腫瘤病因和機制課件

第八節(jié)腫瘤的病因學與

發(fā)病學機制

一、腫瘤發(fā)生的分子生物學基礎

第八節(jié)腫瘤的病因學與

流行病學做好腫瘤的防治與了解腫瘤的發(fā)病及分布情況密切相關。流行病學做好腫瘤的防治與了解腫瘤的發(fā)病及分布情況密切相關。腫瘤病因和機制課件腫瘤病因和機制課件腫瘤病因和機制課件腫瘤病因和機制課件腫瘤病因和機制課件1.原癌基因、癌基因及其產物

(1)原癌基因(proto-oncogene):

正常細胞中存在的編碼促進細胞生

長的基因序列.(2)細胞癌基因(cellularoncogene):

正常細胞中存在的與病毒癌基因相

同的DNA序列,又稱原癌基因.(3)癌基因(oncogene):

由原癌基因衍生而來的具有轉化細

胞能力的基因.(一)癌基因(oncogene)1.原癌基因、癌基因及其產物(一)癌基因(oncogen(4)原癌基因產物和正常功能:

①生長因子:VEGF、FGF、PDGF

②信號轉導蛋白:ras(GTP結合蛋白)

③核調節(jié)蛋白:myc(轉錄活化蛋白)

④細胞周期調節(jié)蛋白:cyclin、CDK

(周期素依賴激酶)(4)原癌基因產物和正常功能:

①生長因子:VE腫瘤病因和機制課件腫瘤病因和機制課件2、原癌基因的激活：

(1)激活方式:

突變:基因結構改變,產生具有異常功

能的癌蛋白.

基因過度表達:基因結構未變,由于調

節(jié)水平的改變所致.

2、原癌基因的激活：

(1)激活方式:

突變:基因結構(2)突變(mutation):

①點突變(pointmutation):

ras基因→結腸癌、肺癌

②染色體重排(chromosomalrearrangements):

染色體易位、染色體倒轉

③基因擴增(amplification):N-myc→神經母細胞瘤(2)突變(mutation):

①點突變(point腫瘤病因和機制課件腫瘤病因和機制課件主要癌基因,其活化方式和相關人類腫瘤分類原癌基因活化機制相關人類腫瘤生長因子

PDGF-β鏈sis

過度表達星形細胞瘤,骨肉瘤

FGF

hst-1

過度表達胃癌

int-2擴增

膀胱癌,乳腺癌

生長因子受體

EGF受體家族erb-B1過度表達肺鱗癌

erb-B2擴增乳腺癌,胃癌

CSF-1受體

fms點突變

白血病

ret點突變甲狀腺癌

主要癌基因,其活化方式和相關人類腫瘤分類原癌基因信號轉導蛋白

GTP結合蛋白ras點突變肺癌,結腸癌

酪氨酸激酶abl易位白血病

核調節(jié)蛋白

轉錄活化因子myc易位

Burkitt淋巴瘤

N-myc擴增神經母細胞瘤

細胞周期調節(jié)蛋白

周期素cyclinD擴增乳腺癌,肝癌

周期素依賴激酶CDK4擴增黑色素瘤分類原癌基因活化機制相關人類腫瘤主要癌基因,其活化方式和相關人類腫瘤信號轉導蛋白

GTP結合蛋白ras主要抑癌基因和相關人類腫瘤

細胞表面

TGF-β生長抑制結腸癌

E-cadherin細胞粘附胃癌,乳腺癌

漿膜下

NF-1神經鞘瘤

細胞骨架

NF-2不明神經鞘瘤,腦膜瘤

胞漿

APC抑制信號傳導胃癌,胰腺癌

細胞核

Rb

調節(jié)細胞周期骨肉瘤,乳腺癌

p53大多數人類腫瘤

WT-1核轉錄腎母細胞瘤

p16抑制CDK胰腺癌,食管癌抑制ras信號傳遞調節(jié)細胞周期和調亡亞細胞定位基因功能體細胞相關腫瘤主要抑癌基因和相關人類腫瘤

細胞表面TGF-β(3)癌基因產物引起細胞轉化的機制:

生長因子↑

生長因子受體↑

產生突變的信號轉導蛋白

轉錄因子↑

細胞周期調節(jié)因子改變(3)癌基因產物引起細胞轉化的機制:

（二）腫瘤抑制基因

(tumorsuppressorgene)

1.正常細胞內存在的編碼抑制細胞生長的基因序列。（二）腫瘤抑制基因

(tumorsuppressorge2.常見腫瘤抑制基因:

(1)Rb基因:

功能→調節(jié)細胞周期

失活→受累細胞進入S期持續(xù)增生

(2)p53基因:

p53蛋白(野生型):核結合蛋白→DNA修復

p53基因突變:細胞不能進入G1期和DNA

修復→惡變.

2.常見腫瘤抑制基因:

(1)正常p53和突變p53基因作用正常

NF-1:抑制ras信號傳遞

p16:調節(jié)細胞周期

APC:抑制細胞傳導

WT-1:核轉錄(3)其它

NF-1:抑制ras信號傳遞bcl-2:抑制細胞凋亡

bax

p53誘導細胞凋亡

(三)凋亡調節(jié)基因和DNA的修復調節(jié)基因

bcl-2:抑制細胞凋1.端粒:染色體末端的DNA重復序列，

其長短與細胞壽命有關。

2.端粒酶:使縮短的端粒得以恢復。

體細胞:無端粒酶,復制50-70次。

生殖細胞

惡性瘤細胞（四）端粒及端粒酶和腫瘤：端粒酶活性復制能力很強1.端粒:染色體末端的DNA重復序列，

單個基因改變→不能導致惡變

幾個癌基因激活

兩個以上抑癌基因失活

凋亡調節(jié)基因改變

DNA修復基因改變

（五）多步癌變的分子基礎:惡性轉化→單個基因改變→不能導致惡變

幾個癌基因激活

兩個以上抑癌基MORPHOLOGICAPPEARANCEMOLECULARCHANGENormalepitheliumHyperproliferativeepitheliumEarlyadenomaIntermediateadenomaLateadenomaCarcinomaLossormutationofAPClocusonchromosome5qLossofDNAmethylationMutationofrasgeneonchromosome12pLossoftumorsuppressoronchromosome18qLossofp53geneonchromosome17pMolecularmodelfortheevolutionofcolorectalcancersthroughtheadenoma-carcinomasequence.(BasedonstudiesofFearonER,VogelsteinB:Ageneticmodelofcolorectalcarcinogenesis.Cell61:759,1990.Copyright1990,CellPress.)MORPHOLOGICMOLECULARNormalepi二、環(huán)境致癌因素與致癌機制（一）化學致癌因素

二、環(huán)境致癌因素與致癌機制（一）化學致癌因素

直接作用

易感人群誘發(fā)的主要腫瘤

烷化劑白血病

氯乙烯塑料工人肝血管肉瘤

苯白血病

砷

鎳煉鎳工人鼻癌、肺癌

鉻

鎘接觸者化療病人主要的化學致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤橡膠工人染料工人礦工

農藥工人皮膚癌、肺

癌和肝癌接觸者鼻癌、肺癌前列腺癌、腎癌直接作用

易感人群誘發(fā)的主要腫瘤化主要的化學致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤

間接作用

易感人群誘發(fā)的主要腫瘤芳香胺膀胱癌

石棉纖維礦工

多環(huán)芳烴肺癌

胃癌

亞硝胺肝細胞性肝癌

染料工人

橡膠工人胸膜間皮瘤吸煙

熏烤魚肉亞硝酸鹽

污染食物黃曲霉毒素污染食物肝細胞性肝癌主要的化學致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤間接作用

INITIATIONMetabolicactivationDetoxificationExcretionElectrophilicIntermediatesBindingtoDNA:AdductformationDetoxificationDNArepairNormalcellCelldeathPermanentDNAlesion:InitiatedcellCellproliferation:AltereddifferentiationPRENEOPLASTICCLONEProliferationAdditionalmutationsMALIGNANTNEOPLASMPROMOTIONFigure8-42INITIATIONMetabolicDetoxificat（二）物理致癌因素1.離子輻射:x、γ射線→染色體易位

點突變→白血病.2.紫外線照射:皮膚癌（二）物理致癌因素1.離子輻射:x、γ射線→染色體易位

（三）病毒和細菌致癌

1.RNA致瘤病毒:HTLV-1→淋巴瘤

HPV:生殖器區(qū)域鱗癌

EBV:淋巴瘤、鼻咽癌

HBV:肝細胞性肝癌

3.幽門螺桿菌:胃惡性淋巴瘤2.DNA致瘤病毒:（三）病毒和細菌致癌1.RNA致瘤病毒:HTLV-1→淋腫瘤病因和機制課件腫瘤病因和機制課件三、影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內在因素及其作用機制(一)遺傳因素

1.常染色體顯性遺傳:腎母細胞瘤

2.常染色體隱性遺傳:Bloom綜合癥

→易發(fā)生白血病.三、影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內在因素及其作用機制(一)遺傳因素3.作用

(1)環(huán)境因素起協(xié)同作用，

環(huán)境因素更為重要。

(2)對致癌因子易感性。

(3)家族史:乳腺癌、胃腸癌、肝癌、

白血病。3.作用

(1)環(huán)境因素起協(xié)同作用，

環(huán)境因素更為腫瘤病因和機制課件1.腫瘤抗原:

(1)特異性抗原

腫瘤胚胎抗原:AFP

腫瘤分化抗原:PSA

（二)宿主對腫瘤的反應—腫瘤免疫(2)相關抗原:1.腫瘤抗原:

(1)特異性抗原

2.抗腫瘤免疫效應機制

(1)細胞免疫為主:

CTL:對抗病毒所致腫瘤作用明顯.

NKC:直接殺傷腫瘤細胞.

Mφ:在溶解瘤細胞中起主要作用.

(2)體液免疫為輔:

激活補體

介導NKC參加的ADCC.

2.抗腫瘤免疫效應機制

(1)細胞免疫為主:

CTL:腫瘤病因和機制課件腫瘤病因和機制課件3.免疫監(jiān)視

(1)免疫缺陷病人惡性腫瘤發(fā)病率↑↑

(2)逃脫免疫監(jiān)視因素:

①無或弱抗原性瘤細胞存活.

②MHC↓

③MHC表達,協(xié)同因子↓

④腫瘤產物抑制免疫反應:TGF-β

⑤細胞毒性T細胞凋亡瘤細胞避開攻擊3.免疫監(jiān)視

(1)免疫缺陷病人惡性腫瘤發(fā)病率↑↑

(2)逃

第八節(jié)腫瘤的病因學與

發(fā)病學機制

一、腫瘤發(fā)生的分子生物學基礎

第八節(jié)腫瘤的病因學與

流行病學做好腫瘤的防治與了解腫瘤的發(fā)病及分布情況密切相關。流行病學做好腫瘤的防治與了解腫瘤的發(fā)病及分布情況密切相關。腫瘤病因和機制課件腫瘤病因和機制課件腫瘤病因和機制課件腫瘤病因和機制課件腫瘤病因和機制課件1.原癌基因、癌基因及其產物

(1)原癌基因(proto-oncogene):

正常細胞中存在的編碼促進細胞生

長的基因序列.(2)細胞癌基因(cellularoncogene):

正常細胞中存在的與病毒癌基因相

同的DNA序列,又稱原癌基因.(3)癌基因(oncogene):

由原癌基因衍生而來的具有轉化細

胞能力的基因.(一)癌基因(oncogene)1.原癌基因、癌基因及其產物(一)癌基因(oncogen(4)原癌基因產物和正常功能:

①生長因子:VEGF、FGF、PDGF

②信號轉導蛋白:ras(GTP結合蛋白)

③核調節(jié)蛋白:myc(轉錄活化蛋白)

④細胞周期調節(jié)蛋白:cyclin、CDK

(周期素依賴激酶)(4)原癌基因產物和正常功能:

①生長因子:VE腫瘤病因和機制課件腫瘤病因和機制課件2、原癌基因的激活：

(1)激活方式:

突變:基因結構改變,產生具有異常功

能的癌蛋白.

基因過度表達:基因結構未變,由于調

節(jié)水平的改變所致.

2、原癌基因的激活：

(1)激活方式:

突變:基因結構(2)突變(mutation):

①點突變(pointmutation):

ras基因→結腸癌、肺癌

②染色體重排(chromosomalrearrangements):

染色體易位、染色體倒轉

③基因擴增(amplification):N-myc→神經母細胞瘤(2)突變(mutation):

①點突變(point腫瘤病因和機制課件腫瘤病因和機制課件主要癌基因,其活化方式和相關人類腫瘤分類原癌基因活化機制相關人類腫瘤生長因子

PDGF-β鏈sis

過度表達星形細胞瘤,骨肉瘤

FGF

hst-1

過度表達胃癌

int-2擴增

膀胱癌,乳腺癌

生長因子受體

EGF受體家族erb-B1過度表達肺鱗癌

erb-B2擴增乳腺癌,胃癌

CSF-1受體

fms點突變

白血病

ret點突變甲狀腺癌

主要癌基因,其活化方式和相關人類腫瘤分類原癌基因信號轉導蛋白

GTP結合蛋白ras點突變肺癌,結腸癌

酪氨酸激酶abl易位白血病

核調節(jié)蛋白

轉錄活化因子myc易位

Burkitt淋巴瘤

N-myc擴增神經母細胞瘤

細胞周期調節(jié)蛋白

周期素cyclinD擴增乳腺癌,肝癌

周期素依賴激酶CDK4擴增黑色素瘤分類原癌基因活化機制相關人類腫瘤主要癌基因,其活化方式和相關人類腫瘤信號轉導蛋白

GTP結合蛋白ras主要抑癌基因和相關人類腫瘤

細胞表面

TGF-β生長抑制結腸癌

E-cadherin細胞粘附胃癌,乳腺癌

漿膜下

NF-1神經鞘瘤

細胞骨架

NF-2不明神經鞘瘤,腦膜瘤

胞漿

APC抑制信號傳導胃癌,胰腺癌

細胞核

Rb

調節(jié)細胞周期骨肉瘤,乳腺癌

p53大多數人類腫瘤

WT-1核轉錄腎母細胞瘤

p16抑制CDK胰腺癌,食管癌抑制ras信號傳遞調節(jié)細胞周期和調亡亞細胞定位基因功能體細胞相關腫瘤主要抑癌基因和相關人類腫瘤

細胞表面TGF-β(3)癌基因產物引起細胞轉化的機制:

生長因子↑

生長因子受體↑

產生突變的信號轉導蛋白

轉錄因子↑

細胞周期調節(jié)因子改變(3)癌基因產物引起細胞轉化的機制:

（二）腫瘤抑制基因

(tumorsuppressorgene)

1.正常細胞內存在的編碼抑制細胞生長的基因序列。（二）腫瘤抑制基因

(tumorsuppressorge2.常見腫瘤抑制基因:

(1)Rb基因:

功能→調節(jié)細胞周期

失活→受累細胞進入S期持續(xù)增生

(2)p53基因:

p53蛋白(野生型):核結合蛋白→DNA修復

p53基因突變:細胞不能進入G1期和DNA

修復→惡變.

2.常見腫瘤抑制基因:

(1)正常p53和突變p53基因作用正常

NF-1:抑制ras信號傳遞

p16:調節(jié)細胞周期

APC:抑制細胞傳導

WT-1:核轉錄(3)其它

NF-1:抑制ras信號傳遞bcl-2:抑制細胞凋亡

bax

p53誘導細胞凋亡

(三)凋亡調節(jié)基因和DNA的修復調節(jié)基因

bcl-2:抑制細胞凋1.端粒:染色體末端的DNA重復序列，

其長短與細胞壽命有關。

2.端粒酶:使縮短的端粒得以恢復。

體細胞:無端粒酶,復制50-70次。

生殖細胞

惡性瘤細胞（四）端粒及端粒酶和腫瘤：端粒酶活性復制能力很強1.端粒:染色體末端的DNA重復序列，

單個基因改變→不能導致惡變

幾個癌基因激活

兩個以上抑癌基因失活

凋亡調節(jié)基因改變

DNA修復基因改變

（五）多步癌變的分子基礎:惡性轉化→單個基因改變→不能導致惡變

幾個癌基因激活

兩個以上抑癌基MORPHOLOGICAPPEARANCEMOLECULARCHANGENormalepitheliumHyperproliferativeepitheliumEarlyadenomaIntermediateadenomaLateadenomaCarcinomaLossormutationofAPClocusonchromosome5qLossofDNAmethylationMutationofrasgeneonchromosome12pLossoftumorsuppressoronchromosome18qLossofp53geneonchromosome17pMolecularmodelfortheevolutionofcolorectalcancersthroughtheadenoma-carcinomasequence.(BasedonstudiesofFearonER,VogelsteinB:Ageneticmodelofcolorectalcarcinogenesis.Cell61:759,1990.Copyright1990,CellPress.)MORPHOLOGICMOLECULARNormalepi二、環(huán)境致癌因素與致癌機制（一）化學致癌因素

二、環(huán)境致癌因素與致癌機制（一）化學致癌因素

直接作用

易感人群誘發(fā)的主要腫瘤

烷化劑白血病

氯乙烯塑料工人肝血管肉瘤

苯白血病

砷

鎳煉鎳工人鼻癌、肺癌

鉻

鎘接觸者化療病人主要的化學致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤橡膠工人染料工人礦工

農藥工人皮膚癌、肺

癌和肝癌接觸者鼻癌、肺癌前列腺癌、腎癌直接作用

易感人群誘發(fā)的主要腫瘤化主要的化學致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤

間接作用

易感人群誘發(fā)的主要腫瘤芳香胺膀胱癌

石棉纖維礦工

多環(huán)芳烴肺癌

胃癌

亞硝胺肝細胞性肝癌

染料工人

橡膠工人胸膜間皮瘤吸煙

熏烤魚肉亞硝酸鹽

污染食物黃曲霉毒素污染食物肝細胞性肝癌主要的化學致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤間接作用

INITIATIONMetabolicactivationDetoxificationExcretionElectrophilicIntermediatesBindingtoDNA:AdductformationDetoxificationDNArepairNorma