石藥集團(tuán)研究報(bào)告立足高端制劑-多平臺深化創(chuàng)新

石藥集團(tuán)研究報(bào)告立足高端制劑_多平臺深化創(chuàng)新（報(bào)告出品方/作者：興業(yè)證券，張憶東，嵇肖瀟）1、石藥集團(tuán)：歷經(jīng)兩次轉(zhuǎn)型，深化創(chuàng)新開啟4.0時(shí)代石藥集團(tuán)是我國領(lǐng)先的大型綜合性制藥企業(yè)，前身為原河北制藥集團(tuán)、石家莊第一制藥集團(tuán)、石家莊二藥集團(tuán)和石家莊四藥股份有限公司合并而成。在經(jīng)歷早期經(jīng)營體制改革和業(yè)務(wù)重組后，石藥集團(tuán)已構(gòu)建原料藥、普藥和創(chuàng)新藥三大業(yè)務(wù)條線，涵蓋抗腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管等多個(gè)疾病領(lǐng)域。研發(fā)創(chuàng)新方面，石藥近年來持續(xù)加大研發(fā)投入，已搭建納米制劑、mRNA、siRNA、雙抗、ADC、單抗、小分子、PROTAC八大創(chuàng)新研發(fā)平臺。我們認(rèn)為其獨(dú)特而差異化的創(chuàng)新體系有望孵化出多個(gè)重磅管線產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)核心品種的更新迭代，推動公司開啟下一個(gè)業(yè)績持續(xù)增長的新階段。1.1、歷史復(fù)盤：多次戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型造就BigPharma1994年上市以來，石藥已完成多次戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型，從原料藥到成藥，再從成藥到創(chuàng)新藥，創(chuàng)新藥收入占比持續(xù)提高。憑借積極進(jìn)取、創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的發(fā)展策略，石藥集團(tuán)已成長為集研發(fā)、臨床、生產(chǎn)、銷售能力于一體的綜合性大藥企，凈資產(chǎn)收益率和凈利率水平穩(wěn)步提升，凸顯其高效的經(jīng)營效率。1994-2004年，深耕原料藥（1.0階段）：石藥集團(tuán)前身中國制藥于1994年在港交所掛牌上市。上市之初的中國制藥為國內(nèi)原料藥主要生產(chǎn)商，主要產(chǎn)品包含青霉素系列、頭孢菌素系列和維生素C系列。2004年-2012年，立足成藥、初試創(chuàng)新（2.0階段）：2000年開始，由于抗生素和維生素C的價(jià)格長期處于低迷狀態(tài)，石藥集團(tuán)把目光投向了化藥制劑業(yè)務(wù)。2002年，石藥集團(tuán)向中國制藥注資，通過資產(chǎn)重組的方式成立中諾藥業(yè)，實(shí)現(xiàn)中國制藥從原料藥到原料藥、制劑雙線發(fā)展的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型。自此公司的成藥業(yè)務(wù)營收貢獻(xiàn)逐步提高。2003-2005年，多個(gè)創(chuàng)新品種（奧拉西坦、馬來酸左旋氨氯地平、丁苯酞）相繼獲批上市，推動成藥業(yè)務(wù)高速增長。2012年-2018年，深化創(chuàng)新（3.0階段）：2012年，石藥將集團(tuán)資產(chǎn)整個(gè)注入中國制藥，實(shí)現(xiàn)了石藥集團(tuán)的整體上市，并收購恩必普藥業(yè)、歐意藥業(yè)和新諾威藥業(yè)，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合使公司整體完成從原料藥制造商到品牌藥和創(chuàng)新藥制造商的重大戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型。同期多柔比星脂質(zhì)體、聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）、白蛋白結(jié)合型紫杉醇等多個(gè)重磅品種相繼獲批上市，抗腫瘤產(chǎn)品逐步成為公司一大增長動力。2018年-至今，全面創(chuàng)新、布局前沿（4.0階段）：隨著靶向藥物的研發(fā)熱潮興起，公司通過自研和BD雙管齊下的研發(fā)策略，快速構(gòu)建大/小分子靶向藥研發(fā)體系，全面布局雙抗、ADC、核酸藥物等前沿技術(shù)平臺。目前公司已有小分子新藥管線40多個(gè)，大分子新藥管線40多個(gè)，以及新型制劑管線30多個(gè)，創(chuàng)新轉(zhuǎn)型進(jìn)程已進(jìn)入下半場。1.2、當(dāng)前挑戰(zhàn)：核心品種面臨更新迭代，多款創(chuàng)新產(chǎn)品有望接力成長2021年全年，石藥的營業(yè)收入已達(dá)到278.67億元，其中成藥、維他命C、抗生素和功能食品及其他分別占到總收入的81.4%、7.7%、6.0%和4.9%。成藥業(yè)務(wù)已成為第一大支柱板塊，涵蓋神經(jīng)系統(tǒng)、抗腫瘤、抗感染、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、消化代謝疾病等多個(gè)治療領(lǐng)域。2021年抗腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、抗感染分別占到成藥收入的34%、33%、13%，抗腫瘤板塊成為收入增長的主要動力?？紤]到帶量采購、醫(yī)保談判等政策的潛在影響，我們認(rèn)為支撐BigPharma穿越政策周期、保持穩(wěn)健增長的關(guān)鍵在于：1）短期存量品種抵御集采風(fēng)險(xiǎn)的能力。2）中期新產(chǎn)品成長為下一代重磅產(chǎn)品的潛力。3）長期持續(xù)孵化創(chuàng)新品種的能力。我們認(rèn)為短期內(nèi)石藥的核心品種仍能保持穩(wěn)健增長，米托蒽醌脂質(zhì)體、兩性霉素B復(fù)合物等新品種有望成為新的業(yè)績增長點(diǎn)。長期來看，mRNA疫苗獲批臨床等多個(gè)里程碑事件已驗(yàn)證石藥的長期創(chuàng)新能力。核心品種占比近六成，短期內(nèi)集采風(fēng)險(xiǎn)較低，中長期仍有更新迭代壓力。2021年全年，恩必普、多美素、克艾力、津優(yōu)力、玄寧和歐來寧六大核心品種合計(jì)占到成藥板塊收入的約72%，占到集團(tuán)總收入的約58%，對集團(tuán)整體業(yè)績增長仍起到關(guān)鍵性的推動作用?？税榈诙芍袠?biāo)品種，中標(biāo)后可及性大幅提升，2020和2021年銷售額分別同比增長16.4%和27.5%。恩必普、多美素、津優(yōu)力、玄寧和歐來寧暫未納入全國性集采。綜合考慮目前產(chǎn)品競爭格局、專利到期時(shí)間、競品上市進(jìn)度等因素，我們判斷未來2年內(nèi)核心品種仍能保持穩(wěn)健增長，但中長期仍面臨一定程度的更新迭代壓力。自研和BD雙管齊下，多款創(chuàng)新產(chǎn)品具備重磅潛力。截至2022年6月，石藥已有50個(gè)重點(diǎn)創(chuàng)新產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，其中兩性霉素B復(fù)合物、米托蒽醌脂質(zhì)體和度維利塞膠囊均已獲批上市；三代EGFR抑制劑BPI-7711已向國家藥監(jiān)局申報(bào)NDA，有望在2023年獲批上市；此外還有16個(gè)品種處于II/III期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，7個(gè)品種處于II期概念性驗(yàn)證試驗(yàn)，以及25個(gè)品種處于I期探索性試驗(yàn)。我們認(rèn)為已上市的米托蒽醌脂質(zhì)體、兩性霉素B復(fù)合物、PI3K抑制劑，及已申報(bào)上市的BPI-7711、伊立替康脂質(zhì)體的銷售峰值均有望達(dá)到十億級別，具備成為下一代重磅產(chǎn)品的潛力。1.3、未來已來：前沿技術(shù)布局廣泛，新冠疫苗驗(yàn)證核酸平臺能力研發(fā)投入持續(xù)增長，位居國內(nèi)藥企前列。2013年起石藥集團(tuán)的研發(fā)投入持續(xù)增加，2021年已增長至34.33億元，2013-2021年復(fù)合增速達(dá)到45.9%，研發(fā)費(fèi)用絕對金額、復(fù)合增速和研發(fā)費(fèi)用率均位居國內(nèi)藥企前列。目前石藥有16個(gè)品種處于關(guān)鍵性臨床階段，預(yù)計(jì)2022年研發(fā)費(fèi)用仍將保持較快增長。八大創(chuàng)新平臺持續(xù)孵化優(yōu)質(zhì)品種。目前石藥已擁有納米制劑、mRNA、siRNA、ADC、雙抗、單抗、小分子、PROTAC八大創(chuàng)新技術(shù)平臺。除了較為傳統(tǒng)的納米制劑、小分子、單抗平臺，公司加大了在前沿技術(shù)方面的投入，包括雙抗、ADC、PROTAC以及核酸藥物。參股公司武漢友芝友已有多款雙抗產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，其中EpCAM/CD3雙抗已進(jìn)入II期臨床，進(jìn)度在國內(nèi)位居前列；ADC平臺已孵化出DP303c（HER2ADC）、SYSA1801（CLDN18.2ADC）等多款潛在重磅產(chǎn)品，其中DP303c已推向II/III期關(guān)鍵性臨床；核酸藥物方面，自主研發(fā)的新冠mRNA疫苗SYS6006于今年4月在國內(nèi)獲批臨床，從搭建核酸平臺到首個(gè)產(chǎn)品獲批臨床僅用了1年多時(shí)間，凸顯其優(yōu)越的研發(fā)效率。此外，流感、狂犬病、HPV等抗病毒疫苗和siRNA藥物仍在臨床前階段，未來也有望逐步推向臨床。高效BD團(tuán)隊(duì)聚焦后期管線和前沿技術(shù)。石藥已搭建國際化BD團(tuán)隊(duì)，一方面尋找神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤、自免、心血管領(lǐng)域內(nèi)處于關(guān)鍵性臨床階段的產(chǎn)品，以此增厚產(chǎn)品管線并快速推上市；另一方面針對腎病、眼科、消化代謝、基因治療領(lǐng)域擴(kuò)展新技術(shù)平臺。2018年至今公司BD交易數(shù)量高達(dá)14筆，引入多個(gè)后期管線產(chǎn)品，有效提升創(chuàng)新產(chǎn)品收入占比，一定程度上對沖現(xiàn)有核心品種的集采風(fēng)險(xiǎn)。截至2021年底，公司在手貨幣性資產(chǎn)約107億元人民幣，為BD提供了充足的現(xiàn)金支持。2、存量：市場基礎(chǔ)深厚，提供充足現(xiàn)金流2.1、恩必普：現(xiàn)金牛產(chǎn)品，新適應(yīng)癥延展生命周期恩必普（丁苯酞）為1.1類新藥，用于治療急性缺血性腦卒中。丁苯酞具備獨(dú)特的多重作用機(jī)制，通過提高腦血管內(nèi)皮NO和PGI2的水平、降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度抑制谷氨酸釋放、降低花生四烯酸含量、抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等機(jī)制作用于腦缺血多個(gè)病理環(huán)節(jié)。2020年12月，丁苯酞軟膠囊及注射液通過獨(dú)家品種價(jià)格談判進(jìn)入2021年醫(yī)保目錄（乙類），降價(jià)幅度分別為55.6%和51.3%。今年11月，恩必普有望通過簡易續(xù)約程序再次進(jìn)行醫(yī)保談判，降價(jià)幅度相對可控。腦卒中患者群體龐大，用藥市場廣闊。腦卒中俗稱中風(fēng)，可分為缺血性腦卒中（又稱腦梗死）和出血性腦卒中（包括腦實(shí)質(zhì)出血、腦室出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血）。急性缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，占中國腦卒中的69.6%~70.8%。根據(jù)中國心血管病報(bào)告（2018版）數(shù)據(jù)，2016年心血管病新患人數(shù)約2.9億，其中腦卒中約1300萬，每年腦卒中新發(fā)病例約200萬，且以8.3%的增速增長。根據(jù)《中國腦卒中防治指導(dǎo)規(guī)范（2021年版）》，目前缺血性腦卒中治療主要包括改善腦血循環(huán)（靜脈溶栓、血管內(nèi)治療、抗血小板、抗凝、降纖等方法）、他汀及神經(jīng)保護(hù)。腦卒中新藥數(shù)量有限，丁苯酞奠定堅(jiān)實(shí)的學(xué)術(shù)基礎(chǔ)。腦卒中新藥數(shù)量較少，2000年至今僅上市6個(gè)創(chuàng)新產(chǎn)品，包括5個(gè)1類化藥和1個(gè)中成藥，患者面臨的治療選擇相對有限。丁苯酞是腦卒中領(lǐng)域內(nèi)首個(gè)上市的國產(chǎn)1類新藥，通過20年的深耕積累，已奠定強(qiáng)大的臨床證據(jù)和學(xué)術(shù)基礎(chǔ)。2005年起丁苯酞連續(xù)納入多個(gè)腦血管病防治指南，包括《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》、《中國缺血性腦卒中急性期診療指導(dǎo)規(guī)范》、《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識》、《缺血性卒中腦側(cè)支循環(huán)評估與干預(yù)中國指南（2017）》、《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》等，推薦指南數(shù)量在國產(chǎn)新藥中排名第一。丁苯酞在腦卒中領(lǐng)域的市場份額位居第一?；谄鋸?qiáng)大而廣泛的銷售網(wǎng)絡(luò)，丁苯酞在腦卒中用藥市場的份額從2013年的3.8%逐步提升至2020年的23.6%，雖然2021年受到醫(yī)保降價(jià)的影響有所回落，但其市場份額仍穩(wěn)居第一。競品上市仍需時(shí)間，未來2-3年內(nèi)恩必普有望維持領(lǐng)先地位。丁苯酞注射劑和膠囊的專利分別在2022年6月和2023年12月過期。目前南京優(yōu)科和麗珠集團(tuán)已遞交上市申請，其中南京優(yōu)科以化藥2.2類申請上市，審批結(jié)論為不批準(zhǔn)上市。此外還有5家企業(yè)以化藥2.2類遞交丁苯酞注射液的臨床申請，包括匯宇制藥、澳信陽光、仁合益康等?？紤]到目前大部分仿制藥仍處于申報(bào)臨床階段，離獲批上市仍有2年左右的時(shí)間，我們預(yù)計(jì)短期內(nèi)恩必普有望繼續(xù)保持市場領(lǐng)先地位。開拓新適應(yīng)癥，延長產(chǎn)品生命周期。公司正在國內(nèi)開展丁苯酞軟膠囊兩項(xiàng)新適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，分別為血管性癡呆和紫杉類導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變，其中血管性癡呆適應(yīng)癥處于III期臨床階段，有望于2023年申報(bào)上市。血管性癡呆是癡呆中僅次于阿爾茲海默癥的第二大類型，主要病因?yàn)槟X出血和腦梗死。2015年中國60歲以上的癡呆患者約有1507萬人，其中血管性癡呆約有392萬人，占到總?cè)藬?shù)的26%。《中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南（2018年版）》對血管性癡呆的推薦藥物主要是膽堿酯酶抑制劑和美金剛，但在指南中均為B級推薦，臨床上急需更加安全有效的治療手段。丁苯酞軟膠囊有望成為血管性癡呆患者的新選擇，新適應(yīng)癥獲批也有助于進(jìn)一步延長其生命周期。為了進(jìn)一步衡量帶量采購和仿制藥沖擊對恩必普銷售的影響，對2025年恩必普的銷售額作如下敏感性分析。假設(shè)2025年注射劑集采后降價(jià)50%、市占率下降至55%，預(yù)計(jì)2025年注射劑的銷售額約為15.15億元，注射劑和膠囊的整體銷售額約為43.81億元。2.2、多美素：首家通過一致性評價(jià)，占據(jù)市場龍頭地位多美素（鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液）是多柔比星的脂質(zhì)體制劑，2011年獲批上市，主要用于乳腺癌、巢癌等惡性腫瘤的一線化療。目前多柔比星脂質(zhì)體未進(jìn)入國家醫(yī)保，僅有遼寧和湖南兩個(gè)省份納入醫(yī)保目錄。多柔比星脂質(zhì)體作用時(shí)間更長，有效減輕不良反應(yīng)。多柔比星是一種抗腫瘤抗生素，有較強(qiáng)的廣譜抗腫瘤作用，但因其骨髓抑制和心臟毒性等不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，臨床應(yīng)用受到較大限制。多柔比星脂質(zhì)體經(jīng)聚乙二醇化結(jié)構(gòu)修飾后具有親水性，保護(hù)脂質(zhì)體不被血漿中的血漿蛋白調(diào)理素接近，可逃逸網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬清除，增加藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性，延長半衰期，有效減輕藥物不良反應(yīng)，臨床使用范圍也得以擴(kuò)展。多柔比星市場規(guī)模持續(xù)增長，脂質(zhì)體劑型占比99%以上。受益于國內(nèi)癌癥患者的增長、患者接受治療的比例提升、新型制劑獲批等因素，多柔比星市場規(guī)模持續(xù)快速增長，2021年銷售額達(dá)到13.18億元，2012-2021年復(fù)合增速為34.9%。多柔比星脂質(zhì)體的銷售額占比也從2012年的90.6%進(jìn)一步提升至2021年的99.7%，占據(jù)絕對主導(dǎo)地位。脂質(zhì)體一致性評價(jià)門檻高，多美素為唯一一家過評。目前國內(nèi)有3款多柔比星脂質(zhì)體注射液獲批，包括常州金遠(yuǎn)的立幸、石藥集團(tuán)的多美素和復(fù)旦張江的里葆多，其中僅有多美素通過一致性評價(jià)。此外，浙江智達(dá)、瑞迪博士和浙江海正已遞交多柔比星脂質(zhì)體注射液的上市申請。根據(jù)2020年10月國家藥監(jiān)局發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的仿制藥需與參比制劑進(jìn)行藥學(xué)和非臨床的全面對比研究，包括制備工藝、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）、藥代動力學(xué)、主要組織分布等，隨后進(jìn)行人體生物等效性（BE）試驗(yàn)。其中，CQAs不但包括注射劑的一般質(zhì)量屬性，還包括粒子形態(tài)、粒度分布、Zeta電位、結(jié)晶狀態(tài)等指標(biāo)，技術(shù)門檻比一般注射液更高。多美素作為首家通過一致性評價(jià)的多柔比星脂質(zhì)體，在銷售推廣和學(xué)術(shù)方面持續(xù)發(fā)力，2021年銷售額約28.5億元，同比增長24%，連續(xù)四年市場份額保持在75%以上。2.3、津優(yōu)力：首個(gè)上市的長效升白制劑，競爭格局基本穩(wěn)定津優(yōu)力（聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液，PEG-rhG-CSF）是國內(nèi)首個(gè)獲批的長效升白藥物，主要用于治療化療藥物引起的中性粒細(xì)胞減少，已被納入2021年版國家醫(yī)保目錄（乙類）。中性粒細(xì)胞減少在接受化療的患者中的發(fā)生率高。中性粒細(xì)胞減少是腫瘤化療引起的常見毒性反應(yīng)。大多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療方案可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少6-8天，13-21%的患者可能出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少并發(fā)熱（febrileneutropenia，F(xiàn)N），導(dǎo)致化療藥物劑量降低或治療延遲，降低臨床療效。此外FN可帶來嚴(yán)重的感染并發(fā)癥，致死率也較高，因此對中性粒細(xì)胞減少的預(yù)防治療至關(guān)重要。長效G-CSF比短效G-CSF臨床應(yīng)用更加方便、穩(wěn)定、高效。G-CSF是預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞減少的金標(biāo)準(zhǔn)療法，主要包括非格司亭（rhG-CSF，短效G-CSF）和培非格司亭（PEG-rhG-CSF，長效G-CSF）。短效G-CSF理論上需要連續(xù)注射10-11天，但由于患者依從性較差，實(shí)際臨床用藥天數(shù)僅為3-5天，因此常導(dǎo)致更高的FN感染風(fēng)險(xiǎn)。PEG-rhG-CSF是在rhG-CSF的基礎(chǔ)上與20kD的直鏈聚乙二醇交聯(lián)反應(yīng)并經(jīng)純化得到，擁有更長的半衰期和更好的穩(wěn)定性，每個(gè)化療周期僅需注射一次，使用更加方便、穩(wěn)定和高效。國內(nèi)長效G-CSF仍有一定替代空間。長效G-CSF原研藥培非格司亭（Neulasta）于2002年獲批，2021年全球銷售額達(dá)到50.8億元，全球長效G-CSF的市場份額也由2012年的81.2%提升至96.0%。隨著國產(chǎn)制劑的陸續(xù)獲批，國內(nèi)長效升白藥的市場份額也在不斷提升，2021年達(dá)到82.4%，仍有一定的替代空間。國內(nèi)已有4款長效升白藥獲批上市。石藥集團(tuán)的津優(yōu)力為國內(nèi)首家上市的長效GCSF制劑，2011年8月獲批上市。齊魯?shù)男氯鸢子?015年獲批上市，恒瑞醫(yī)藥的艾多（硫培非格司亭，19K）以新通用名于2018年獲批上市。2021年4月，魯南制藥的申力達(dá)正式獲批，成為國內(nèi)第四款上市的長效G-CSF。國內(nèi)有5款長效升白制劑處于申報(bào)上市或臨床階段，其中北京雙鷺以生物類似藥申報(bào)上市，億一生物和特寶生物以新通用名申報(bào)上市。億一生物的F-627是基于Fc融合蛋白技術(shù)，由CHO細(xì)胞表達(dá)的rhG-CSF二聚體。此前F-627在美國開展頭對頭Neulasta的III期臨床，已達(dá)到預(yù)設(shè)主要療效終點(diǎn)，驗(yàn)證其療效和Neulasta相當(dāng)。特寶生物的拓培非格司亭采用40kDY型分支PEG分子對人粒細(xì)胞刺激因子進(jìn)行修飾，理論上具有較長的藥物半衰期、較低的藥物劑量。國內(nèi)長效升白競爭格局基本穩(wěn)定。石藥的津優(yōu)力是國內(nèi)首個(gè)上市的長效升白藥，2016年以前一直獨(dú)占市場。2016年齊魯?shù)男氯鸢撰@批上市，憑借在短效G-CSF市場的積累也快速打開局面，和石藥平分市場。2019年開始，恒瑞的艾多主動大幅降價(jià)，從6800元/(0.6ml:6mg)降至3680元/(0.6ml:6mg)，獲取了一定的市場份額。2021年石藥、齊魯和恒瑞樣本醫(yī)院市場份額分別為43.6%、39.2%和17.3%，單療程費(fèi)用均在3000-3200元左右，競爭格局已基本趨于穩(wěn)定。2.4、克艾力：國內(nèi)首仿，集采后滲透率大幅提升克艾力（白蛋白結(jié)合型紫杉醇注射液）是一種新型紫杉醇納米制劑，2018年2月在國內(nèi)獲批上市，主要用于治療聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌，已被納入2021年版國家醫(yī)保目錄（乙類）。白紫較普通紫杉醇優(yōu)勢顯著。紫杉醇具有獨(dú)特的抗腫瘤作用機(jī)制，在細(xì)胞內(nèi)與微管蛋白結(jié)合并促進(jìn)其聚合，阻礙微管蛋白解離，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。由于紫杉醇極低的水溶性，傳統(tǒng)紫杉醇注射液臨床應(yīng)用需以CremophorEL和無水乙醇的混合液作為增溶劑，用藥前需進(jìn)行脫敏處理，嚴(yán)重限制了紫杉醇的使用。此外，由于缺乏靶向特異性，紫杉醇在臨床應(yīng)用時(shí)，會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性和不良反應(yīng)，例如中性粒細(xì)胞減少、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性及脫發(fā)、肌肉疼痛等。相比之下，白蛋白結(jié)合型紫杉醇利用人源性白蛋白作為載體，給藥前不需給予抗過敏預(yù)處理，且輸注時(shí)間只需30分鐘。此外，白紫的血漿峰濃度是傳統(tǒng)紫杉醇的65倍，組織穿透速度是傳統(tǒng)紫杉醇的75倍，組織分布能力是傳統(tǒng)紫杉醇的3倍，對腫瘤組織靶向性比傳統(tǒng)紫杉醇更強(qiáng)。與傳統(tǒng)紫杉醇相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇更加強(qiáng)效低毒，且使用更加方便靈活。全球紫杉醇市場由白紫主導(dǎo)，國內(nèi)白紫仍有提升空間。由于白蛋白結(jié)合型紫杉醇不需預(yù)處理、不良反應(yīng)更少等優(yōu)勢，白紫在全球紫杉類藥物中占絕對主導(dǎo)地位，2021年全球銷售額占比達(dá)到87%。受益于仿制藥上市和集采降價(jià)等因素，國內(nèi)白紫的銷售貢獻(xiàn)占比也不斷提升，由2012年的4%提升至2021年的47%，對標(biāo)全球仍有較大的提升空間。集采后白紫銷售額重回增長，石藥市場份額過半。2020年白蛋白結(jié)合型紫杉醇的樣本醫(yī)院銷售額同比微降2.5%，主要是受到集采后大幅降價(jià)的影響。由于患者可及性的大幅提升，2021年白紫的樣本醫(yī)院銷售額達(dá)到13.99億元，同比增長26%，重回增長軌道。石藥的克艾力為國內(nèi)首仿上市的白蛋白結(jié)合型紫杉醇，也是第二批集采中標(biāo)品種，2021年銷售額占比達(dá)到64.1%。白紫市場競爭加劇，續(xù)約價(jià)格降幅超預(yù)期。2020年2月，白蛋白結(jié)合型紫杉醇進(jìn)入第二批國家?guī)Я坎少徦幤访麊?，新基、石藥、恒瑞分別以1150元（降價(jià)約50%）、747元（降價(jià)約70%）、780元（降價(jià)約76%）的價(jià)格中選，隨后新基由于不符合生產(chǎn)質(zhì)量管理要求被取消中選資格，由石藥和恒瑞替補(bǔ)。2019-2021年，齊魯、科倫和海正的白紫也相繼獲批上市，市場競爭進(jìn)一步加劇。今年6月，河南、湖南、湖北等十三個(gè)省份開展第二批和第四批集采品種的續(xù)約談判工作，其中白紫共有3家中標(biāo)，分別為齊魯（148元）、石藥（148元復(fù)活擬中選）和科倫（165.8元），平均中標(biāo)價(jià)較原國采最低價(jià)的降幅約為80%，超出市場預(yù)期。根據(jù)河南省醫(yī)保局發(fā)布的醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)量文件，我們估算齊魯、石藥和科倫在此次續(xù)約談判中獲得的采購量約為31萬支、26萬支、2萬支，剩余待分配采購量約為25萬支，由醫(yī)療機(jī)構(gòu)自主選擇產(chǎn)品?？紤]到石藥在渠道終端的銷售優(yōu)勢，預(yù)計(jì)克艾力在剩余采購量中仍能獲得較高市場份額。3、增量：自研和BD并舉，多個(gè)重磅品種有望接力成長3.1、米托蒽醌脂質(zhì)體：全球獨(dú)家納米藥物，廣譜抗癌潛力巨大鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體注射液是石藥集團(tuán)自主研發(fā)的全球獨(dú)家納米藥物，目前海內(nèi)外尚無同類產(chǎn)品獲批。米托蒽醌是一種蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，主要用于治療惡性淋巴瘤、乳腺癌、急性白血病等。但由于其嚴(yán)重的骨髓抑制等不良反應(yīng)，其臨床應(yīng)用受到嚴(yán)重的限制。相比普通劑型，脂質(zhì)體可以減少藥物在正常組織的分布,增加藥物在腫瘤組織的蓄積,從而降低藥物毒性,改善藥物的治療指數(shù)，有望擴(kuò)大其臨床應(yīng)用前景。米托蒽醌脂質(zhì)體在外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）患者中療效顯著。公司于2020年美國血液學(xué)年會（ASH）上公布了米托蒽醌脂質(zhì)體單藥治療≥2LPTCL的關(guān)鍵性二期臨床數(shù)據(jù)。在108例患者中，客觀緩解率（ORR）和完全緩解率（CR）分別為40.7%和20.4%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為6.7個(gè)月，中位總生存期（OS）為16.3個(gè)月。相較其他二線PTCL治療藥物，米托蒽醌脂質(zhì)體在PFS方面具有一定優(yōu)勢，且對多種亞型均有效。米托蒽醌脂質(zhì)體正在開發(fā)多個(gè)血液瘤及實(shí)體瘤適應(yīng)癥。2020年9月，米托蒽醌脂質(zhì)體被國家藥監(jiān)局納入優(yōu)先審評程序，用于治療既往至少經(jīng)過一線標(biāo)準(zhǔn)治療的復(fù)發(fā)或難治PTCL患者，2022年2月正式獲批上市。除了首發(fā)適應(yīng)癥PTCL外，米托蒽醌脂質(zhì)體已在國內(nèi)開設(shè)近20個(gè)臨床試驗(yàn)，涵蓋多個(gè)血液瘤和實(shí)體瘤的適應(yīng)癥，包括患者基數(shù)較大的小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等，應(yīng)用前景十分廣泛。預(yù)計(jì)米托蒽醌脂質(zhì)體的銷售峰值有望在2030年達(dá)到41.74億元。根據(jù)中國淋巴瘤亞型分布研究，PTCL占到國內(nèi)非霍奇金淋巴瘤（NHL）的21.4%，估算2021年P(guān)TCL存量患者約為5.73萬人。PTCL具有異質(zhì)性強(qiáng)、治療難度大、預(yù)后差的特點(diǎn)，大多數(shù)PTCL患者會接受前線蒽環(huán)類化療，但化療后復(fù)發(fā)比例較高，存在未滿足的治療需求，預(yù)計(jì)2030年米托蒽醌脂質(zhì)體在r/rPTCL患者中的滲透率達(dá)到45%?？紤]到米托蒽醌脂質(zhì)體仍在開展多項(xiàng)血液瘤和實(shí)體瘤的臨床研究，預(yù)計(jì)未來超適應(yīng)癥銷售額占比將逐步提升。3.2、Duvelisib：國內(nèi)首個(gè)PI3K抑制劑，立足血液瘤、突破實(shí)體瘤Duvelisib是一款磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-和PI3K-口服雙重抑制劑，由Verastem公司開發(fā)，已于2018年9月獲得FDA的上市批準(zhǔn)，用于復(fù)發(fā)/難治性CLL/SLL。2018年9月26日，石藥與Verastem簽訂授權(quán)引進(jìn)協(xié)議，獲得Duvelisib在中國的獨(dú)家商業(yè)開發(fā)權(quán)利。2021年4月，石藥向國家藥監(jiān)局遞交了Duvelisib的上市申請并被納入優(yōu)先審評程序，2022年3月獲批上市，用于既往接受過兩次系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性FL。PI3K途徑是人類癌癥中最常被激活的信號通路之一，介導(dǎo)約50%的惡性腫瘤的發(fā)生。PI3K是由一個(gè)催化亞基p110和一個(gè)調(diào)節(jié)亞基p85構(gòu)成的異二聚體，具有SH2結(jié)構(gòu)域。催化亞基共有、、、四種類型，其中、、類對應(yīng)p85、p85或p55調(diào)節(jié)亞基；類對應(yīng)p101和p84/87調(diào)節(jié)亞基。調(diào)節(jié)亞基具有SH2結(jié)構(gòu)域，能夠識別RTKs的胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域，并引發(fā)催化亞基p110的激活。3.3、BPI-7711：三代EGFR-TKI，加速滲透肺癌市場BPI-7711是由倍而達(dá)藥業(yè)研發(fā)的不可逆、高選擇性的第三代小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKI）。2021年3月，倍而達(dá)藥業(yè)將BPI-7711在大中華地區(qū)的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利授予石藥集團(tuán)。2021年5月，BPI-7711向國家藥監(jiān)局遞交上市申請，用于治療既往經(jīng)EGFRTKI治療且伴有EGFRT790M突變陽性的晚期NSCLC患者。EGFRTKI市場空間廣闊，三代EGFRTKI占比逐步提升。過去化療是一線肺癌治療的首選，隨著EGFRTKI的研發(fā)獲批，EGFRTKI已成為伴有EGFR經(jīng)典突變的NSCLC患者的主要治療選擇。根據(jù)弗若斯特沙利文的預(yù)測，2020年國內(nèi)EGFRTKI市場規(guī)模達(dá)到108億元，并有望于2030年增長至602億元。其中，三代TKI克服了T790M突變體并保持對野生型EGFR的選擇性，在二線治療顯示出優(yōu)越的療效和安全性數(shù)據(jù)，并拓展一線和輔助治療適應(yīng)癥，因此三代EGFR的市場份額逐步提升，2020年已達(dá)到約62.6%。三代EGFRTKI仍有增長空間。目前國內(nèi)已有3款三代EGFRTKI獲批上市，包括奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼，其中奧希替尼為國內(nèi)首個(gè)三代EGFR抑制劑，適應(yīng)癥已由二線NSCLC擴(kuò)展至一線和術(shù)后輔助治療。2021年奧希替尼的全球銷售額已增長至50.15億美元，同期國內(nèi)樣本醫(yī)院銷售額約為13.2億元。隨著三代EGFRTKI納入醫(yī)保后可及性提升，以及適應(yīng)癥向前線拓展，預(yù)計(jì)未來國內(nèi)三代EGFRTKI仍有較大的增長空間。BPI-7711在二線治療展現(xiàn)出較好的患者生存獲益和腦轉(zhuǎn)移療效。BPI-7711的IIb期研究共入組226例既往接受過EGFR-TKI靶向藥物治療的EGFRT790M+NSCLC患者。截至2022年1月24日，總體人群的ORR為65%，DCR為90%，mDoR為12.5個(gè)月，mPFS為12.2個(gè)月，mOS為23.9個(gè)月。在29例可測量腦轉(zhuǎn)移患者中，ORR為69%，DCR為100%，證明在腦轉(zhuǎn)移患者中療效更優(yōu)。安全性方面，最常見的不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少（27.9%）和血小板減少（23.0%），且未發(fā)生一例間質(zhì)性肺炎，證明BPI-7711安全性良好。3.4、兩性霉素B膽固醇復(fù)合物：獨(dú)家抗真菌藥，有效降低腎毒性兩性霉素B膽固醇硫酸酯復(fù)合物（ABCD）是由石藥研發(fā)的兩性霉素B新型制劑，適用于患有深部真菌感染、因腎損傷或藥物毒性而不能使用有效劑量兩性霉素B或已經(jīng)接受過兩性霉素B治療無效的患者，于2021年4月獲得國家藥監(jiān)局的注冊批件，并于2021年12月納入乙類國家醫(yī)保目錄。ABCD原研藥為BenVenueLaboratories生產(chǎn)的Amphotec，2004年在國內(nèi)獲批上市，但2011年由于質(zhì)量問題停產(chǎn)，目前石藥的ABCD為國內(nèi)獨(dú)家品種。國內(nèi)抗真菌市場規(guī)模超30億元，兩性霉素B占比較低。目前臨床上常用的抗真菌感染藥物包括三唑類、棘白菌素類、多烯類、嘧啶類等。2021年國內(nèi)抗真菌樣本醫(yī)院的藥物銷售額約為30.06億元，銷售額占比前三的藥物分別是伏立康唑、卡泊芬凈和氟康唑，占比分別為42.6%、28.4%和8.4%。兩性霉素B雖然具有較廣的抗菌譜和較低的耐藥性，但由于其臨床不良反應(yīng)較多，臨床上一般僅用于危重患者，2021年樣本醫(yī)院銷售額占比僅為2.6%。隨著毒性更低的兩性霉素B新型制劑推出，預(yù)計(jì)兩性霉素B在真菌市場中的占比有望得到提升。ABCD可降低兩性霉素B的副作用并延長患者生存期。兩性霉素B屬于大環(huán)內(nèi)酯多烯類抗生素，是一種廣譜強(qiáng)效、耐藥性低的抗真菌感染藥物。但由于普通兩性霉素B制劑具有明顯的腎毒性，極大限制了在臨床上的應(yīng)用。ABCD是兩性霉素B的含脂制劑，給藥后血漿中兩性霉素B的濃度相對很低，與腎小管細(xì)胞膜上膽固醇的結(jié)合率減少，由此顯著降低腎毒性，并提高臨床有效用藥劑量，達(dá)到更好的治療效果。國內(nèi)存在明顯供給缺口，市場格局較好。從全球市場來看，兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AMB）原研藥AmBisome主導(dǎo)全球兩性霉素B市場。AmBisome由吉利德研發(fā)，分別于1990年和1997年在歐洲和美國上市，2021年銷售額約為5.4億美元。國內(nèi)市場方面，兩性霉素B新型制劑僅有上藥新亞藥業(yè)的L-AMB仿制藥鋒克松，原研AmBisome并未在國內(nèi)上市。由于生產(chǎn)成本高但價(jià)格低，鋒克松生產(chǎn)動力不足、供給緊張，且鋒克松的療效不及原研藥AmBisome，國內(nèi)市場仍以兩性霉素B普通制劑為主，預(yù)計(jì)石藥的兩性霉素B復(fù)合物將有較好的應(yīng)用前景。預(yù)計(jì)兩性霉素B復(fù)合物的銷售峰值有望在2028年達(dá)到22.34億元。國內(nèi)侵襲性真菌感染新發(fā)患者人數(shù)龐大，2021年新發(fā)患者數(shù)約為36.28萬人。考慮到兩性霉素B復(fù)合物的廣譜性和低腎毒性，預(yù)計(jì)2030年其滲透率有望提升至25%左右。3.5、銘復(fù)樂：三代特異性溶栓藥，給藥便利性大大提升銘復(fù)樂（替奈普酶，注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑）是銘康生物自主研發(fā)的三代特異性溶栓藥，2019年在國內(nèi)獲批上市，2020年進(jìn)入國家醫(yī)保目錄乙類。2022年2月，公司宣布收購銘康生物51%的股權(quán)，獲得銘復(fù)樂的權(quán)益。國內(nèi)溶栓藥選擇相對有限，替奈普酶給藥時(shí)間更短、再通率更高。目前國內(nèi)獲批的溶栓藥可分為一代、二代和三代藥物。一代溶栓藥物無纖維蛋白特異性，代表藥物為尿激酶（UK）和鏈激酶（SK）。此類藥物在溶栓的同時(shí)會降低血液中纖維蛋白原及凝血因子的數(shù)量，導(dǎo)致出血等嚴(yán)重不良事件的發(fā)生，目前臨床使用較少。二代溶栓藥物的代表藥物為阿替普酶（rt-PA），目前國內(nèi)僅有原研勃林格殷格翰1家。主要特點(diǎn)為具有一定程度的纖維蛋白特異性，但半衰期較短，臨床應(yīng)用時(shí)需連續(xù)滴注。三代溶栓藥物的代表藥物為替奈普酶和瑞替普酶等，均可直接激活纖溶酶原。瑞替普酶有2家企業(yè)獲批（愛德、華潤昂德），替奈普酶僅有銘康生物獲批。瑞替普酶和替奈普酶的半衰期均較二代延長4-5倍，但瑞替普酶可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。替奈普酶給藥時(shí)間更短、劑量更小，且90min再通率和TIMIIII級血流均較二代有所改善。銘復(fù)樂是國內(nèi)首個(gè)針對腦卒中的三期試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)的三代溶栓藥。2022年8月，銘復(fù)樂針對急性腦卒中（AIS）的三期臨床試驗(yàn)（TRACEII）到達(dá)主要終點(diǎn)。TRACEII是一項(xiàng)評價(jià)rhTNK-tPA（0.25mg/kg）對比標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA（0.9mg/kg）治療急性缺血性卒中（發(fā)病<4.5h）的有效性和安全性的多中心、前瞻性、隨機(jī)、開放性、終點(diǎn)盲法、陽性藥平行對照、非劣效的Ⅲ期臨床研究。該項(xiàng)研究共入組1430例受試者，結(jié)果顯示rhTNK-tPA在主要療效終點(diǎn)90天mRS評分0-1分的受試者比例為62.7%（421/671例；95%CI：58.96，66.41），非劣于rt-PA組59.2%（380/642例；95%CI：55.28，63.02）。2022年11月，公司已遞交銘復(fù)樂針對急性缺血腦卒中的上市申請，預(yù)計(jì)將于2023年獲批上市。預(yù)計(jì)銘復(fù)樂的銷售峰值于2030年達(dá)到9.04億元。根據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心，2018年中國腦卒中的溶栓比例僅為2.5%左右，同期美國為8.1%。隨著國內(nèi)卒中中心的建設(shè)，中國腦卒中患者的溶栓比例有望逐步提升，預(yù)計(jì)2030年為14.6%。此外，基于其給藥便利性，預(yù)計(jì)替奈普酶將逐步替代阿替普酶的使用。4、放眼未來：立足高端制劑，多平臺深化創(chuàng)新4.1、核酸藥物平臺：基于脂質(zhì)體遞送技術(shù)，賦能mRNA/siRNA石藥已建成核酸藥物發(fā)現(xiàn)平臺、寡核苷酸及mRNA藥物技術(shù)平臺和中試級生產(chǎn)平臺，可支持核酸藥物發(fā)現(xiàn)及臨床前研究。除新冠mRNA外，公司還布局了狂犬疫苗、帶狀皰疹、呼吸道合胞病毒疫苗、治療型腫瘤疫苗等產(chǎn)品。同時(shí)，公司也在積極布局小干擾核酸相關(guān)產(chǎn)品，以及基于LNP瞬轉(zhuǎn)CAR-mRNA/DNA的CAR-T、CAR-NK、CAR-M細(xì)胞治療平臺。考慮到公司多年來在脂質(zhì)體藥物方面的know-how積累，我們認(rèn)為核酸藥物有望成為石藥的下一個(gè)重磅產(chǎn)品領(lǐng)域。公司預(yù)計(jì)未來5年內(nèi)將立項(xiàng)8-10個(gè)核酸藥物項(xiàng)目，并將有5-7個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入臨床階段。脂質(zhì)體遞送技術(shù)賦能，天然具有技術(shù)優(yōu)勢。脂質(zhì)納米粒子(lipidnanoparticles,LNP)是臨床上最常用的mRNA載體，目前大部分新冠mRNA疫苗都采用了LNP。此種基于LNP的給藥系統(tǒng)參照了先前小分子藥物脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，不同之處在于LNP中引入了陽離子脂質(zhì)，在pH<7.0條件下呈現(xiàn)正電性，通過與核酸藥物的靜電作用，以及利用基于乙醇的微流體混合技術(shù)，從而在較快的混合時(shí)間中有效包封帶負(fù)電荷的核酸，最終形成LNP。石藥在脂質(zhì)體遞送方面已有數(shù)十年的經(jīng)驗(yàn)，在輔料合成、載藥技術(shù)等方面都積累了充分的know-how，相較一般的biotech公司具備天然的技術(shù)優(yōu)勢。此外，LNP的組分和比例也是mRNA疫苗的關(guān)鍵專利壁壘之一，石藥已設(shè)計(jì)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型陽離子脂質(zhì)并優(yōu)化LNP處方，有效降低專利相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。4.2、納米制劑平臺：國際最大的納米制劑基地，多款納米藥物在研國際最大的納米制劑研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化基地。石藥深耕納米脂質(zhì)體藥物開發(fā)數(shù)十年，從工業(yè)化制備、新輔料合成、釋藥、載藥技術(shù)等多個(gè)方面入手，目前已形成96項(xiàng)國內(nèi)外相關(guān)專利。研發(fā)方面，石藥的納米制劑平臺已孵化30多個(gè)在研品種，4個(gè)產(chǎn)品已成功上市，1個(gè)產(chǎn)品已遞交NDA。生產(chǎn)方面，石藥已建成7個(gè)納米制劑車間7個(gè)和20條生產(chǎn)線，為擴(kuò)大納米制劑產(chǎn)能，目前還有在建車間5個(gè)，生產(chǎn)線9條。憑借專利、研發(fā)和生產(chǎn)等方面的全方位布局，石藥已建成國際最大的納米制劑的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化基地。4.3、ADC平臺：酶催化定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，產(chǎn)品更穩(wěn)定安全抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）由單克隆抗體、細(xì)胞毒性藥