抗甲狀腺藥物的副作用及其防治課件

抗甲狀腺藥物的副作用及其防治抗甲狀腺藥物抗甲狀腺藥物的副作用粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥藥疹（過(guò)敏）肝臟損害（中毒性肝炎）藥物性甲減其他：胎兒畸形、精神病、狼瘡樣綜合征、 味覺(jué)喪失等?？辜谞钕偎幬锏母弊饔酶攀?/p>

ATD治療中最嚴(yán)重的副反應(yīng)易引起感染、敗血癥、休克，甚至甲亢危象而危及生命。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其發(fā)病的分子機(jī)制及其免疫治療方面進(jìn)行了廣泛研究?？辜谞钕偎幬镏铝＜?xì)胞減少癥、缺乏癥概述抗甲狀腺藥物致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥白細(xì)胞減少癥周?chē)猈BC＜4×109/L粒細(xì)胞減少癥粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＜1.5×109/L粒細(xì)胞缺乏癥粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＜0.5～1.0×109/L

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥白細(xì)胞減少癥周?chē)猈BC＜4×109/L甲亢合并粒細(xì)胞減少癥的病因甲亢本身可以引起粒細(xì)胞減少與甲亢的自身免疫性發(fā)病機(jī)制有關(guān)。ATD致粒細(xì)胞減少

ATD致骨髓抑制（劑量相關(guān)）過(guò)敏反應(yīng)（粒缺，與劑量無(wú)關(guān)）

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥甲亢合并粒細(xì)胞減少癥的病因

ATD致粒細(xì)胞減少癥的病因及發(fā)病機(jī)制遺傳背景基礎(chǔ)上

ATD致骨髓抑制過(guò)敏反應(yīng)（粒缺）導(dǎo)致粒細(xì)胞減少或缺乏

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥的病因及發(fā)病機(jī)制

ATD致粒細(xì)胞減少癥的分子發(fā)病機(jī)制的研究日本學(xué)者Tamai：24例GD經(jīng)MM治療后外周血粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在0.5×109/L68例GDMM治療后未發(fā)生粒細(xì)胞減少

525例健康志愿者方法：PCR序列特異性寡聚核苷酸探針?lè)z測(cè)3組人群的HLAII型基因在DNA水平的多態(tài)性及等位基因頻度。結(jié)果：發(fā)生粒細(xì)胞減少癥的患者與其他兩組人群相比存在明顯的DRB1*08032陽(yáng)性相關(guān)說(shuō)明：HLADRB1*08032等位基因與MM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少的易感性明顯相關(guān) 提示在MM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥發(fā)生過(guò)程中，自身免疫可能起一定作用

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥的分子發(fā)病機(jī)制的研究甲亢合并粒細(xì)胞減少癥的鑒別甲亢本身致粒細(xì)胞減少

ATD應(yīng)用史（-）或（+）骨髓增生活躍ATD致粒細(xì)胞減少

ATD應(yīng)用史（+）骨髓增生受到抑制

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥甲亢合并粒細(xì)胞減少癥的鑒別出現(xiàn)粒細(xì)胞減少的時(shí)間可見(jiàn)于任何時(shí)期多報(bào)道為ATD應(yīng)用2～8周或2～3個(gè)月也有報(bào)道個(gè)別病例最長(zhǎng)：用藥20個(gè)月之后最短：用藥第2天只要應(yīng)用ATD就應(yīng)該定期檢測(cè)WBC

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥出現(xiàn)粒細(xì)胞減少的時(shí)間導(dǎo)致粒細(xì)胞減少的藥物

甲基硫氧嘧啶（MTU）＞他巴唑（MM）卡比馬唑（CMZ） ＞丙基硫氧嘧啶（PTU）

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥導(dǎo)致粒細(xì)胞減少的藥物粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的實(shí)驗(yàn)室檢查

外周血WBC

骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)活檢血清G-CSFHLADRB1*08032等位基因

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的實(shí)驗(yàn)室檢查日本學(xué)者Hara54例GD伴MM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少未經(jīng)治療的GDGD伴MM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少已治愈酶學(xué)檢測(cè)血清粒細(xì)胞-集落刺激因子(G-CSF)

發(fā)現(xiàn)：GD伴MM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少者血清G-CSF水平顯著升高。未經(jīng)治療的GD合并粒細(xì)胞減少者？粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥日本學(xué)者Hara甲亢合并粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥前

WBC3000～4000/mm3，N＞1500/mm3——最低有效劑量ATD治療監(jiān)測(cè)WBC，1次/w，反見(jiàn)WBC上升

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥甲亢合并粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢合并粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥前WBC＜3000/mm3，N＜1500/mm3——骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查增生活躍：最低有效劑量ATD治療+普通升WBC治療監(jiān)測(cè)WBC，1次/w，WBC正常后改為常規(guī)治療增生低下（是否合并其他血液病？）：升WBC治療（其他血液病治療），監(jiān)測(cè)WBC，1次/w，

WBC正常后，最低有效劑量ATD治療

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥甲亢合并粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥后（ATD治療中）監(jiān)測(cè)WBC

初治期每1～2W一次減藥期每2～4W一次維持期每4～6W一次

當(dāng)有咽痛、發(fā)熱時(shí)及時(shí)就診，高度懷疑“粒缺”

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥后（ATD治療中）監(jiān)測(cè)WBCWBC3000～4000/mm3，N＞1500/mm3——ATD減量治療或換用其他ATD+普通升WBC治療監(jiān)測(cè)WBC，WBC不升，骨髓檢查增生活躍，繼續(xù)治療增生低下，停ATD，加大升WBC治療力度，WBC回升后 換用其他ATD

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥后（ATD治療中）監(jiān)測(cè)WBCWBC＜3000/mm3，N＜1500/mm3——停ATD，骨髓檢查增生活躍，普通升WBC治療+PredWBC回升后，換用其他ATD（小劑量開(kāi)始）繼續(xù)治療增生低下，G-CSF皮下注射，

WBC回升后，換用其他ATD（小劑量開(kāi)始）或改為放射碘、手術(shù)治療粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥后（ATD治療中）監(jiān)測(cè)WBCN＜1000/mm3,甚至＜500/mm3，稱(chēng)為“粒缺”骨髓檢查示粒系增生低下、極度低下常合并急性咽頰炎

——停ATD，G-CSF皮下注射，廣譜有效抗生素，成份輸血，營(yíng)養(yǎng)支持療法，糖皮質(zhì)激素等

WBC回升后，換用其他ATD（小劑量開(kāi)始）或放射碘、 手術(shù)治療

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥的

外源性G-CSF免疫治療以往應(yīng)用激素、輸血、升白細(xì)胞藥物（升白能）及對(duì)癥支持治療方法。目前國(guó)內(nèi)外（國(guó)外自1989年起至1997年，國(guó)內(nèi)2000年起）越來(lái)越廣泛地應(yīng)用外源性G-CSF進(jìn)行免疫治療，取得了較好的療效。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（RecombinantHumanGranulocyteColony-StimulatingFactor，rhG-CSF）里亞金（Reagene）——粒細(xì)胞集落刺激因子里亞爾——粒-單細(xì)胞集落刺激因子粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥的粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥外源性G-CSF免疫治療具體方法：停用ATD后第2、4日接受300～575gG-CSF 皮下注射（75g或150g/支）或75g[1.1～1.9g/kg，平均(1.50.2) g/kg]G-CSF皮下注射治療。治療效果：Balkin報(bào)道PTU及MM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥 治療第2日外周血涂片粒細(xì)胞4.7～5.8×10/L，隨后使用300gG-CSF追加1日，結(jié)果：G-CSF 在停藥后可大大縮減骨髓康復(fù)時(shí)間。粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥外源性G-CSF免疫治療粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥Tajiri報(bào)道：28名輕度粒缺（粒細(xì)胞0.501～1×109/L）

6名中度粒缺（粒細(xì)胞0.101～0.5×109/L）

3名重度粒缺（粒細(xì)胞＜0.1×109/L)

停用ATD后，在G-CSFiH后4h行白細(xì)胞和粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。結(jié)果：25名輕度，4名中度粒細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常，并持續(xù)不降； 3名輕度、2名中度、3名重度（全部）粒缺沒(méi)有恢復(fù)。 粒細(xì)胞數(shù)未恢復(fù)者G-CSFqd，iH，粒細(xì)胞數(shù)仍繼續(xù)下 降，2～11d慢慢恢復(fù)正常。提示：G-CSFiH后4h粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是判定病人病情的較好指標(biāo)。粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥Tajiri報(bào)道：28名輕度粒缺（粒細(xì)胞0.501～1×10G-CSF作用機(jī)理Fukata：G-CSF可通過(guò)抑制粒細(xì)胞凋亡而增加WBC， 在粒缺治療中有廣闊的應(yīng)用前景。化學(xué)發(fā)光免疫分析，證實(shí)血漿G-CSF在粒細(xì) 胞減少癥出現(xiàn)后一直上升，而在粒缺恢復(fù)后又 開(kāi)始下降，說(shuō)明：血漿中G-CSF與粒細(xì)胞數(shù)之間存在反向變化趨 勢(shì)，即粒細(xì)胞減少越嚴(yán)重，體內(nèi)分泌G-CSF越多。 在粒細(xì)胞減少發(fā)生之時(shí)血漿中G-CSF升高的水平 與外源性皮下注射的量基本相同粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥G-CSF作用機(jī)理粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥重癥粒細(xì)胞減少癥，因G-CSF反應(yīng)性分泌增高，存在一個(gè)粒細(xì)胞自然恢復(fù)過(guò)程。所以，若內(nèi)源性G-CSF分泌足量，則無(wú)必要注射外源性G-CSF。Tajiri等：G-CSF只在輕度到中度粒細(xì)胞減少的治療中才有意義，對(duì)重度粒缺，內(nèi)源性G-CSF有正常的增高反應(yīng)時(shí)，人工合成的G-CSF應(yīng)慎重應(yīng)用。G-CSF的療效與粒缺發(fā)病時(shí)自身血中G-CSF水平相關(guān)粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥重癥粒細(xì)胞減少癥，因G-CSF反應(yīng)性分泌增高，存在一個(gè)粒細(xì)胞ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥病例報(bào)告Balkin第1例，女性GD，47歲，PTU300mg/d，6周后粒缺。 外周血涂片中未見(jiàn)粒細(xì)胞，骨髓活檢示粒細(xì)胞系缺乏。第2例，女性GD，39歲，PTU1600mg/d，2周半后改 用MM200mg/d，2d后發(fā)生粒缺。外周血涂片中未見(jiàn)粒 細(xì)胞，骨髓活檢顯示粒細(xì)胞系的成熟止于髓細(xì)胞階段。 但這種大劑量療法在國(guó)內(nèi)臨床尚未見(jiàn)報(bào)道，所以建議按 標(biāo)準(zhǔn)劑量治療。

Kreze1例CMZ治療3周誘發(fā)的粒細(xì)胞減少癥，并發(fā)感染性休 克，采用抗生素、考的松及rHG-CSF聯(lián)合治療，取得很 好的療效。

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥病例報(bào)告粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥病例報(bào)告我院“粒缺”4例

第1例女性GD，26歲，MM治療，合并急性化膿性咽頰炎、 高熱。外周血N-WBC300/mm3，骨髓示粒細(xì)胞系缺乏。吉粒芬（G-CSF）、碳酸鋰、頭孢他啶等治療好轉(zhuǎn)。

PTU治療甲亢。第2例女性GD，39歲，PTU發(fā)生粒缺。外周血N-WBC 600/mm3

，骨髓示粒缺。合并化膿性扁桃腺炎、高熱。 吉粒芬（G-CSF）、碳酸鋰、舒普森等治療好轉(zhuǎn)。 放射碘治療治療。

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥病例報(bào)告粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥病例報(bào)告我院“粒缺”4例

第3例男性GD，35歲，MM治療粒細(xì)胞減少，改PTU治療甲亢復(fù)發(fā)，換用賽治6周后粒缺。外周血中性粒細(xì)胞500/mm3

，骨髓示粒細(xì)胞系缺乏。合并化膿性扁桃腺炎、高熱。里亞金（G-CSF）、碳酸鋰、泰能等治療好轉(zhuǎn)。放射碘治療甲亢。第4例女性GD，45歲，賽治20mg/d，5周后發(fā)生粒缺。外周血WBC1000→100/mm3,N-WBC為0，骨髓粒細(xì)胞系缺如（分葉0.1%，其余０）。并發(fā)手指外傷后感染、急性咽頰炎、闌尾炎、感染性休克，采用里亞爾、無(wú)機(jī)碘、美平等抗生素、考的松及成份輸血等聯(lián)合治療治愈，但留有感染中毒性腦病后遺癥。

PTU治療甲亢。粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥病例報(bào)告粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥

抗甲狀腺藥物與肝損害概述ATD治療中肝損害并不少見(jiàn)，診斷采用排除法，可分為顯著肝損害和亞臨床肝損害。前者若能盡早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥，可避免致命后果。后者可不必停藥，但需動(dòng)態(tài)觀察。ATD致肝損害的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，主要與機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)有關(guān)；免疫介導(dǎo)的 肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)可能在其中起重要作用。ATD肝損害抗甲狀腺藥物與肝損害ATD治療中肝損害并不少見(jiàn)概述目前最常用的ATD（PTU和MM）均可致肝損害。

ATD肝損害并不少見(jiàn)，可見(jiàn)于任何年齡段，以女性多見(jiàn)。盡管大部分肝損害程度較輕，但有時(shí)損害程度 卻十分嚴(yán)重，特別是出現(xiàn)黃疸時(shí)應(yīng)引起足夠 重視。ATD肝損害概述ATD肝損害現(xiàn)有資料尚不能確定ATD性肝損害的特異危險(xiǎn)因素。

Gürlek等：年齡、性別、甲亢類(lèi)型等因素與PTU肝損害無(wú)明顯相關(guān)，也不能證明用藥前有肝功能異常者更易發(fā)生肝損害。發(fā)生肝損害的藥物劑量范圍很大，所以一般認(rèn)為肝損害發(fā)生與藥物劑量無(wú)關(guān)。發(fā)生機(jī)制ATD肝損害現(xiàn)有資料尚不能確定ATD性肝損害的特異危險(xiǎn)因素。發(fā)生機(jī)不同看法：較大劑量的PTU（＞400mg/d）更易造成 肝損害。其他研究：治療前T3與T4水平更高者易發(fā)生肝損害。 可能甲亢較重的病人肝細(xì)胞相對(duì)缺氧更重 從而肝細(xì)胞易于受損。以上不同研究結(jié)果可能與ATD性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)差異、研究中監(jiān)測(cè)肝功能的間隔時(shí)間長(zhǎng)短不同等有關(guān)，故ATD致肝損害的確切機(jī)制尚不清。發(fā)生機(jī)制ATD肝損害不同看法：較大劑量的PTU（＞400mg/d）更易造成

機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)藥物中毒學(xué)說(shuō)目前主要認(rèn)為與機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)有關(guān)，即：免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)可能在其中起重要作用。

發(fā)生機(jī)制ATD肝損害機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制ATD肝損害機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)的證據(jù)藥物誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)，可確定機(jī)體對(duì)特定藥物的過(guò)敏反應(yīng)。在病人的淋巴細(xì)胞體外培養(yǎng)中加入藥物（如PTUorMM），觀察向淋巴母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。多數(shù)報(bào)道稱(chēng)ATD性肝損害者淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽(yáng)性，但也有陰性結(jié)果。陰性結(jié)果可能是由于試驗(yàn)未在肝損害急性期進(jìn)行，或肝損害非免疫損傷所致。發(fā)生機(jī)制ATD肝損害機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)的證據(jù)發(fā)生機(jī)制ATD肝損害2藥物重新使用時(shí)可在較小的劑量及較短的時(shí) 間內(nèi)發(fā)生肝損害。3合并全身過(guò)敏反應(yīng)。4病理：肝小葉內(nèi)單核細(xì)胞（主要為L(zhǎng)-cell） 炎性浸潤(rùn)。5肝損害與藥物劑量無(wú)關(guān)。發(fā)生機(jī)制ATD肝損害2藥物重新使用時(shí)可在較小的劑量及較短的時(shí) 間內(nèi)發(fā)生肝藥物中毒學(xué)說(shuō)

PTU在體內(nèi)形成的活性代謝產(chǎn)物具有肝細(xì)胞毒性，引起肝小葉中心壞死。1動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：PTU抑制鼠肝細(xì)胞色素P-450的生成，可能形成PTU活性代謝產(chǎn)物與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的大分子相互作用，引起肝細(xì)胞壞死。2肝損害的發(fā)生與藥物劑量相關(guān)的研究也支持中毒的觀點(diǎn)3目前尚未確定PTU或MM的直接肝毒性的代謝產(chǎn)物，推測(cè)亞臨床肝損害與顯著肝損害的發(fā)生機(jī)制可能不同，也可能上述兩種機(jī)制在同一病人中共同發(fā)揮作用。發(fā)生機(jī)制ATD肝損害藥物中毒學(xué)說(shuō)發(fā)生機(jī)制ATD肝損害分子水平發(fā)生機(jī)制的研究Edgar等：通過(guò)依賴(lài)過(guò)氧化酶增殖活化受體途徑，力平之（非諾貝特）改變轉(zhuǎn)氨酶基因的表達(dá)，使酶mRNA和轉(zhuǎn)氨酶水平升高，即在基因轉(zhuǎn)錄水平上致轉(zhuǎn)氨酶升高，而非肝細(xì)胞受損。如果ATD存在類(lèi)似機(jī)制，那么在亞臨床肝損害中可能有部分病人并非真正肝細(xì)胞受損，而是導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶基因的表達(dá)的變化。為今后其機(jī)制的研究提供了一個(gè)新的方向。發(fā)生機(jī)制ATD肝損害分子水平發(fā)生機(jī)制的研究發(fā)生機(jī)制ATD肝損害臨床表現(xiàn)

ATD引起的肝損害多見(jiàn)于用藥后3m內(nèi)，據(jù)報(bào)道最早可在服藥1d內(nèi)發(fā)生，最長(zhǎng)者在1yr后發(fā)生。PTU肝損害以不同程度的肝細(xì)胞壞死為主（轉(zhuǎn)氨酶升高為主），而MM肝損害以肝內(nèi)淤膽為主，即肝細(xì)胞或（和）膽小管淤膽（膽紅素升高為主）。ATD肝損害臨床表現(xiàn)ATD引起的肝損害多見(jiàn)于用藥后3m內(nèi)，據(jù)報(bào)道

亞臨床肝損害

較常見(jiàn)。病人無(wú)相應(yīng)的癥狀，僅有肝功能異常，多為輕度（平均ALT升高幅度為正常上限的3倍以?xún)?nèi)），持續(xù)時(shí)間較短。目前關(guān)于亞臨床肝損害的病理報(bào)道不多，為輕度肝小葉中心局灶性肝細(xì)胞壞死，其發(fā)生率高達(dá)30%。臨床表現(xiàn)ATD肝損害亞臨床肝損害較常見(jiàn)。病人無(wú)相應(yīng)的癥狀，僅有肝功能異常

顯著肝損害

發(fā)生率低，Cooper報(bào)道低于0.5%。另 有報(bào)道PTU顯著肝損害發(fā)生率約為1%。病人常有相應(yīng)癥狀，如厭食，惡心，嘔吐，右 上腹痛，黃疸，癥狀雖無(wú)特異性，但與肝損害有 關(guān)。 實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能持續(xù)明顯異常，多為進(jìn)行性加 重。肝穿刺病理可有匯管區(qū)不同程度肝細(xì)胞壞死， 肝內(nèi)淤膽，嚴(yán)重者可有亞大片壞死。臨床表現(xiàn)ATD肝損害顯著肝損害發(fā)生率低，Cooper報(bào)道低于0.5%。另

實(shí)驗(yàn)室檢查ATD治療中檢測(cè)肝功能的指標(biāo)：

ALT，AST，BIL，

-GT，ALP等。注：1）ALP不是特異的肝功能指標(biāo)，甲亢病人以骨源性ALP增高為主。

2）在嚴(yán)重肝損害時(shí)，TT4水平不能反映真正甲功狀態(tài)，應(yīng)測(cè)FT4，因病人血中TBG的變化、BIL的升高也影響TT4。ATD肝損害實(shí)驗(yàn)室并非所有甲亢病人的肝損害都由ATD引起，甲亢本身即可引起肝損害，這是由于甲亢時(shí)高代謝狀態(tài)下，肝細(xì)胞耗氧量增加而肝血流卻未增加，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞缺氧。

故診斷甲亢藥物性肝損害時(shí)應(yīng)與甲亢本身引起的肝損害鑒別診斷ATD肝損害并非所有甲亢病人的肝損害都由ATD引起，甲亢本身即可引起肝損Huang等：76%（72/95）甲亢病人用藥前至少有一 項(xiàng)肝生化指標(biāo)異常。其中64.2%甲亢病人的 ALP升高，36.8%有ALT升高。一般來(lái)說(shuō)，如果用藥前肝功能正常而用藥后出現(xiàn)肝功能異常，或用藥前已有肝功能異常而用藥后進(jìn)行性加重時(shí)，藥物性肝損害可能性較大。故甲亢治療前后要常規(guī)檢查肝功診斷ATD肝損害Huang等：76%（72/95）甲亢病人用藥前至少有一 項(xiàng)藥物性肝損害的診斷通常采用排除法，滿(mǎn)足以下條件（臨床診斷）1臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查肝損害的證據(jù)2用藥與肝損害的時(shí)序性，即肝損害在用藥之后發(fā)生。3無(wú)肝炎病毒感染的血清學(xué)證據(jù)或自身免疫性肝炎。4無(wú)導(dǎo)致急性肝損害的全身因素存在如休克、敗血癥、中毒等。5無(wú)慢性肝病的證據(jù)。6未同時(shí)使用其他已知肝毒性的藥物。7停藥后肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù)。診斷ATD肝損害藥物性肝損害的診斷通常采用排除法，滿(mǎn)足以下條件（臨床診斷）診理想的診斷標(biāo)準(zhǔn)（確診）：1肝穿刺病理證實(shí)。2藥物重新使用又導(dǎo)致肝損害。這兩種方法均有一定風(fēng)險(xiǎn)，臨床很難做到。診斷ATD肝損害理想的診斷標(biāo)準(zhǔn)（確診）：診斷ATD肝損害Huang等的前瞻性研究表明：亞臨床肝損害時(shí)不需停藥，可減少劑量繼續(xù)治療，但要密切觀察肝功能情況，若其進(jìn)行性惡化可及早發(fā)現(xiàn)。如果肝損害顯著，立即停藥是治療的關(guān)鍵。停藥后多數(shù)人肝功能有望恢復(fù)，少數(shù)病人可能由于停藥太晚或肝損害過(guò)重，停藥后病情仍持續(xù)進(jìn)展，最終死于肝衰竭。治療與預(yù)后ATD肝損害Huang等的前瞻性研究表明：治療與預(yù)后ATD肝損害Williams等總結(jié)了1966年至1996年間發(fā)表的英文文獻(xiàn)PTU致顯著性肝損害：

28例中7例死亡（占25%）MM致顯著性肝損害：

21例中3例死亡（占14%）二者無(wú)顯著性差異。治療與預(yù)后ATD肝損害Williams等治療與預(yù)后ATD肝損害顯著性肝損害停藥后的治療包括兩方面：1肝損害的治療2甲亢的治療治療ATD肝損害顯著性肝損害治療ATD肝損害

肝損害的治療

全身支持療法及保肝治療短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療（因可能存在的免疫或變態(tài)反應(yīng)）急性肝衰竭也有肝移植成功者的報(bào)道治療ATD肝損害治療ATD肝損害甲亢的治療

?-受體阻制劑改善甲亢癥狀。

ATD之間可能存在交叉過(guò)敏反應(yīng)，一般不主張換用另一種藥物，所以應(yīng)選擇放射性碘治療或手術(shù)治療甲亢。

Williams等統(tǒng)計(jì)30例顯著肝損害，發(fā)現(xiàn)與死亡組比，存活組放射性碘治療率較高。一般主張以放射性碘治療為首選。治療ATD肝損害甲亢的治療治療ATD肝損害應(yīng)用ATD時(shí)，應(yīng)隨時(shí)警惕藥物性肝損害的發(fā)生。避免顯著肝損害的發(fā)生，以下幾點(diǎn)值得注意：藥物劑量方案選擇隨診間隔預(yù)防ATD肝損害應(yīng)用ATD時(shí)，應(yīng)隨時(shí)警惕藥物性肝損害的發(fā)生。預(yù)防AT藥物劑量

有觀點(diǎn)認(rèn)為較大劑量的ATD易于發(fā)生肝損害，然而該大劑量藥物并不能提高甲亢的緩解率，所以一般不主張使用大劑量ATD。文獻(xiàn)起始劑量PTU300mg/d,MM30mg/d，也有主張MM更小劑量者，如15mg/d。我院根據(jù)甲功情況起始劑量不同

PTU150~300mg/d,MM15~30mg/d預(yù)防ATD肝損害藥物劑量預(yù)防ATD肝損害隨診間隔

由于肝損害多在藥療后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，所以在開(kāi)始治療的3個(gè)月內(nèi)應(yīng)定期隨診病人，每4~6周監(jiān)測(cè)肝功能。輕度肝功能異常者要每2周監(jiān)測(cè)一次。同時(shí)告知病人，如出現(xiàn)厭食、黃疸等類(lèi)似肝炎癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。中重度肝功能異常者，住院治療。預(yù)防ATD肝損害隨診間隔預(yù)防ATD肝損害方案選擇有時(shí)病人的臨床情況較為復(fù)雜，需要綜合分析決定下一步治療。當(dāng)病人的肝功能異常進(jìn)行性加重，而尚未出現(xiàn)肝損害的癥狀，不能確定顯著肝損害發(fā)生時(shí)，可減少ATD劑量，同時(shí)加強(qiáng)保肝治療，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。如肝損害持續(xù)進(jìn)展，則必需停藥。也有試著換用另一種ATD的辦法，但需從小劑量開(kāi)始。ATD肝損害方案選擇ATD肝損害ATD致肝損害病例報(bào)告第1例，女性GD，57歲，不規(guī)律PTU治療，消化道癥狀，梗阻 性黃疸，甲亢心，Af，全心衰。保肝、碳酸鋰、無(wú)機(jī)碘、 地塞米松、心得安、利尿、血管活性藥等治療好轉(zhuǎn)。 放射碘治療。。

第2例，女性GD，35歲，MM治療3周誘發(fā)的肝損害。保肝、碳酸鋰、地塞米松等治療好轉(zhuǎn)。

PTU治療。ATD肝損害ATD致肝損害病例報(bào)告ATD肝損害ATD致肝損害病例報(bào)告第3例，女性GD，24歲，MM30mg/d，1周后改用中藥（6付） 出現(xiàn)黃疸、ALT＞1000IU/L，病毒學(xué)（-）。 住傳染病醫(yī)院治療，改PTU治療GD，藥疹。 曾因胃腸炎誘發(fā)肝昏迷，搶救成功。 以PTU治療GD。后死于顱內(nèi)隱球菌感染。第4例，男性GD，49歲，合并慢乙肝。保肝治療的同時(shí)MM治療。 甲亢好轉(zhuǎn)、肝功損害加重。Pred基礎(chǔ)上改用PTU50mg/d， 1周后停用改PTU。2m后發(fā)生肝壞死，行肝移植治療。

ATD肝損害ATD致肝損害病例報(bào)告ATD肝損害樹(shù)立質(zhì)量法制觀念、提高全員質(zhì)量意識(shí)。12月-2212月-22Thursday,December29,2022人生得意須盡歡，莫使金樽空對(duì)月。11:45:2511:45:2511:4512/29/202211:45:25AM安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦繃。12月-2211:45:2511:45Dec-2229-Dec-22加強(qiáng)交通建設(shè)管理，確保工程建設(shè)質(zhì)量。11:45:2511:45:2511:45Thursday,December29,2022安全在于心細(xì)，事故出在麻痹。12月-2212月-2211:45:2511:45:25December29,2022踏實(shí)肯干，努力奮斗。2022年12月29日11:45上午12月-2212月-22追求至善憑技術(shù)開(kāi)拓市場(chǎng)，憑管理增創(chuàng)效益，憑服務(wù)樹(shù)立形象。29十二月202211:45:25上午11:45:2512月-22嚴(yán)格把控質(zhì)量關(guān)，讓生產(chǎn)更加有保障。十二月2211:45上午12月-2211:45December29,2022作業(yè)標(biāo)準(zhǔn)記得牢，駕輕就熟除煩惱。2022/12/2911:45:2511:45:2529December2022好的事情馬上就會(huì)到來(lái)，一切都是最好的安排。11:45:25上午11:45上午11:45:2512月-22專(zhuān)注今天，好好努力，剩下的交給時(shí)間。12月-2212月-2211:4511:45:2511:45:25Dec-22牢記安全之責(zé)，善謀安全之策，力務(wù)安全之實(shí)。2022/12/2911:45:25Thursday,December29,2022相信相信得力量。12月-222022/12/2911:45:2512月-22謝謝大家！樹(shù)立質(zhì)量法制觀念、提高全員質(zhì)量意識(shí)。12月-2212月-22踏實(shí)，奮斗，堅(jiān)持，專(zhuān)業(yè)，努力成就未來(lái)。12月-2212月-22Thursday,December29,2022弄虛作假要不得，踏實(shí)肯干第一名。11:45:2511:45:2511:4512/29/202211:45:25AM安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦繃。12月-2211:45:2511:45Dec-2229-Dec-22重于泰山，輕于鴻毛。11:45:2511:45:2511:45Thursday,December29,2022不可麻痹大意，要防微杜漸。12月-2212月-2211:45:2511:45:25December29,2022加強(qiáng)自身建設(shè)，增強(qiáng)個(gè)人的休養(yǎng)。2022年12月29日11:45上午12月-2212月-22追求卓越，讓自己更好，向上而生。29十二月202211:45:25上午11:45:2512月-22嚴(yán)格把控質(zhì)量關(guān)，讓生產(chǎn)更加有保障。十二月2211:45上午12月-2211:45December29,2022重規(guī)矩，嚴(yán)要求，少危險(xiǎn)。2022/12/2911:45:2511:45:2529December2022好的事情馬上就會(huì)到來(lái)，一切都是最好的安排。11:45:25上午11:45上午11:45:2512月-22每天都是美好的一天，新的一天開(kāi)啟。12月-2212月-2211:4511:45:2511:45:25Dec-22務(wù)實(shí)，奮斗，成就，成功。2022/12/2911:45:25Thursday,December29,2022抓住每一次機(jī)會(huì)不能輕易流失，這樣我們才能真正強(qiáng)大。12月-222022/12/2911:45:2512月-22謝謝大家！踏實(shí)，奮斗，堅(jiān)持，專(zhuān)業(yè)，努力成就未來(lái)。12月-2212月-2抗甲狀腺藥物的副作用及其防治抗甲狀腺藥物抗甲狀腺藥物的副作用粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥藥疹（過(guò)敏）肝臟損害（中毒性肝炎）藥物性甲減其他：胎兒畸形、精神病、狼瘡樣綜合征、 味覺(jué)喪失等。抗甲狀腺藥物的副作用概述

ATD治療中最嚴(yán)重的副反應(yīng)易引起感染、敗血癥、休克，甚至甲亢危象而危及生命。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其發(fā)病的分子機(jī)制及其免疫治療方面進(jìn)行了廣泛研究?？辜谞钕偎幬镏铝＜?xì)胞減少癥、缺乏癥概述抗甲狀腺藥物致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥白細(xì)胞減少癥周?chē)猈BC＜4×109/L粒細(xì)胞減少癥粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＜1.5×109/L粒細(xì)胞缺乏癥粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＜0.5～1.0×109/L

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥白細(xì)胞減少癥周?chē)猈BC＜4×109/L甲亢合并粒細(xì)胞減少癥的病因甲亢本身可以引起粒細(xì)胞減少與甲亢的自身免疫性發(fā)病機(jī)制有關(guān)。ATD致粒細(xì)胞減少

ATD致骨髓抑制（劑量相關(guān)）過(guò)敏反應(yīng)（粒缺，與劑量無(wú)關(guān)）

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥甲亢合并粒細(xì)胞減少癥的病因

ATD致粒細(xì)胞減少癥的病因及發(fā)病機(jī)制遺傳背景基礎(chǔ)上

ATD致骨髓抑制過(guò)敏反應(yīng)（粒缺）導(dǎo)致粒細(xì)胞減少或缺乏

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥的病因及發(fā)病機(jī)制

ATD致粒細(xì)胞減少癥的分子發(fā)病機(jī)制的研究日本學(xué)者Tamai：24例GD經(jīng)MM治療后外周血粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在0.5×109/L68例GDMM治療后未發(fā)生粒細(xì)胞減少

525例健康志愿者方法：PCR序列特異性寡聚核苷酸探針?lè)z測(cè)3組人群的HLAII型基因在DNA水平的多態(tài)性及等位基因頻度。結(jié)果：發(fā)生粒細(xì)胞減少癥的患者與其他兩組人群相比存在明顯的DRB1*08032陽(yáng)性相關(guān)說(shuō)明：HLADRB1*08032等位基因與MM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少的易感性明顯相關(guān) 提示在MM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥發(fā)生過(guò)程中，自身免疫可能起一定作用

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥的分子發(fā)病機(jī)制的研究甲亢合并粒細(xì)胞減少癥的鑒別甲亢本身致粒細(xì)胞減少

ATD應(yīng)用史（-）或（+）骨髓增生活躍ATD致粒細(xì)胞減少

ATD應(yīng)用史（+）骨髓增生受到抑制

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥甲亢合并粒細(xì)胞減少癥的鑒別出現(xiàn)粒細(xì)胞減少的時(shí)間可見(jiàn)于任何時(shí)期多報(bào)道為ATD應(yīng)用2～8周或2～3個(gè)月也有報(bào)道個(gè)別病例最長(zhǎng)：用藥20個(gè)月之后最短：用藥第2天只要應(yīng)用ATD就應(yīng)該定期檢測(cè)WBC

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥出現(xiàn)粒細(xì)胞減少的時(shí)間導(dǎo)致粒細(xì)胞減少的藥物

甲基硫氧嘧啶（MTU）＞他巴唑（MM）卡比馬唑（CMZ） ＞丙基硫氧嘧啶（PTU）

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥導(dǎo)致粒細(xì)胞減少的藥物粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的實(shí)驗(yàn)室檢查

外周血WBC

骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)活檢血清G-CSFHLADRB1*08032等位基因

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的實(shí)驗(yàn)室檢查日本學(xué)者Hara54例GD伴MM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少未經(jīng)治療的GDGD伴MM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少已治愈酶學(xué)檢測(cè)血清粒細(xì)胞-集落刺激因子(G-CSF)

發(fā)現(xiàn)：GD伴MM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少者血清G-CSF水平顯著升高。未經(jīng)治療的GD合并粒細(xì)胞減少者？粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥日本學(xué)者Hara甲亢合并粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥前

WBC3000～4000/mm3，N＞1500/mm3——最低有效劑量ATD治療監(jiān)測(cè)WBC，1次/w，反見(jiàn)WBC上升

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥甲亢合并粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢合并粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥前WBC＜3000/mm3，N＜1500/mm3——骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查增生活躍：最低有效劑量ATD治療+普通升WBC治療監(jiān)測(cè)WBC，1次/w，WBC正常后改為常規(guī)治療增生低下（是否合并其他血液??？）：升WBC治療（其他血液病治療），監(jiān)測(cè)WBC，1次/w，

WBC正常后，最低有效劑量ATD治療

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥甲亢合并粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥后（ATD治療中）監(jiān)測(cè)WBC

初治期每1～2W一次減藥期每2～4W一次維持期每4～6W一次

當(dāng)有咽痛、發(fā)熱時(shí)及時(shí)就診，高度懷疑“粒缺”

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥后（ATD治療中）監(jiān)測(cè)WBCWBC3000～4000/mm3，N＞1500/mm3——ATD減量治療或換用其他ATD+普通升WBC治療監(jiān)測(cè)WBC，WBC不升，骨髓檢查增生活躍，繼續(xù)治療增生低下，停ATD，加大升WBC治療力度，WBC回升后 換用其他ATD

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥后（ATD治療中）監(jiān)測(cè)WBCWBC＜3000/mm3，N＜1500/mm3——停ATD，骨髓檢查增生活躍，普通升WBC治療+PredWBC回升后，換用其他ATD（小劑量開(kāi)始）繼續(xù)治療增生低下，G-CSF皮下注射，

WBC回升后，換用其他ATD（小劑量開(kāi)始）或改為放射碘、手術(shù)治療粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥后（ATD治療中）監(jiān)測(cè)WBCN＜1000/mm3,甚至＜500/mm3，稱(chēng)為“粒缺”骨髓檢查示粒系增生低下、極度低下常合并急性咽頰炎

——停ATD，G-CSF皮下注射，廣譜有效抗生素，成份輸血，營(yíng)養(yǎng)支持療法，糖皮質(zhì)激素等

WBC回升后，換用其他ATD（小劑量開(kāi)始）或放射碘、 手術(shù)治療

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥的

外源性G-CSF免疫治療以往應(yīng)用激素、輸血、升白細(xì)胞藥物（升白能）及對(duì)癥支持治療方法。目前國(guó)內(nèi)外（國(guó)外自1989年起至1997年，國(guó)內(nèi)2000年起）越來(lái)越廣泛地應(yīng)用外源性G-CSF進(jìn)行免疫治療，取得了較好的療效。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（RecombinantHumanGranulocyteColony-StimulatingFactor，rhG-CSF）里亞金（Reagene）——粒細(xì)胞集落刺激因子里亞爾——粒-單細(xì)胞集落刺激因子粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥的粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥外源性G-CSF免疫治療具體方法：停用ATD后第2、4日接受300～575gG-CSF 皮下注射（75g或150g/支）或75g[1.1～1.9g/kg，平均(1.50.2) g/kg]G-CSF皮下注射治療。治療效果：Balkin報(bào)道PTU及MM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥 治療第2日外周血涂片粒細(xì)胞4.7～5.8×10/L，隨后使用300gG-CSF追加1日，結(jié)果：G-CSF 在停藥后可大大縮減骨髓康復(fù)時(shí)間。粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥外源性G-CSF免疫治療粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥Tajiri報(bào)道：28名輕度粒缺（粒細(xì)胞0.501～1×109/L）

6名中度粒缺（粒細(xì)胞0.101～0.5×109/L）

3名重度粒缺（粒細(xì)胞＜0.1×109/L)

停用ATD后，在G-CSFiH后4h行白細(xì)胞和粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。結(jié)果：25名輕度，4名中度粒細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常，并持續(xù)不降； 3名輕度、2名中度、3名重度（全部）粒缺沒(méi)有恢復(fù)。 粒細(xì)胞數(shù)未恢復(fù)者G-CSFqd，iH，粒細(xì)胞數(shù)仍繼續(xù)下 降，2～11d慢慢恢復(fù)正常。提示：G-CSFiH后4h粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是判定病人病情的較好指標(biāo)。粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥Tajiri報(bào)道：28名輕度粒缺（粒細(xì)胞0.501～1×10G-CSF作用機(jī)理Fukata：G-CSF可通過(guò)抑制粒細(xì)胞凋亡而增加WBC， 在粒缺治療中有廣闊的應(yīng)用前景。化學(xué)發(fā)光免疫分析，證實(shí)血漿G-CSF在粒細(xì) 胞減少癥出現(xiàn)后一直上升，而在粒缺恢復(fù)后又 開(kāi)始下降，說(shuō)明：血漿中G-CSF與粒細(xì)胞數(shù)之間存在反向變化趨 勢(shì)，即粒細(xì)胞減少越嚴(yán)重，體內(nèi)分泌G-CSF越多。 在粒細(xì)胞減少發(fā)生之時(shí)血漿中G-CSF升高的水平 與外源性皮下注射的量基本相同粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥G-CSF作用機(jī)理粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥重癥粒細(xì)胞減少癥，因G-CSF反應(yīng)性分泌增高，存在一個(gè)粒細(xì)胞自然恢復(fù)過(guò)程。所以，若內(nèi)源性G-CSF分泌足量，則無(wú)必要注射外源性G-CSF。Tajiri等：G-CSF只在輕度到中度粒細(xì)胞減少的治療中才有意義，對(duì)重度粒缺，內(nèi)源性G-CSF有正常的增高反應(yīng)時(shí)，人工合成的G-CSF應(yīng)慎重應(yīng)用。G-CSF的療效與粒缺發(fā)病時(shí)自身血中G-CSF水平相關(guān)粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥重癥粒細(xì)胞減少癥，因G-CSF反應(yīng)性分泌增高，存在一個(gè)粒細(xì)胞ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥病例報(bào)告Balkin第1例，女性GD，47歲，PTU300mg/d，6周后粒缺。 外周血涂片中未見(jiàn)粒細(xì)胞，骨髓活檢示粒細(xì)胞系缺乏。第2例，女性GD，39歲，PTU1600mg/d，2周半后改 用MM200mg/d，2d后發(fā)生粒缺。外周血涂片中未見(jiàn)粒 細(xì)胞，骨髓活檢顯示粒細(xì)胞系的成熟止于髓細(xì)胞階段。 但這種大劑量療法在國(guó)內(nèi)臨床尚未見(jiàn)報(bào)道，所以建議按 標(biāo)準(zhǔn)劑量治療。

Kreze1例CMZ治療3周誘發(fā)的粒細(xì)胞減少癥，并發(fā)感染性休 克，采用抗生素、考的松及rHG-CSF聯(lián)合治療，取得很 好的療效。

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥病例報(bào)告粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥病例報(bào)告我院“粒缺”4例

第1例女性GD，26歲，MM治療，合并急性化膿性咽頰炎、 高熱。外周血N-WBC300/mm3，骨髓示粒細(xì)胞系缺乏。吉粒芬（G-CSF）、碳酸鋰、頭孢他啶等治療好轉(zhuǎn)。

PTU治療甲亢。第2例女性GD，39歲，PTU發(fā)生粒缺。外周血N-WBC 600/mm3

，骨髓示粒缺。合并化膿性扁桃腺炎、高熱。 吉粒芬（G-CSF）、碳酸鋰、舒普森等治療好轉(zhuǎn)。 放射碘治療治療。

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥病例報(bào)告粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥病例報(bào)告我院“粒缺”4例

第3例男性GD，35歲，MM治療粒細(xì)胞減少，改PTU治療甲亢復(fù)發(fā)，換用賽治6周后粒缺。外周血中性粒細(xì)胞500/mm3

，骨髓示粒細(xì)胞系缺乏。合并化膿性扁桃腺炎、高熱。里亞金（G-CSF）、碳酸鋰、泰能等治療好轉(zhuǎn)。放射碘治療甲亢。第4例女性GD，45歲，賽治20mg/d，5周后發(fā)生粒缺。外周血WBC1000→100/mm3,N-WBC為0，骨髓粒細(xì)胞系缺如（分葉0.1%，其余０）。并發(fā)手指外傷后感染、急性咽頰炎、闌尾炎、感染性休克，采用里亞爾、無(wú)機(jī)碘、美平等抗生素、考的松及成份輸血等聯(lián)合治療治愈，但留有感染中毒性腦病后遺癥。

PTU治療甲亢。粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥病例報(bào)告粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥

抗甲狀腺藥物與肝損害概述ATD治療中肝損害并不少見(jiàn)，診斷采用排除法，可分為顯著肝損害和亞臨床肝損害。前者若能盡早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥，可避免致命后果。后者可不必停藥，但需動(dòng)態(tài)觀察。ATD致肝損害的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，主要與機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)有關(guān)；免疫介導(dǎo)的 肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)可能在其中起重要作用。ATD肝損害抗甲狀腺藥物與肝損害ATD治療中肝損害并不少見(jiàn)概述目前最常用的ATD（PTU和MM）均可致肝損害。

ATD肝損害并不少見(jiàn)，可見(jiàn)于任何年齡段，以女性多見(jiàn)。盡管大部分肝損害程度較輕，但有時(shí)損害程度 卻十分嚴(yán)重，特別是出現(xiàn)黃疸時(shí)應(yīng)引起足夠 重視。ATD肝損害概述ATD肝損害現(xiàn)有資料尚不能確定ATD性肝損害的特異危險(xiǎn)因素。

Gürlek等：年齡、性別、甲亢類(lèi)型等因素與PTU肝損害無(wú)明顯相關(guān)，也不能證明用藥前有肝功能異常者更易發(fā)生肝損害。發(fā)生肝損害的藥物劑量范圍很大，所以一般認(rèn)為肝損害發(fā)生與藥物劑量無(wú)關(guān)。發(fā)生機(jī)制ATD肝損害現(xiàn)有資料尚不能確定ATD性肝損害的特異危險(xiǎn)因素。發(fā)生機(jī)不同看法：較大劑量的PTU（＞400mg/d）更易造成 肝損害。其他研究：治療前T3與T4水平更高者易發(fā)生肝損害。 可能甲亢較重的病人肝細(xì)胞相對(duì)缺氧更重 從而肝細(xì)胞易于受損。以上不同研究結(jié)果可能與ATD性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)差異、研究中監(jiān)測(cè)肝功能的間隔時(shí)間長(zhǎng)短不同等有關(guān)，故ATD致肝損害的確切機(jī)制尚不清。發(fā)生機(jī)制ATD肝損害不同看法：較大劑量的PTU（＞400mg/d）更易造成

機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)藥物中毒學(xué)說(shuō)目前主要認(rèn)為與機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)有關(guān)，即：免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)可能在其中起重要作用。

發(fā)生機(jī)制ATD肝損害機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制ATD肝損害機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)的證據(jù)藥物誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)，可確定機(jī)體對(duì)特定藥物的過(guò)敏反應(yīng)。在病人的淋巴細(xì)胞體外培養(yǎng)中加入藥物（如PTUorMM），觀察向淋巴母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。多數(shù)報(bào)道稱(chēng)ATD性肝損害者淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽(yáng)性，但也有陰性結(jié)果。陰性結(jié)果可能是由于試驗(yàn)未在肝損害急性期進(jìn)行，或肝損害非免疫損傷所致。發(fā)生機(jī)制ATD肝損害機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)的證據(jù)發(fā)生機(jī)制ATD肝損害2藥物重新使用時(shí)可在較小的劑量及較短的時(shí) 間內(nèi)發(fā)生肝損害。3合并全身過(guò)敏反應(yīng)。4病理：肝小葉內(nèi)單核細(xì)胞（主要為L(zhǎng)-cell） 炎性浸潤(rùn)。5肝損害與藥物劑量無(wú)關(guān)。發(fā)生機(jī)制ATD肝損害2藥物重新使用時(shí)可在較小的劑量及較短的時(shí) 間內(nèi)發(fā)生肝藥物中毒學(xué)說(shuō)

PTU在體內(nèi)形成的活性代謝產(chǎn)物具有肝細(xì)胞毒性，引起肝小葉中心壞死。1動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：PTU抑制鼠肝細(xì)胞色素P-450的生成，可能形成PTU活性代謝產(chǎn)物與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的大分子相互作用，引起肝細(xì)胞壞死。2肝損害的發(fā)生與藥物劑量相關(guān)的研究也支持中毒的觀點(diǎn)3目前尚未確定PTU或MM的直接肝毒性的代謝產(chǎn)物，推測(cè)亞臨床肝損害與顯著肝損害的發(fā)生機(jī)制可能不同，也可能上述兩種機(jī)制在同一病人中共同發(fā)揮作用。發(fā)生機(jī)制ATD肝損害藥物中毒學(xué)說(shuō)發(fā)生機(jī)制ATD肝損害分子水平發(fā)生機(jī)制的研究Edgar等：通過(guò)依賴(lài)過(guò)氧化酶增殖活化受體途徑，力平之（非諾貝特）改變轉(zhuǎn)氨酶基因的表達(dá)，使酶mRNA和轉(zhuǎn)氨酶水平升高，即在基因轉(zhuǎn)錄水平上致轉(zhuǎn)氨酶升高，而非肝細(xì)胞受損。如果ATD存在類(lèi)似機(jī)制，那么在亞臨床肝損害中可能有部分病人并非真正肝細(xì)胞受損，而是導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶基因的表達(dá)的變化。為今后其機(jī)制的研究提供了一個(gè)新的方向。發(fā)生機(jī)制ATD肝損害分子水平發(fā)生機(jī)制的研究發(fā)生機(jī)制ATD肝損害臨床表現(xiàn)

ATD引起的肝損害多見(jiàn)于用藥后3m內(nèi)，據(jù)報(bào)道最早可在服藥1d內(nèi)發(fā)生，最長(zhǎng)者在1yr后發(fā)生。PTU肝損害以不同程度的肝細(xì)胞壞死為主（轉(zhuǎn)氨酶升高為主），而MM肝損害以肝內(nèi)淤膽為主，即肝細(xì)胞或（和）膽小管淤膽（膽紅素升高為主）。ATD肝損害臨床表現(xiàn)ATD引起的肝損害多見(jiàn)于用藥后3m內(nèi)，據(jù)報(bào)道

亞臨床肝損害

較常見(jiàn)。病人無(wú)相應(yīng)的癥狀，僅有肝功能異常，多為輕度（平均ALT升高幅度為正常上限的3倍以?xún)?nèi)），持續(xù)時(shí)間較短。目前關(guān)于亞臨床肝損害的病理報(bào)道不多，為輕度肝小葉中心局灶性肝細(xì)胞壞死，其發(fā)生率高達(dá)30%。臨床表現(xiàn)ATD肝損害亞臨床肝損害較常見(jiàn)。病人無(wú)相應(yīng)的癥狀，僅有肝功能異常

顯著肝損害

發(fā)生率低，Cooper報(bào)道低于0.5%。另 有報(bào)道PTU顯著肝損害發(fā)生率約為1%。病人常有相應(yīng)癥狀，如厭食，惡心，嘔吐，右 上腹痛，黃疸，癥狀雖無(wú)特異性，但與肝損害有 關(guān)。 實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能持續(xù)明顯異常，多為進(jìn)行性加 重。肝穿刺病理可有匯管區(qū)不同程度肝細(xì)胞壞死， 肝內(nèi)淤膽，嚴(yán)重者可有亞大片壞死。臨床表現(xiàn)ATD肝損害顯著肝損害發(fā)生率低，Cooper報(bào)道低于0.5%。另

實(shí)驗(yàn)室檢查ATD治療中檢測(cè)肝功能的指標(biāo)：

ALT，AST，BIL，

-GT，ALP等。注：1）ALP不是特異的肝功能指標(biāo)，甲亢病人以骨源性ALP增高為主。

2）在嚴(yán)重肝損害時(shí)，TT4水平不能反映真正甲功狀態(tài)，應(yīng)測(cè)FT4，因病人血中TBG的變化、BIL的升高也影響TT4。ATD肝損害實(shí)驗(yàn)室并非所有甲亢病人的肝損害都由ATD引起，甲亢本身即可引起肝損害，這是由于甲亢時(shí)高代謝狀態(tài)下，肝細(xì)胞耗氧量增加而肝血流卻未增加，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞缺氧。

故診斷甲亢藥物性肝損害時(shí)應(yīng)與甲亢本身引起的肝損害鑒別診斷ATD肝損害并非所有甲亢病人的肝損害都由ATD引起，甲亢本身即可引起肝損Huang等：76%（72/95）甲亢病人用藥前至少有一 項(xiàng)肝生化指標(biāo)異常。其中64.2%甲亢病人的 ALP升高，36.8%有ALT升高。一般來(lái)說(shuō)，如果用藥前肝功能正常而用藥后出現(xiàn)肝功能異常，或用藥前已有肝功能異常而用藥后進(jìn)行性加重時(shí)，藥物性肝損害可能性較大。故甲亢治療前后要常規(guī)檢查肝功診斷ATD肝損害Huang等：76%（72/95）甲亢病人用藥前至少有一 項(xiàng)藥物性肝損害的診斷通常采用排除法，滿(mǎn)足以下條件（臨床診斷）1臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查肝損害的證據(jù)2用藥與肝損害的時(shí)序性，即肝損害在用藥之后發(fā)生。3無(wú)肝炎病毒感染的血清學(xué)證據(jù)或自身免疫性肝炎。4無(wú)導(dǎo)致急性肝損害的全身因素存在如休克、敗血癥、中毒等。5無(wú)慢性肝病的證據(jù)。6未同時(shí)使用其他已知肝毒性的藥物。7停藥后肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù)。診斷ATD肝損害藥物性肝損害的診斷通常采用排除法，滿(mǎn)足以下條件（臨床診斷）診理想的診斷標(biāo)準(zhǔn)（確診）：1肝穿刺病理證實(shí)。2藥物重新使用又導(dǎo)致肝損害。這兩種方法均有一定風(fēng)險(xiǎn)，臨床很難做到。診斷ATD肝損害理想的診斷標(biāo)準(zhǔn)（確診）：診斷ATD肝損害Huang等的前瞻性研究表明：亞臨床肝損害時(shí)不需停藥，可減少劑量繼續(xù)治療，但要密切觀察肝功能情況，若其進(jìn)行性惡化可及早發(fā)現(xiàn)。如果肝損害顯著，立即停藥是治療的關(guān)鍵。停藥后多數(shù)人肝功能有望恢復(fù)，少數(shù)病人可能由于停藥太晚或肝損害過(guò)重，停藥后病情仍持續(xù)進(jìn)展，最終死于肝衰竭。治療與預(yù)后ATD肝損害Huang等的前瞻性研究表明：治療與預(yù)后ATD肝損害Williams等總結(jié)了1966年至1996年間發(fā)表的英文文獻(xiàn)PTU致顯著性肝損害：

28例中7例死亡（占25%）MM致顯著性肝損害：

21例中3例死亡（占14%）二者無(wú)顯著性差異。治療與預(yù)后ATD肝損害Williams等治療與預(yù)后ATD肝損害顯著性肝損害停藥后的治療包括兩方面：1肝損害的治療2甲亢的治療治療ATD肝損害顯著性肝損害治療ATD肝損害

肝損害的治療

全身支持療法及保肝治療短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療（因可能存在的免疫或變態(tài)反應(yīng)）急性肝衰竭也有肝移植成功者的報(bào)道治療ATD肝損害治療ATD肝損害甲亢的治療

?-受體阻制劑改善甲亢癥狀。

ATD之間可能存在交叉過(guò)敏反應(yīng)，一般不主張換用另一種藥物，所以應(yīng)選擇放射性碘治療或手術(shù)治療甲亢。

Williams等統(tǒng)計(jì)30例顯著肝損害，發(fā)現(xiàn)與死亡組比，存活組放射性碘治療率較高。一般主張以放射性碘治療為首選。治療ATD肝損害甲亢的治療治療ATD肝損害應(yīng)用ATD時(shí)，應(yīng)隨時(shí)警惕藥物性肝損害的發(fā)生。避免顯著肝損害的發(fā)生，以下幾點(diǎn)值得注意：藥物劑量方案選擇隨診間隔預(yù)防ATD