變膜的通透性和離子轉(zhuǎn)運功能(2)破壞胞漿線粒體抑制酶的活性及蛋白質(zhì)合成使鈣內(nèi)流細胞骨架結(jié)構(gòu)破壞上皮細胞壞死(3)產(chǎn)生氧自由基(4)作用于上皮細胞DNA發(fā)生交聯(lián)或抑制DNA復(fù)制有關(guān)酶活性阻抑腎小管上皮細胞新陳代謝(5)高滲透性直接損害3.免疫炎癥反應(yīng)包括：(1)細胞介導(dǎo)的免疫機制：在急性過敏性間質(zhì)性腎炎中起重要作用(2)誘導(dǎo)產(chǎn)生抗腎小管基底膜抗體介導(dǎo)免疫損傷(3)藥物與腎小管或腎間質(zhì)蛋白作用使其成為半抗原或抗原誘導(dǎo)抗體形成免疫復(fù)合物激發(fā)免疫炎癥反應(yīng)(4)特發(fā)性炎癥反應(yīng)4.梗阻性腎病變磺胺結(jié)晶沉積堵塞腎小管上皮細胞變性壞死間質(zhì)炎細胞浸潤大劑量氨甲蝶呤以及超大劑量免疫球蛋白可通過梗阻引起腎損害5.誘發(fā)加重因素包括：(1)腎功能減退藥物半衰期延長(2)低蛋白血癥使藥物游離度增大這樣使藥物更易達到中毒劑量上述幾種腎臟損害機制可以單獨存在或者由一種藥物同時激發(fā)而并存癥狀體征小兒藥物性腎損害有哪些表現(xiàn)及如何診斷？藥物性腎損害可表現(xiàn)為各種臨床綜合征與藥物種類損害機制使用時間及機體狀況有關(guān)1.急性腎功能衰竭(ARF)較為多見由X線造影劑導(dǎo)致的ARF多在造影后48h內(nèi)出現(xiàn);由磺胺氨基糖苷等腎臟毒性藥物所導(dǎo)致的ARF主要見于用藥5～7天后或一次性大劑量用藥后24～48h由青霉素類所致過敏反應(yīng)損害多在用藥后24h內(nèi)發(fā)生腎功能衰竭2.腎小管-間質(zhì)疾病青霉素可引起急性過敏性間質(zhì)性腎炎而表現(xiàn)為血尿白細胞尿蛋白尿尿白細胞中有較多嗜酸性粒細胞(可>30%)同時伴腎功能不全發(fā)熱藥疹血中嗜酸性粒細胞升高慢性間質(zhì)性腎炎可由非甾體類抗炎藥以及含馬兜鈴酸的中草藥所引起用藥時間往往長達數(shù)月以上腎毒性抗生素(氨基糖苷及頭孢霉素類)和抗腫瘤(順鉑)等除直接損傷腎小管上皮細胞外也可引起慢性間質(zhì)性腎炎;近年來由卡托普利所致的慢性間質(zhì)性腎炎也逐步增多;此外兩性霉素四環(huán)素及部分中藥可引起腎小管性酸中毒范可尼綜合征腎性尿崩癥等腎小管疾病3.腎病綜合征表現(xiàn)為大量蛋白尿水腫低蛋白血癥等青霉胺NSAID等均可導(dǎo)致腎病綜合征4.腎炎綜合征表現(xiàn)為血尿蛋白尿高血壓5.單純性血尿和(或)蛋白尿各種腎毒藥物如氨基糖苷頭孢菌素磺胺NSAID抗腫瘤藥物均可引起6.慢性腎功能衰竭由木通防己益母草等含馬兜鈴酸的中草藥所引起的腎損害表現(xiàn)為進行性難以逆轉(zhuǎn)的腎功能衰竭7.梗阻性腎損害主要由大量磺胺結(jié)晶阻塞腎小管引起腫瘤化療藥物也可引起尿酸結(jié)晶阻塞腎小管8.溶血尿毒綜合征(HUS)避孕藥環(huán)孢素FK506奎寧等可導(dǎo)致繼發(fā)HUS根據(jù)用藥病史臨床表現(xiàn)以及腎損害的實驗室檢查指標診斷并不困難但緩慢發(fā)生的腎臟損害的早期識別仍有一些難度因此使用這些藥物應(yīng)注意比較用藥前后的腎功能尿改變以及一些尿小分子蛋白和尿酶的改變以早期診斷避免不可逆損害的出現(xiàn)編輯本段檢查化驗小兒藥物性腎損害應(yīng)該做哪些檢查？1.血液過敏性間質(zhì)性腎炎時可見血嗜酸性粒細胞升高IgG組胺升高;不同的臨床表現(xiàn)類別可出現(xiàn)相應(yīng)的血液生化方面的改變血藥濃度監(jiān)測對環(huán)孢素腎損害氨基糖苷類腎損害及順鉑腎毒性作用有一定診斷價值如環(huán)孢素安全血濃度<250ng/ml全血超過這一濃度腎損害可能性較大2.尿液依表現(xiàn)類型不同可以出現(xiàn)少尿蛋白尿血尿白細胞尿及腎小管功能改變磺胺藥物腎損害時尿中可出現(xiàn)大量磺胺結(jié)晶;過敏性間質(zhì)性腎炎時尿中可出現(xiàn)嗜酸性粒細胞此外尿滲透壓多明顯低于正常反映腎小管功能的一些小分子蛋白如視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)β2微球蛋白溶菌酶等均升高尿N-乙酰-β-D葡萄糖氨基苷酶(NAG)水平也增高1.核素檢查(SPECT)如雙腎67鎵(67Ga)靜態(tài)顯像間質(zhì)性腎炎時雙腎鎵吸收均勻且濃度高以48h右吸收最多對診斷藥物所致的間質(zhì)性腎炎有較大的幫助99mTc二乙三胺五醋酸(DTPA)三相動態(tài)顯像在腎小管-間質(zhì)病變時顯示腎灌注好但腎實質(zhì)吸收功能差腎小管功能受損時131Ⅰ-鄰碘馬尿酸鈉(OIH)動態(tài)腎顯像不清并特別敏感診斷符合率達95%2.X線X線片持續(xù)存在較稠密的陰影是造影劑腎中毒的一個敏感指標但缺乏特異性3.B超藥物所致的急性間質(zhì)性腎炎B超常顯示雙腎體積對稱性增大4.藥物特異性淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗其原理是在體外培養(yǎng)中應(yīng)用藥物的特異性抗原以刺激患者致敏的淋巴細胞轉(zhuǎn)化依據(jù)淋巴細胞對藥物抗原水平的高低以鑒別是否對此種藥物過敏此項檢查是體外實驗對患者無不良損害其另一優(yōu)點是有很高的特異性罕見假陽性但陰性結(jié)果尚不能排除對某種藥物過敏的可能一般刺激指數(shù)≥2為陽性<1.9為陰性編輯本段鑒別診斷小兒藥物性腎損害容易與哪些疾病混淆？1.非藥物急性腎小管壞死藥物性腎損害以急性腎小管壞死最為常見須與其他原因?qū)е碌募毙阅I小管壞死相鑒別如有明顯用藥史用藥過程中或用藥后肌酐清除率較正常下降50%以上B型超聲顯示雙腎增大或正常在除外腎前性與腎后性氮質(zhì)血癥應(yīng)考慮藥物性腎小管壞死2.急性腎功能衰竭藥物所致急性腎功能衰竭應(yīng)與由急性腎小球腎炎急進性腎炎原發(fā)性腎病綜合征及狼瘡性腎炎及小血管炎相關(guān)性腎炎所致的急性腎衰相鑒別其鑒別要點是上述非藥物性急性腎衰均有腎小球濾過率下降的共同表現(xiàn)但各自還有原發(fā)病的特征性表現(xiàn)病理變化也具有相應(yīng)特點腎臟損害多發(fā)生于使用藥物之前3.急性間質(zhì)性腎炎藥物性急性間質(zhì)性腎炎有可疑的過敏藥物合用史有全身過敏表現(xiàn)尿檢可見無菌性白細胞尿其中嗜酸性粒細胞占1/3和(或)蛋白尿腎功能檢查腎小球濾過功能在短期內(nèi)出現(xiàn)進行性下降伴近端和(或)遠端腎小管功能的部分損傷血中IgE升高有助于診斷腎活檢有助于確診4.急性腎小球腎炎藥物性腎損害有時可表現(xiàn)為急性腎炎綜合征出現(xiàn)蛋白尿血尿血壓升高及水腫與急性腎小球腎炎臨床表現(xiàn)相似有時難以鑒別但急性腎炎常出現(xiàn)于感染后而藥物性腎損害多有明確的用藥史5.良性小動脈性腎硬化一些藥物如止痛劑的腎損害進展相對緩慢臨床表現(xiàn)有輕度蛋白尿尿濃縮功能減退和血壓升高與高血壓引起的良性小動脈性腎硬化易于混淆但良性小動脈性腎硬化先有高血壓病史起病緩慢高血壓病史5～10年后才出現(xiàn)腎損編輯本段并發(fā)癥小兒藥物性腎損害可以并發(fā)哪些疾??？可并發(fā)急慢性腎功能衰竭尿崩癥過敏性疾病腎病綜合征等預(yù)防保健小兒藥物性腎損害應(yīng)該如何預(yù)防？1.重視藥物性腎損害做到早期診斷提高對本病的警覺由于臨床醫(yī)生對藥物所致的腎損害認識不足又由于某些藥所致的腎病變常缺乏特征性的臨床表現(xiàn)以及腎臟有巨大的儲備代償能力致使藥物性腎病不易早發(fā)現(xiàn)常將藥物的中毒癥狀誤認為腎功能不全尿毒癥的癥狀造成延誤診治甚至發(fā)展為不可逆轉(zhuǎn)的終末期腎功能衰竭值得注意的是一些治療腎臟病的藥物本身就有腎毒性因此應(yīng)提高對本病的認識在治療過程中仔細觀察提高警覺早發(fā)現(xiàn)早停藥早治療2.了解藥物特點合理用藥臨床醫(yī)生應(yīng)熟悉大劑量造影劑時為了避免或減輕腎損傷的藥理特性及藥代動力學(xué)特點充分認識藥物的腎毒性及其他不良反應(yīng)以減少藥物性腎功能損害的發(fā)生特別是現(xiàn)在新藥品種繁多臨床醫(yī)生對所用藥物的成分體內(nèi)過程藥代動力學(xué)特點與其他藥物合用情況往往缺乏了解導(dǎo)致用藥不當(dāng)一些基層醫(yī)院的醫(yī)生對抗生素尤其是一些有腎毒作用的抗生素使用較隨意且常聯(lián)合用兩種以上對腎臟有毒性的藥物增加了腎損害發(fā)生的幾率臨床醫(yī)生應(yīng)注意加強預(yù)防本病的意識掌握藥物的相關(guān)知識合理用藥3.個性化治療不少臨床醫(yī)生在用藥時機械刻板未能根據(jù)病人的具體情況進行個性化治療如對高齡有血容量不足或腎臟存在慢性損害等危險因素的病人未能減少藥物劑量或延長用藥間隔今后應(yīng)強調(diào)個性化治療減少藥物性腎損害的發(fā)生4.藥物性腎損害的治療時機