醫(yī)藥行業(yè)GLP~1專題分析報(bào)告從降糖藥到減肥藥-GLP~1風(fēng)云再起

醫(yī)藥行業(yè)GLP~1專題分析報(bào)告從降糖藥到減肥藥_GLP~1風(fēng)云再起（報(bào)告出品方/作者：國(guó)金證券，王班，王維肖）GLP-1靶點(diǎn)、作用機(jī)制及主要競(jìng)爭(zhēng)格局GLP-1受體在體內(nèi)分布廣泛胰高血糖素樣肽1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑屬于腸促胰素類藥物。GLP-1主要由回腸和結(jié)腸中的L細(xì)胞分泌，以葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素，參與機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。人體分泌的GLP-1半衰期很短，僅為1~2min，分泌到血液循環(huán)后易被二肽基肽酶4（DPP-4）快速降解而失去促胰島素分泌的活性。為了充分發(fā)揮GLP-1的“天然”作用，藥物研發(fā)人員對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，開發(fā)了一系列GLP-1受體激動(dòng)劑。GLP-1受體激動(dòng)劑可發(fā)揮與天然GLP-1相同的生物學(xué)作用，還能避免被降解失去活性，從而延長(zhǎng)作用時(shí)間，發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖，治療糖尿病的作用。GLP-1受體廣泛分布于全身多個(gè)器官或組織，除胰腺外還包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、心血管系統(tǒng)、肝臟、脂肪組織、肌肉等，因此GLP-1受體激動(dòng)劑具有多重降糖機(jī)制。包括促進(jìn)胰島素生物生成和分泌；增加胰島素敏感性；抑制胰高血糖素分泌；抑制-細(xì)胞凋亡，促進(jìn)-細(xì)胞增殖；減少肝糖輸出；抑制食欲，增加飽腹感；延緩胃排空和胃腸蠕動(dòng)。含GLP-1在內(nèi)的多受體激動(dòng)劑作用機(jī)制由于GLP-1受體分布廣泛，可以與其他受體共同調(diào)節(jié)關(guān)鍵靶組織的代謝且GLP-1受體激動(dòng)劑的療效與安全性已經(jīng)得到證實(shí)，所以開發(fā)含GLP-1在內(nèi)的多受體激動(dòng)劑也備受關(guān)注。目前，已有多種有潛力的分子在臨床前或臨床試驗(yàn)中與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合制成復(fù)方制劑或多受體激動(dòng)劑，例如長(zhǎng)效人胰淀素(IAPP)類似物、膽囊收縮素A受體(CCK1R)激動(dòng)劑、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21)、胰高糖素(GCG)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)、胰島素、多肽YY（PYY）及胃泌酸調(diào)節(jié)素等。在眾多未來(lái)新星中，重點(diǎn)介紹已上市或進(jìn)入臨床后期開發(fā)階段的候選藥物。GLP-1與胰島淀粉樣蛋白（amylin）均可減緩胃排空，同時(shí)還均可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)上的受體，從而降低食欲，最終起到降低血糖與體重的作用。如果能將GLP-1和胰島淀粉樣蛋白結(jié)合在一個(gè)單獨(dú)的分子中，同時(shí)激動(dòng)二者的受體，就產(chǎn)生青出于藍(lán)而勝于藍(lán)的藥效。胰島素與GLP-1受體激動(dòng)劑合劑：胰島素與GLP-1受體激動(dòng)劑均具有降低血糖的作用。而胰島素應(yīng)用可能帶來(lái)體重增加的副作用，這又恰好能被GLP-1受體激動(dòng)劑的減重作用所“糾正”。這種作用機(jī)制上的互補(bǔ)，可以在增強(qiáng)降糖效果的同時(shí)避免體重增加帶來(lái)的各種代謝問題。目前已經(jīng)有兩種胰島素與GLP-1受體激動(dòng)劑合劑獲得了FDA的上市批準(zhǔn)：德谷胰島素/利拉魯肽復(fù)方制劑（IDegLira）與甘精胰島素/利司那肽復(fù)方制劑（iGlarLixi）。GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑：葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）是一種42個(gè)氨基酸組成的多肽，由主要位于近端小腸的K細(xì)胞分泌，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的腸促胰素。在早期的研究中，T2DM患者急性輸注GIP引發(fā)的促胰島素分泌效應(yīng)減弱，限制了其作為藥物開發(fā)靶點(diǎn)的可能性。但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者在接受降糖藥物治療，改善血糖控制后，GIP的促胰島素作用可以得到恢復(fù)。此外，GIP能作用于骨和脂肪組織，抑制骨的重吸收，并促進(jìn)脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)合成，進(jìn)而影響脂代謝與脂肪分布，其效應(yīng)獨(dú)立于胰島素作用；GIP還可能通過(guò)激活下丘腦中的GIPR+神經(jīng)元，減少食物攝入，減輕體重。因此，GLP-1與GIP兩種腸促胰素的聯(lián)合給藥是一種具有潛力的治療策略。同時(shí)激動(dòng)二者受體的單分子雙重激動(dòng)劑是主要的研發(fā)方向之一，已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的藥物包括Tirzepatide以及NN9389，均在臨床研究中表現(xiàn)出降糖與減脂的獲益。GCG和GLP-1雙受體激動(dòng)劑：胰高糖素（GCG）由胰島細(xì)胞分泌，其主要生理作用是迅速升高血糖水平。但是胰高糖素同樣可通過(guò)結(jié)合胰高糖素受體（GCGR）和GLP-1受體，來(lái)發(fā)揮抑制食物攝入，進(jìn)而減輕體重的作用。這一作用與其肝臟脂質(zhì)合成路徑中多種酶的磷酸化和抑制相關(guān)。BI456906作用于大腦、肝、胰腺等器官組織上的GLP-1和GCG受體產(chǎn)生療效，進(jìn)而為肥胖、T2DM及伴有NASH共病的患者提供了一種新的治療可能。GLP-1受體激動(dòng)劑單靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)格局。近十余年來(lái)，降糖藥物的研發(fā)取得重大進(jìn)展，多種新型降糖藥物陸續(xù)上市，其中在國(guó)內(nèi)已有8款GLP-1受體激動(dòng)劑上市。四款為短效注射劑，包括需要每日1~3次皮下注射的短效注射劑，艾塞那肽、利拉魯肽、貝那魯肽和利司那肽。另外四款為長(zhǎng)效注射劑，分別是艾塞那肽微球、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格魯肽。另外司美格魯肽（索馬魯肽）的口服片劑在2020年6月29日在日本上市，這是首個(gè)上市口服GLP-1藥物，而國(guó)內(nèi)上市的GLP-1藥物均為注射劑型，2022年5月27日，司美格魯肽片在中國(guó)申報(bào)上市獲受理，是國(guó)內(nèi)首個(gè)申報(bào)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑口服制劑。GLP-1受體多靶點(diǎn)產(chǎn)品研發(fā)百舸爭(zhēng)流。GLP-1受體激動(dòng)劑一直是糖尿病領(lǐng)域的研發(fā)熱點(diǎn)，也是目前全球市場(chǎng)占有率最高的非胰島素類糖尿病藥物，多款明星產(chǎn)品如度拉糖肽、司美格魯肽等在2021年都有不錯(cuò)的業(yè)績(jī)表現(xiàn)。因此，迭代產(chǎn)品GLP-1受體多靶點(diǎn)激動(dòng)劑的開發(fā)也成為熱門競(jìng)爭(zhēng)方向。目前，全球在研的多靶點(diǎn)激動(dòng)劑大部分集中在GLP-1/GIPR、GLP1/GCGR領(lǐng)域。其中，GLP-1/GIPR領(lǐng)域由禮來(lái)的替西帕肽領(lǐng)銜，已獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。不僅是雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，GLP1/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑也有可能表現(xiàn)出更強(qiáng)勁的療效，禮來(lái)和韓美藥業(yè)已將各自的產(chǎn)品推進(jìn)至II期臨床試驗(yàn)。此外，GLP-1還有與GCGR、FGF21R、GLP-2R等結(jié)合成單分子的雙受體、三受體激動(dòng)劑的可能性。禮來(lái)的替西帕肽在GLP-1/GIP雙重受體激動(dòng)劑開發(fā)上一騎絕塵，臨床上具有顯著降血糖及減重的效果?；蛟S由于禮來(lái)在GLP-1/GIPR領(lǐng)域的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)，其他跨國(guó)藥企的布局似乎更偏向于開發(fā)GLP-1/GCG雙重受激動(dòng)劑。GLP-1是2型糖尿病治療的明星靶點(diǎn)慢病之王糖尿病糖尿病是一組常見的以葡萄糖和脂肪代謝紊亂、血漿葡萄糖水平增高為主要臨床特點(diǎn)的一組代謝內(nèi)分泌疾病。根據(jù)美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)發(fā)布的《2020年糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》，糖尿病分為四類：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊類型糖尿病。其中2型糖尿病最為常見，占我國(guó)糖尿病患者的95%以上。2型糖尿病的病因?yàn)橐葝u素抵抗以及胰島素的代償性分泌不足。2型糖尿病患者在確診前可長(zhǎng)無(wú)明顯臨床癥狀。全球約10%的人口為糖尿病患者。全球共有4.63億人患有糖尿病，平均每10個(gè)成人（20-79歲）中有1個(gè)患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2030年糖尿病病人達(dá)到5.8億人，到2045年糖尿病人數(shù)躍升至7億人。IDF地圖數(shù)據(jù)顯示，過(guò)去的10年間（2011年~2021年），我國(guó)糖尿病患者人數(shù)由9000萬(wàn)增加至1.4億，增幅達(dá)56%，其中約7283萬(wàn)名患者尚未被確診，比例高達(dá)51.7%。未來(lái)20余年，雖然我國(guó)糖尿病患病率增速會(huì)趨于平穩(wěn)，但患者總數(shù)將增加到2030年的1.64億和2045年的1.75億。對(duì)于2型糖尿病，若無(wú)禁忌證且可耐受，一線療法仍是二甲雙胍+全面的生活方式干預(yù)。1）對(duì)于伴有動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的糖尿病患者，推薦在二甲雙胍+全面生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑。2）對(duì)于以心衰和腎功能不全為主的糖尿病患者，薦在二甲雙胍+全面生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用SGLT-2抑制劑，如不能耐受SGLT-2i，則聯(lián)用GLP-1受體激動(dòng)劑。3）對(duì)于2型糖尿病不合并上述疾病者，則口服藥物不受限制，以血糖及糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)為最重要指標(biāo)。4）胰島素治療。新型降糖藥物GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)2型糖尿病診療路徑可以看到，胰高血糖素樣肽-1受體（glucagonlikepeptide-1receptor,GLP-1受體）是治療2型糖尿病最有效的靶點(diǎn)之一。目前GLP-1受體激動(dòng)劑處在2型糖尿病診療指南的二聯(lián)治療的行列中。盡管有幾種GLP-1受體激動(dòng)劑藥物在臨床上已批準(zhǔn)用于T2DM的治療，但目前上市藥物的局限性限制了其廣泛應(yīng)用。有些GLP-1受體激動(dòng)劑為短效注射劑型的肽類藥物，患者需要頻繁注射，體驗(yàn)感不佳，因此患者更偏愛長(zhǎng)效注射劑型。目前我國(guó)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑長(zhǎng)效制劑包括艾塞那肽微球、洛塞那肽、度拉糖肽和司美格魯肽共4種，其中度拉糖肽和司美格魯肽是臨床應(yīng)用最廣泛的兩種GLP-1受體激動(dòng)劑。目前全球范圍內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的GLP-1類藥物有8款，每周注射1次的長(zhǎng)效制劑有5款。市場(chǎng)上最主流的GLP-1藥物主要是Victoza（利拉魯肽，每日注射1次）、Trulicity（度拉糖肽，每周注射1次）、Ozempic（司美格魯肽，每周注射1次）、Bydureon（艾塞那肽微球，每周注射1次）。這8款產(chǎn)品2020年全球市場(chǎng)規(guī)模大約為124億美元，諾和諾德和禮來(lái)合計(jì)占比95%。禮來(lái)Trulicity和諾和諾德Ozempic目前處于快速增長(zhǎng)期。重點(diǎn)對(duì)比市場(chǎng)上降血糖作用最顯著的兩個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑長(zhǎng)效注射劑。SUSTAIN7是兩個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑長(zhǎng)效制劑——司美格魯肽和度拉糖肽的“頭對(duì)頭”臨床試驗(yàn)。司美格魯肽和度拉糖肽均屬于GLP-1受體激動(dòng)劑長(zhǎng)效制劑,但二者延長(zhǎng)半衰期機(jī)制、半衰期和分子量大小不同。經(jīng)過(guò)40周的治療，司美格魯肽降HbA1c達(dá)1.8%,HbA1c達(dá)標(biāo)率高達(dá)79%，同時(shí)顯著降低空腹血糖、平均7點(diǎn)自我監(jiān)測(cè)血糖、降低舒張壓、提高復(fù)合達(dá)標(biāo)率，均顯著優(yōu)于度拉糖肽。司美格魯肽治療40周顯著降低HbA1c水平達(dá)1.8%，優(yōu)于度拉糖肽。司美格魯肽治療40周后平均7點(diǎn)自測(cè)血糖降幅顯著大于度拉糖肽，降血糖效果更顯著：低劑量組-2.4VS-2.0(p=0.0014)；高劑量組-3.0VS-2.3(p<0.0001)。通過(guò)頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)比較，司美格魯肽和度拉糖肽安全性相似，惡心是最常見的不良事件，多呈輕中度不良反應(yīng)。司美格魯肽可能具有誘發(fā)甲狀腺C細(xì)胞腫瘤風(fēng)險(xiǎn)：在嚙齒類動(dòng)物中，司美格魯肽可引起甲狀腺C細(xì)胞腫瘤。尚不清楚司美格魯肽能否導(dǎo)致人類甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌（MTC），因?yàn)榕R床或非臨床研究均無(wú)法確定其與人類的相關(guān)性。司美格魯肽不得用于有MTC既往史或家族史患者以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者（MEN2）。應(yīng)告知患者可能的MTC風(fēng)險(xiǎn)及甲狀腺腫瘤的癥狀。導(dǎo)致停用司美格魯肽的最常見的不良事件為胃腸道事件。司美格魯肽0.5mg組和1mg組分別有17.0%和19.9%的患者發(fā)生惡心，12.2%和13.3%的患者腹瀉，6.4%和8.4%的患者嘔吐。大多數(shù)事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度，且持續(xù)時(shí)間短。分別有3.9%和5%的患者因不良事件停藥。這些事件最常在治療的最初幾個(gè)月內(nèi)報(bào)告。司美格魯肽組最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，通常為惡心、便秘、腹瀉和嘔吐，但大多持續(xù)時(shí)間較短，且多為輕中度，司美格魯肽組發(fā)生的概率為41.9%（224/535例），安慰劑組發(fā)生的概率為26.1%（70/268例）。市場(chǎng)上多款GLP-1受體激動(dòng)劑長(zhǎng)效制劑可供選擇，其中度拉糖肽和司美格魯肽的降糖以及減重效果最好值得一提的是，兩個(gè)藥物均具有心血管保護(hù)機(jī)制。GLP-1藥物糖尿病領(lǐng)域市場(chǎng)空間預(yù)測(cè)。據(jù)2021IDF全球糖尿病地圖統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)2型糖尿病人數(shù)為1.1億人，假設(shè)GLP-1藥物滲透率為2%，則GLP-1在糖尿病領(lǐng)域使用人數(shù)為563.5萬(wàn)人。假設(shè)GLP-1藥物隨著普及率和使用率的增長(zhǎng)，每支的平均單價(jià)為300元，每年使用52支，依從性為70%，則年治療費(fèi)用達(dá)到1.1萬(wàn)元。在以上假設(shè)下，GLP-1藥物在糖尿病患者中應(yīng)用市場(chǎng)空間將達(dá)到281.3億元。GLP-1受體激動(dòng)劑轉(zhuǎn)戰(zhàn)肥胖癥肥胖人群逐漸增加，肥胖嚴(yán)重影響人類健康肥胖癥是指機(jī)體脂肪總含量過(guò)多和/或局部含量增多及分布異常，是由遺傳和環(huán)境等多種因素共同作用而導(dǎo)致的慢性代謝性疾病。肥胖主要包括3個(gè)特征：脂肪細(xì)胞的數(shù)量增多、體脂分布的失調(diào)以及局部脂肪沉積。無(wú)明顯病因者稱單純性肥胖癥，有明確病因者稱為繼發(fā)性肥胖癥。肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)：BMI是衡量肥胖的常用指標(biāo)：目前常用的體重指數(shù)（bodymassindex）簡(jiǎn)稱BMI，又譯為體質(zhì)指數(shù)。研究表明，大多數(shù)個(gè)體的體重指數(shù)與身體脂肪的百分含量有明顯的相關(guān)性，能較好地反映機(jī)體的肥胖程度。以體重指數(shù)對(duì)肥胖程度的分析，國(guó)際上通常用世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的體重指數(shù)界限值，即體重指數(shù)在24.0~28.0為超重，大于等于28為肥胖。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，國(guó)民生活水平不斷提升，但近年來(lái)由于不良的飲食習(xí)慣以及體力活動(dòng)的減少，預(yù)計(jì)未來(lái)我國(guó)超重及肥胖人數(shù)將繼續(xù)呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，預(yù)計(jì)2022年中國(guó)超重及肥胖人數(shù)將達(dá)到2.26億人，2025年中國(guó)超重及肥胖人數(shù)將突破2.65億人，肥胖相關(guān)并發(fā)癥有很多，包括2型糖尿病、心臟病、阻塞性睡眠呼吸暫停、慢性腎病、非酒精性脂肪肝和癌癥。肥胖患者由于形體不美,容易出現(xiàn)自卑、憂郁、焦慮等心理障礙，很顯然,肥胖已成為影響人們健康的重要因素,因此預(yù)防肥胖的發(fā)生就顯得極為必要。肥胖癥治療的兩個(gè)主要環(huán)節(jié)是減少熱量攝取及增加熱量消耗。強(qiáng)調(diào)以行為、飲食、運(yùn)動(dòng)為主的綜合治療，必要時(shí)輔以藥物或手術(shù)治療。繼發(fā)性肥胖癥應(yīng)針對(duì)病因進(jìn)行治療。各種并發(fā)癥及伴隨病應(yīng)給予相應(yīng)的處理。減肥藥接受度持續(xù)提高。減肥藥是具有減肥瘦身作用的藥品。隨著審美觀念的改變，衍生出來(lái)的一種能夠使人們達(dá)到目的的藥品。因其能讓身體更快的減肥效果而受到減肥需求者的喜愛。根據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(jì)，2016-2020年，全球減肥藥物市場(chǎng)規(guī)模由18.0億美元增長(zhǎng)至26.0億美元，CAGR為7.6%；2016-2021年，中國(guó)減肥藥物市場(chǎng)規(guī)模由2016年的2.6億元增長(zhǎng)至2021年的約30億元，CAGR達(dá)50.3%。目前市場(chǎng)上主要的減肥藥有以下幾種：奧利司他（羅氏），芬特明托吡酯（vivus），納曲酮安非他酮（武田制藥），利拉魯肽（諾和諾德），司美格魯肽（諾和諾德）。GLP-1受體激動(dòng)劑減肥效果顯著GLP-1是目前減肥市場(chǎng)上最熱門的靶點(diǎn)。2014年，利拉魯肽被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于肥胖癥治療，拉開了GLP-1受體激動(dòng)劑用于肥胖癥治療的序幕。近年來(lái)，GLP-1受體靶點(diǎn)正在成為減重藥研發(fā)的主流方向，GLP-1受體激動(dòng)劑在降低血糖的同時(shí)還可以通過(guò)抑制食欲來(lái)降低體重，實(shí)現(xiàn)減肥，已有臨床證明了其良好的減重效果和安全性優(yōu)勢(shì)。最初GLP-1受體激動(dòng)劑的首選適應(yīng)癥為二型糖尿病，近年來(lái)，GLP-1受體激動(dòng)劑展現(xiàn)出了優(yōu)異的減重能力，商業(yè)價(jià)值正在進(jìn)一步擴(kuò)大。目前全球范圍內(nèi)已經(jīng)獲批的GLP-1受體激動(dòng)劑減肥藥，只有諾和諾德的利拉魯肽、司美格魯肽，中國(guó)尚無(wú)GLP-1受體激動(dòng)劑減肥藥上市。多款GLP-1受體激動(dòng)劑處于臨床在研階段。將利拉魯肽與司美格魯肽III期臨床試驗(yàn)對(duì)比，司美格魯肽在減重方面表現(xiàn)更為優(yōu)秀，體重減輕的比例更高。對(duì)比兩藥不良反應(yīng)的發(fā)生率，對(duì)于≥1次不良反應(yīng)的發(fā)生率兩藥相當(dāng)。司美格魯肽與度拉糖肽在減重方面均有較其他已上市GLP-1受體激動(dòng)劑更好的表現(xiàn)，因此在臨床應(yīng)用也比較廣泛。將兩者III期臨床數(shù)據(jù)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽減重達(dá)6.5kg，顯著優(yōu)于度拉糖肽。GLP-1藥物肥胖癥領(lǐng)域市場(chǎng)空間預(yù)測(cè)據(jù)《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）》數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)成人的超重比例為34.3%，肥胖的比例為16.4%，2021年中國(guó)肥胖人數(shù)為2.3億人，假設(shè)國(guó)內(nèi)成人肥胖比例每年逐步增長(zhǎng)5%，肥胖癥藥物干預(yù)比例為8%，GLP-1滲透率為30%，則GLP-1肥胖癥使用人群為9.02百萬(wàn)人。針對(duì)肥胖癥司美格魯肽注射液的起始劑量為0.25mg，每周一次；4周后，應(yīng)增至0.5mg，每周一次治療至少4周后，劑量可增至1mg/每周一次；則一年需要使用15支，人均年度治療費(fèi)用2700元，在以上假設(shè)下，GLP-1藥物在肥胖患者中應(yīng)用市場(chǎng)空間將達(dá)到243.6億人民幣。GLP-1受體激動(dòng)劑從降糖減脂到治療阿爾茲海默癥阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)的特征是-淀粉樣蛋白(A)肽的過(guò)量生產(chǎn)，一直以來(lái)A毒性被認(rèn)為是AD的主要原因，近年來(lái)研究人員發(fā)現(xiàn)腦能量不足和代謝改變對(duì)AD的影響不容小覷。近日有研究探討了GLP-1在AD中的糖酵解調(diào)節(jié)作用，并揭示其神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)GLP-1通過(guò)增強(qiáng)有氧糖酵解和減少氧化磷酸化作用改善5FAD小鼠的認(rèn)知功能水平和大腦中的氧化應(yīng)激，并且可緩解A誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解下降，從而導(dǎo)致氧化磷酸化（OXPHOS）水平下降以及活性氧(ROS)的產(chǎn)生。其機(jī)制涉及GLP-1激活PI3K/Akt通路。該研究揭示了GLP-1調(diào)節(jié)星形細(xì)胞糖酵解的能力，提供了GLP-1在AD中的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制并為AD的能量調(diào)節(jié)治療提供了可行性的支持。ClinicalTrials顯示：諾和諾德的司美格魯肽在海外開展AD的國(guó)際多中心III期臨床，2021年11月諾和諾德GLP-1司美格魯肽片劑在中國(guó)啟動(dòng)III期臨床，針對(duì)輕度阿爾茲海默癥。國(guó)內(nèi)公司也積極布局GLP-1的AD適應(yīng)癥，目前天境生物與石藥百克的GLP-1藥物TG103適應(yīng)癥為AD、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病及肥胖。其中2型糖尿病及肥胖適應(yīng)癥進(jìn)展到臨床II期。國(guó)內(nèi)外公司GLP-1創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)展國(guó)內(nèi)多家企業(yè)布局GLP-1受體激動(dòng)劑。目前國(guó)內(nèi)除已上市的8款GLP-1受體激動(dòng)劑外，Tirzepatide（禮來(lái)）已申報(bào)NDA；還有6款藥物進(jìn)展較快處于臨床III期，包括IBI362（信達(dá)生物）、蘇帕魯肽（銀諾醫(yī)藥）、格魯塔株單抗（鴻運(yùn)華寧）、聚乙二醇化艾塞那肽（派格生物）、艾本那肽（常山生化）、Efpeglenatide（韓美藥品）等。主要適應(yīng)癥為糖尿病、減重以及非酒精性脂肪性肝炎等。另外GX-G6（石藥集團(tuán)），ecnoglutide（先為達(dá)生物），HR170331（恒瑞醫(yī)藥），TTP273（中美華東）等藥物處于臨床II期。目前全球已有多個(gè)在研的多受體激動(dòng)劑進(jìn)入了臨床階段，這類藥物通過(guò)嵌合肽或耦合肽的方式合成了GLP-1/GIP、GLP-1/Glucagon、GLP-1/GIP/Glucagon等多受體激動(dòng)劑，從已有的數(shù)據(jù)結(jié)果來(lái)看，這些在研新藥在降糖、減重方面的臨床效果較單純的GLP-1激動(dòng)劑類藥物更加優(yōu)秀。GLP-1的生物類似藥物研發(fā)方面，利拉魯肽中國(guó)專利已到期，華東醫(yī)藥，翰宇醫(yī)藥，通化東寶已提交上市申請(qǐng)，其中華東醫(yī)藥已提交肥胖適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。司美格魯肽中國(guó)專利將于2026年到期，九源基因、中美華東、麗珠集團(tuán)跟進(jìn)研發(fā)。禮來(lái)tirzepatide首次實(shí)現(xiàn)藥物減重超20％2022年4月28日，禮來(lái)公布其GLP-1/GIP雙激動(dòng)劑tirzepatide治療肥胖癥或超重群體的全球3期臨床試驗(yàn)SURMOUNT-1的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，tirzepatide（5mg、10mg、15mg）治療組患者第72周時(shí)減重效果均顯著優(yōu)于安慰劑對(duì)照組，同時(shí)接受最高劑量（15mg）tirzepatide治療的亞組平均體重降低22.5%（約24公斤），其中63%的受試者體重降低至少20%。新聞稿指出，這是在3期臨床試驗(yàn)中首個(gè)將體重平均降低超過(guò)20%的在研藥物。SURMOUNT-1研究是tirzepatide在肥胖患者中開展的第一項(xiàng)全球III期多中心、隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，共入組2539名伴有至少一種疾?。ǜ哐獕骸⒀惓?、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征或心血管疾病，但不伴有糖尿?。┑姆逝只虺鼗颊摺Ｔ囼?yàn)結(jié)果顯示，在治療72周之后，tirzepatide5mg、10mg、15mg和安慰劑組，受試者體重較基線分別平均減輕16.0%（16.1kg）、21.4%（22.2kg）、22.5%（23.6kg）和2.4%（2.4kg），減重超過(guò)5%的患者比例分別為89.4%、96.2%、96.3%和28%。同時(shí)，5mg組32%的個(gè)體減重超過(guò)20%，10mg組這一比例為56%，15mg組為63%。除了藥物療效好以外，tirzepatide在安全性和耐受性方面的表現(xiàn)也非常的出彩。因?yàn)閠irzepatide的特征與其它基于腸促胰島素的減肥療法相似。因此最常見的不良事件為胃腸道反應(yīng)，并且通常為輕度至中度。在整個(gè)治療過(guò)程中嘔吐、惡心等不良反應(yīng)的患者比例均在百分之十以下。信達(dá)生物GLP-1R/GCGR雙激動(dòng)劑IBI362啟動(dòng)治療肥胖臨床III期研究IBI362（Mazdutide）是信達(dá)生物與禮來(lái)共同推進(jìn)研發(fā)的一款胃泌酸調(diào)節(jié)素創(chuàng)新化合物（OXM3）。作為一種與哺乳動(dòng)物胃泌酸調(diào)節(jié)素類似的長(zhǎng)效合成肽，mazdutide利用脂肪酰基側(cè)鏈延長(zhǎng)作用時(shí)間，允許每周給藥一次。mazdutide的作用被認(rèn)為是通過(guò)GLP-1受體和GCGR的結(jié)合和激活介導(dǎo)的，與OXM具有相似作用機(jī)制，因此預(yù)計(jì)其可以改善葡萄糖耐量并減輕體重。除了GLP-1受體激動(dòng)劑具有的促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖和減輕體重等作用外，mazdutide還可能通過(guò)GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝臟脂肪代謝等效應(yīng)。IBI362目前還在開展2型糖尿病的臨床試驗(yàn)，并計(jì)劃開展治療非酒精性肝炎的臨床試驗(yàn)。2022年6月，信達(dá)生物公布了IBI362低劑量組治療肥胖癥的臨床II期試驗(yàn)結(jié)果。這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II期臨床研究計(jì)劃招募320名18~75周歲的肥胖癥患者，每周一次皮下注射不同劑量的IBI362，主要終點(diǎn)為IBI362連續(xù)給藥24周體重較基線的變化。臨床II期試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者體重相對(duì)基線百分比變化的最小二乘均值分別為?7.21%（?6.35kg,3.0mg組）、?10.56%（?9.07kg，4.5mg組）、?11.57%（?9.85kg，6.0mg組）和1.05%（1.08kg，安慰劑組）。6.0mg組體重較基線下降≥5%%/≥10%/≥15%的受試者比例分別為80.3%/50.8%/26.2%。2022年10月17日，信達(dá)生物mazdutide（IBI362）在中國(guó)超重或肥胖受試者中的多次給藥劑量遞增的Ib期臨床研究的高劑量隊(duì)列結(jié)果。IBI362的兩種劑量方案均顯著降低了體重，其中9mg劑量方案的降低更為明顯。從基線到第12周，9mg隊(duì)列中接受IBI362的參與者體重變化的平均百分比為11.7%，而接受安慰劑的參與者體重變化的平均百分比為1.8%。給藥16周后，10mg隊(duì)列中接受IBI362治療的受試者平均體重較基線下降7.62kg（百分比降幅9.5%），而接受安慰劑的參與者為體重下降百分比為3.3%。除了體重的下降，IBI3629mg顯著降低了腰圍。銀諾醫(yī)藥蘇帕魯肽兩項(xiàng)III期臨床完成患者入組蘇帕魯肽注射液是由上海銀諾醫(yī)藥研發(fā)的中國(guó)首個(gè)國(guó)產(chǎn)且具自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的人源長(zhǎng)效GLP-1藥物，1-2周注射一次，有望用于治療2型糖尿病及相關(guān)代謝性疾病。今年7月，銀諾醫(yī)藥宣布完成兩項(xiàng)III期臨床千余例患者入組計(jì)劃。其中，YN011-301“蘇帕魯肽注射液在飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的有效性和安全性臨床研究”項(xiàng)目由南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院牽頭組織，朱大龍教授擔(dān)任項(xiàng)目的首席研究者。YN011-302“蘇帕魯肽注射液在二甲雙胍治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的有效性和安全性臨床研究”項(xiàng)目由上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院牽頭組織，首席研究者為中國(guó)工程院院士賈偉平教授。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多劑量遞增研究評(píng)估了蘇帕魯肽在T2D患者中的安全性、PK/PD和療效。40名受試者以4:1的比例隨機(jī)分配接受蘇帕魯肽（1，2，3和4mg）或安慰劑，其中4mg組接受1mg的適應(yīng)性劑量以減少胃腸道反應(yīng)。PK結(jié)果顯示，Supa的T1/2為～207h，中位Tmax為60～84h。PD結(jié)果顯示，治療7周后，蘇帕魯肽顯著降低了空腹血糖，HbA1c降低1.3%并減輕體重。AE主要是輕度至中度胃腸道癥狀。沒有一個(gè)受試者產(chǎn)生抗藥物抗體，整體耐受性良好。鴻運(yùn)華寧GMA105減肥適應(yīng)癥Ib/II期完成首例給藥GMA105注射液是由鴻運(yùn)華寧自主研發(fā)的全球唯一一款具有激動(dòng)GLP-1受體作用的人源化單克隆抗體，其GLP-1部分與天然人GLP-1序列相似性約為90%，可抵抗二肽基肽酶4（DPP-4）的降解，分子量大可降低腎清除，延長(zhǎng)了半衰期，允許每周給藥一次（肥胖癥）或每?jī)芍芙o藥一次（T2DM）。GMA105具有兩個(gè)適應(yīng)癥，對(duì)于2型糖尿病的臨床進(jìn)展到臨床III期，對(duì)于超重或肥胖的適應(yīng)癥開展臨床II期。截至目前，鴻運(yùn)華寧已累計(jì)擁有三款處于臨床試驗(yàn)階段的超長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑藥物，分別是GMA102（處于臨床Ⅲ期）、GMA105（處于臨床Ⅱ期）、GMA106（處于臨床Ⅰ期）。2022年9月20日，GMA105注射液在中國(guó)肥胖受試者中的Ib/II期臨床研究完成首例受試者給藥。本研究是一項(xiàng)在中國(guó)超重或肥胖受試者中開展的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行Ib/II期臨床研究，計(jì)劃對(duì)超重或肥胖受試者，按照2:1的比例隨機(jī)接受GMA105注射液或GMA105安慰劑注射液，連續(xù)治療20周。計(jì)劃先開展劑量探索研究。評(píng)價(jià)GMA105注射液80mg劑量組和80mg劑量滴定組的安全性和PK特征；GMA105注射液80mg或安慰劑連續(xù)治療4周后由SRC評(píng)估決定80mg劑量組或80mg劑量滴定組進(jìn)入擴(kuò)展研究階段，進(jìn)一步評(píng)價(jià)GMA105注射液的有效性和安全性。派格生物長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑聚乙二醇艾塞那肽啟動(dòng)III期臨床PB-119是在艾塞那肽基礎(chǔ)上進(jìn)行聚乙二醇化修飾，延長(zhǎng)藥物半衰期、最終實(shí)現(xiàn)一周一次皮下注射給藥即可平穩(wěn)有效控制血糖水平。派格擁有該化合物的中國(guó)專利和國(guó)際專利，并在中國(guó)和美國(guó)同步開展臨床研究。PB-119在治療初型2型糖尿病患者中的療效和安全性：在這項(xiàng)II期隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲研究中，隨機(jī)分配了251名患者到四個(gè)治療組，，以1：1：1：1的比例接受皮下安慰劑或三種皮下劑量的PB-119（75，150和200g）之一，持續(xù)12周。HbA1c與安慰劑相比，所有測(cè)試的PB-119劑量均具有優(yōu)越的療效，空腹血糖較安慰劑組在12周的治療中均有顯著的降低。并且在未經(jīng)治療的中國(guó)2型糖尿病患者中安全且耐受性良好。先為達(dá)GLP-1候選藥物Ecnoglutide達(dá)到II期臨床主要終點(diǎn)2022年8月3日，先為達(dá)宣布其GLP-1候選藥物XW003（Ecnoglutide）在中國(guó)成年2型糖尿病患者中進(jìn)行的為期20周的II期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)。研究結(jié)果表明，持續(xù)20周每周皮下注射XW003表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，并對(duì)主要療效終點(diǎn)糖化血紅蛋白的降低產(chǎn)生顯著效果，達(dá)到試驗(yàn)終點(diǎn)。該項(xiàng)研究是一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的多中心、隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照的II期臨床試驗(yàn)，超過(guò)20家具有糖尿病臨床研究資質(zhì)的醫(yī)院參與。試驗(yàn)累計(jì)入組145名成年2型糖尿?。═2D）受試者，評(píng)估在經(jīng)至少3個(gè)月飲食運(yùn)動(dòng)控制或口服降糖藥物治療仍未有效控制疾病的2型糖尿病受試者中的有效性和安全性。這些患者被分為四個(gè)研究隊(duì)列，分別接受每周一次皮下注射劑量為0.4mg、0.8mg、1.2mg的XW003以及安慰劑治療20周。受試者的基線平均糖化血紅蛋白（HbA1c）為8.55%。經(jīng)過(guò)20周的治療后，接受0.4mg、0.8mg和1.2mgXW003的受試者HbA1c與基線相比分別降低了1.8%、1.9%和2.4%，而接受安慰劑的受試者則為0.5%（P<0.0001）。20周治療期結(jié)束時(shí)，1.2mgXW003隊(duì)列中88%的受試者達(dá)到了HbA1c≤7.0%，而安慰劑隊(duì)列為21%，72%的受試者達(dá)到了HbA1c≤6.5%，而安慰劑組為9%。盡管本研究中受試者的基線體重相對(duì)較低，但各劑量組均可顯著降低體重，且呈劑量依賴性。同時(shí)XW003還改善了多個(gè)代謝和心血管疾病相關(guān)參數(shù)，包括空腹血糖和餐后血糖水平、腰圍，血壓和轉(zhuǎn)氨酶，有望為患者帶來(lái)全面獲益。XW003總體安全且耐受性良好，各治療組的不良事件（AE）發(fā)生率相似，沒有與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE）或嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生。治療相關(guān)的不良事件為輕度至中度，最常見的是胃腸道副作用，包括腹瀉、惡心、便秘和食欲減退，均為輕度或中度。在接受XW003治療的受試者中，與藥物有關(guān)的不良事件導(dǎo)致的停藥率低于1%。恒瑞醫(yī)藥長(zhǎng)效+口服GLP-1藥物SHR-2042以及GCGR抗體/GLP-1融合蛋白SHR-1816均在國(guó)內(nèi)獲批臨床長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物SHR-2042在2018年獲批臨床，主要用于2型糖尿病及肥胖癥的治療，長(zhǎng)效口服制劑在用藥頻率和患者依從性上占據(jù)優(yōu)勢(shì)。目前全球主要的GLP-1激動(dòng)劑均為注射劑，僅索馬魯肽的口服劑型于2019年3月由諾和諾德宣布向FDA提交了兩項(xiàng)新藥上市申請(qǐng)（NDA）。因此恒瑞對(duì)于口服GLP-1類似物的研發(fā)處于領(lǐng)先地位，若成功上市，將開辟新的市場(chǎng)。2020年6月25日，恒瑞醫(yī)藥首個(gè)GPCR抗體專利公開，GCGR抗體/GLP-1融合蛋白，SHR-1816已經(jīng)啟動(dòng)了治療糖尿病的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。鴻運(yùn)華寧開發(fā)了GIPR抗體/GLP-1融合蛋白與GCGR抗體/GLP-1融合蛋白。GLP-1同樣融合到輕鏈的N端或C端。恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的GCGR抗體/GLP1結(jié)構(gòu)稍有不同，GLP-1被融合到重鏈的N端。正大天晴FGF21/GLP-1雙功能蛋白AP026AP026是FGF21/GLP-1雙功能蛋白，利用安源特有的連接子平臺(tái)技術(shù)與抗體Fc端融合，能夠有效增加分子在血液中的穩(wěn)定性?；贕LP-1代謝領(lǐng)域中已經(jīng)展示出的良好效果以及FGF21的強(qiáng)大潛力，該藥物有望成為NASH、II型糖尿病等代謝領(lǐng)域的重要參與者。在臨床前研究中，相較于現(xiàn)有的降糖類治療藥物，該產(chǎn)品體現(xiàn)出更適用于糖尿病治療的優(yōu)勢(shì)，有望成為糖尿病領(lǐng)域中下一個(gè)重磅藥物。目前AP026正在新西蘭開展I期臨床，國(guó)內(nèi)已提交臨床申請(qǐng)。重點(diǎn)企業(yè)分析藥明康德（合全藥業(yè)）是全球領(lǐng)先的一體化多肽平臺(tái)2012年起，WuXiSTA多肽平臺(tái)為全球1000+客戶提供定制多肽服務(wù)。WuXiSTA擁有一支由2000+名科學(xué)家組成的行業(yè)領(lǐng)先的工藝開發(fā)團(tuán)隊(duì)，還擁有最先進(jìn)的設(shè)備。關(guān)于多肽原料藥工藝開發(fā)，WuXiSTA在常州基地配備了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)備和儀器，提供足夠的能力和靈活性，更好地滿足客戶的需求。WuXiSTA具備一體化的多肽工藝開發(fā)能力擁有全面的多肽工藝開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，包括線性肽、環(huán)肽、修飾肽、固相和液相化學(xué)能力、多肽偶聯(lián)經(jīng)驗(yàn)，如PPMO（多肽共軛的嗎啉代反義寡核苷酸）和肽毒素偶聯(lián)物。2022前三季度，化學(xué)業(yè)務(wù)板塊內(nèi)寡核苷酸和多肽藥物的D&M服務(wù)客戶數(shù)量達(dá)到97個(gè)，同比提升98%，服務(wù)分子數(shù)量達(dá)到155個(gè)，同比提升101%，服務(wù)收入達(dá)到人民幣11.0億元，同比增長(zhǎng)406%?；瘜W(xué)業(yè)務(wù)板塊持續(xù)加快產(chǎn)能建設(shè)，2022年前三季度，藥明康德開始陸續(xù)投產(chǎn)用于GMP生產(chǎn)的常州三期，包括一個(gè)研發(fā)中心和五個(gè)生產(chǎn)車間。2022年7月，常州基地的又一全新寡核苷酸及多肽生產(chǎn)大樓正式投入運(yùn)營(yíng)，進(jìn)一步提升大規(guī)模生產(chǎn)能力，將更好地滿足全球合作伙伴在寡核苷酸及多肽藥物開發(fā)方面日益增長(zhǎng)的需求。凱萊英具有完善領(lǐng)先的多肽等化學(xué)大分子全流程一體化CDMO平臺(tái)凱萊英位于天津的化學(xué)大分子藥物平臺(tái)擁有100名以上經(jīng)驗(yàn)豐富的研發(fā)/分析人員（其中博士碩士占比超過(guò)60%），配備了1200的研發(fā)實(shí)驗(yàn)室、裝備有多條生產(chǎn)線的2000的GMP生產(chǎn)車間和600裝備有符合OEB5等級(jí)隔離器的GMP高活實(shí)驗(yàn)室。經(jīng)過(guò)多年深耕，凱萊英目前擁有固相/液相合成、色譜分離、膜濃縮/純化、凍干和噴霧干燥等多肽技術(shù)平臺(tái)，并基于連續(xù)反應(yīng)和生物轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)了絕大多數(shù)高質(zhì)量復(fù)雜非天然氨基酸關(guān)鍵原料的供應(yīng)。除此之外，基于QbD理念的工藝和分析開發(fā)和基于ScaleDownModel的工藝轉(zhuǎn)移，有力地支持驗(yàn)證生產(chǎn)和NDA申報(bào)。凱萊英已經(jīng)和30余家國(guó)內(nèi)外領(lǐng)先的生物制藥公司在多肽領(lǐng)域建立了穩(wěn)定的合作關(guān)系。凱萊英提供傳統(tǒng)多肽、偽肽、多肽-藥物偶聯(lián)物及聚合物-藥物偶聯(lián)物（“PDC”）的一站式開發(fā)及生產(chǎn)服務(wù)。服務(wù)項(xiàng)目覆蓋GLP-1、抗病毒、抗菌、抗腫瘤、老年黃斑等治療領(lǐng)域。除了傳統(tǒng)的多肽藥物，凱萊英對(duì)于包含多肽連接體以及MMAE/MMAF以及類似物的DrugLinker、多肽-藥物偶連體、高分子-藥物偶連體等高活多肽分子的工藝開發(fā)、分析開發(fā)以及GMP生產(chǎn)也具備豐富的經(jīng)驗(yàn)。2022年底凱萊英即將建成專屬于化學(xué)大分子的12,000研發(fā)中心和9,500m2GMP車間。2022年上半年，凱萊英在毒素-連接體、固-液多肽合成、多肽-藥物偶連體、藥用高分子、高分子-藥物偶連體和陽(yáng)離子脂質(zhì)等技術(shù)能力方面持續(xù)提升，報(bào)告期內(nèi)承接新項(xiàng)目超20個(gè)，包括RDC前體，PDC、脂質(zhì)、樹狀大分子等項(xiàng)目；完成2個(gè)驗(yàn)證生產(chǎn)項(xiàng)目，6個(gè)驗(yàn)證生產(chǎn)項(xiàng)目進(jìn)行中，擴(kuò)充了多個(gè)商業(yè)化脂質(zhì)GMP庫(kù)存；新增3條滿足OEB5和細(xì)胞毒生產(chǎn)的隔離器投入使用。諾泰生物是國(guó)內(nèi)頭部專家領(lǐng)銜的多肽及小分子藥物CDMO企業(yè)諾泰生物憑借符合國(guó)際法規(guī)市場(chǎng)標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系和EHS體系、多肽藥物和小分子化藥的合成與規(guī)?；笊a(chǎn)核心技術(shù)、先進(jìn)的生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)施，為客戶提供符合下游制劑生產(chǎn)要求的原料藥供應(yīng)服務(wù)，主要客戶包括碩騰公司和前沿生物等。諾泰生物在多肽原料藥領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)力體現(xiàn)為建立了固液融合的多肽規(guī)?；a(chǎn)技術(shù)平臺(tái)，根據(jù)氨基酸的活性，選擇不同的酸活化試劑、控制反應(yīng)條件，消除或降低酰胺鍵形成時(shí)的消旋效應(yīng)；同時(shí)，設(shè)計(jì)保護(hù)基策略和結(jié)晶純化工藝，使合成效率最大化，如諾泰生物在利拉魯肽、艾博韋泰等長(zhǎng)鏈修飾多肽藥物的單批次產(chǎn)量已超過(guò)5公