慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療培訓(xùn)課件

一.概述造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病骨髓粒系統(tǒng)顯著增生發(fā)病率12/10萬，占白血病15%20%，占第三位平均發(fā)病年齡53歲，慢性期至急變期病程34年外周血三系變化一系列臨床表現(xiàn)慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/20221一.概述造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病外周血三系變化慢性粒細(xì)胞白血二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理1.Ph染色體1960年P(guān)hiladelphia22號(hào)q–1973年9號(hào)q+t（9；22）（q34；q11）95%典型易位5%變異或復(fù)合易位（2、10、13、17、19、21染色體）粒、紅、巨核、B淋巴細(xì)胞（+）體細(xì)胞、骨髓纖維母細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞（–）BCR/ABL基因慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/20222二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理1.Ph染色體BCR/ABL基因慢性粒

急變時(shí)Ph雙體、8號(hào)三體等5%兒童ALL15%30%成人ALL（+）2%AML

2.BCR/ABL融合基因9號(hào)長臂上C-abl原癌基因第二外顯子5`端斷裂易位22號(hào)長臂上bcr基因第二或第三外顯子3`端

BCR/ABL（酪氨酸激酶活性）二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/20223急變時(shí)Ph雙體、8號(hào)三體等CytogeneticAbnormalityofCML:ThePhChromosome12345678101191213141516171819202122xY慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/20224CytogeneticAbnormalityofCMLTranslocationoft(9;22)inCML

慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/20225Translocationoft(9;22)inCM慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/20226慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/28/20226慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/20227慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/28/20227

bcr第三外顯子abl第二外顯子bcr第二外顯子abl第二外顯子B3a2b2a2P210二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理血小板慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/20228bcr第三外顯子B3185230kd融合蛋白CML慢性期210kdPh（+）ALL210或190kd230kdCNL酪氨酸激酶活性P190>P210>P230二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/20229185230kd融合蛋白二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理慢性粒細(xì)胞白BCR-ABL融合基因的結(jié)構(gòu)ABL

IaIb

190210230↑↑↑BCR↓190-kdBCR-ABL210-kdBCR-ABL230-kdBCR-ABLTKTKTKTK慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202210BCR-ABL融合基因的結(jié)構(gòu)ABLIaIb3.信號(hào)傳導(dǎo)途徑

BCR/ABL酪氨酸激酶細(xì)胞有絲分裂信號(hào)途徑細(xì)胞增殖細(xì)胞基質(zhì)粘附誘導(dǎo)凋亡信號(hào)反應(yīng)二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022113.信號(hào)傳導(dǎo)途徑二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理慢性粒細(xì)胞白血病診療和

BCR-ABL

RASSTATRAF

JUNkinase

二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理磷脂酰肌醇-3激酶Phosphatidylinositol-3kinaseAKTMYC慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202212BCR-ABL二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理乏力、納差、消瘦40%無癥狀脾大、肝大、胸骨壓痛白細(xì)胞、嗜酸、嗜堿，血小板NAP積分BM增生，粒系為主，原+早<10%Ph（+）BCR/ABL（+）三.診斷慢性期、加速期、急變期慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202213乏力、納差、消瘦40%無癥狀三.診CML-BloodFilm

Basophils慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202214CML-BloodFilmBasophils慢性粒細(xì)ChronicMyeloidLeukemia慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202215ChronicMyeloidLeukemia慢性粒細(xì)胞白1.慢性期（1）臨床表現(xiàn)可有乏力、納差、消瘦、低熱及多汗等約40%病例無癥狀。多數(shù)可有脾大（2）血象顯示白細(xì)胞增高，以中性中、晚幼和桿狀粒細(xì)胞為主，原始細(xì)胞<5%~10%，嗜酸和嗜堿粒細(xì)胞增多，可見少量有核紅細(xì)胞（3）骨髓象增生明顯至極度活躍，分類同血象，原始細(xì)胞<10%（4）中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）降低（5）Ph染色體陽性和/或bcr/abl融合基因陽性（6）CFU-GM培養(yǎng)顯示集落或集簇較正常明顯增加三.診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022161.慢性期三.診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/28/202.加速期

具有下列2項(xiàng)（1）不明原因的發(fā)熱，貧血、出血加重，和/或骨骼疼痛（2）脾臟進(jìn)行性腫大（3）非藥物引起的血小板進(jìn)行性降低或增高（4）原始細(xì)胞在血和/或骨髓中>10%（5）外周血嗜堿細(xì)胞>20%（6）骨髓中有顯著的膠原纖維增生（7）出現(xiàn)Ph以外的其他染色體異常（8）CFU-GM增生和分化缺陷，集簇增多，集簇與集落的比值增高（9）對傳統(tǒng)的治療藥物無效

三.診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022172.加速期具有下列2項(xiàng)三.診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治3.急變期

具有下列1項(xiàng)（1）原始細(xì)胞（或原+幼淋，或原+幼單）在外周血或骨髓中>20%（2）外周血中原粒+早幼粒>30%（3）骨髓中原粒+早幼粒>50%（4）有髓外原始細(xì)胞浸潤本期臨床表現(xiàn)較加速期更惡化，CFU-GM培養(yǎng)呈小簇生長或不生長

三.診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022183.急變期具有下列1項(xiàng)三.診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治CML-ChronicPhase

SurvivalbyPrognosticGroup慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202219CML-ChronicPhase

SurvivalbyCML-AllogeneicBMTCMLProbabilityofLFS慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202220CML-AllogeneicBMTCMLProbab1.aCML和CMML

Ph(+)和/或BCR/ABL(+)CGLPh(－)BCR/ABL(－)1)aCML外周血特征

①嗜堿粒細(xì)胞極少或缺如②各階段粒細(xì)胞有明顯發(fā)育異常表現(xiàn)③粒細(xì)胞分類以中幼粒以下為主，少數(shù)病例不成熟粒細(xì)胞<15%④單核細(xì)胞<1×109/L～50×109/L，在2/3病例>4%

四.鑒別診斷aCMLCMML慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022211.aCML和CMML四.鑒別診斷aCML慢性粒細(xì)胞白血

2)CMML外周血特征①單核細(xì)胞增多，中性粒細(xì)胞/單核細(xì)胞（N/M）比低10%左右的單核細(xì)胞漿中有嗜天青顆粒②不成熟粒細(xì)胞<15%，絕大多數(shù)<5%③粒細(xì)胞形態(tài)正?；蛴邪l(fā)育異常表現(xiàn)④嗜堿粒細(xì)胞在正常范圍內(nèi)WBC>13×109/L歸屬M(fèi)PD，≤13×109/L歸屬M(fèi)DS四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022222)CMML外周血特征四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治3）p210CML和p190CML

①p210CML

t(9;22)(q34;q11),BCR-ABL融合基因斷裂點(diǎn)在M-bcr分子量210000包括Ph+bcr+CML,Ph?bcr+CML四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022233）p210CML和p190CML四.鑒別診斷慢性粒細(xì)

3）p210CML和p190CML

②p190CML

Ph+ALL中20%50%表達(dá)p21050%80%斷裂點(diǎn)不在M-bcr內(nèi)，而在m-bcr內(nèi)表達(dá)190000蛋白或185000的蛋白產(chǎn)物早先認(rèn)為p190與AL相關(guān)Ph+CML亦表達(dá)p190，<1%，20余例

四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022243）p210CML和p190CML四.鑒別診斷慢性粒3）p210CML和p190CML③p210CML共表達(dá)p190p210CML→加速期、急變期出現(xiàn)p19070%以上p210CML慢性期有p190四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022253）p210CML和p190CML四.鑒別診斷慢性粒細(xì)3）p210CML和p190CML

④p190CML的臨床和血液學(xué)特征

初發(fā)時(shí)脾臟不大，對干擾素反應(yīng)差

外周血單核細(xì)胞明顯增加，不成熟粒細(xì)胞比例相對較高，嗜堿細(xì)胞↑中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分減低介于典型CML和CMML之間p190可能是CML的特殊類型遇Ph?的不典型CML和CMML以靈敏度高的RT-PCR檢測m-bcr重排

四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022263）p210CML和p190CML四.鑒別診斷慢性粒細(xì)MDS-CMML和MPD-CMML的區(qū)別

MDS-CMMLMPD-CMML體征

肝大

－+

脾大

－+外周血

貧血+++

白細(xì)胞

正常或↓

↑

成熟粒細(xì)胞

↓

↑

幼稚粒細(xì)胞

少見

常見（<10%）

血小板

↓

正?；颉?/p>

淋巴細(xì)胞

相對↑

相對↓四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202227MDS-CMML和MPD-CMML的區(qū)別MDS-CMML和MPD-CMML的區(qū)別(續(xù))

MDS-CMMLMPD-CMML骨髓

粒、單系<60%常>70%

形態(tài)異常++二系

±

常限于粒單系

紅系>20%<15%

淋巴細(xì)胞>5%<5%生存期（月）1115兩年內(nèi)轉(zhuǎn)白（%）1314四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202228MDS-CMML和MPD-CMML的區(qū)別(續(xù))

2.CNL1）大多發(fā)生在60歲年齡段2）血象有明顯而持久的成熟中性粒細(xì)胞增多，骨髓象原粒和早幼粒不增多，常無酸性和堿性粒細(xì)胞，活檢無骨髓纖維化3）中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分增高4）Ph染色體陰性，其BCR/ABL融合基因?yàn)镻230

四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022292.CNL四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療123.類白血病反應(yīng)

原發(fā)病NAPPh(–)四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022303.類白血病反應(yīng)四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12（一）羥基脲

90%可獲血液學(xué)緩解，一線藥物

起效快，副作用小

優(yōu)于馬利蘭、甲異靛、三尖杉、二溴二露醇等

13g/d，調(diào)整五.慢性期治療慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202231（一）羥基脲五.慢性期治療慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/2IBMTR生存率50%60%EBMTSeattle>10年70%（二）異基因造血干細(xì)胞移植慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202232IBMTR（二）異基因造血干細(xì)胞移植慢性粒細(xì)胞白血病診療和年齡選擇<40歲<55歲病期選擇慢性期一年內(nèi)供體選擇HLA相合相關(guān)供體15%20%HLA相合無關(guān)供體30%<50歲，HLA-A、B、DRB1相合，療效較好GVL作用移植中去T細(xì)胞，GVHD↓，但復(fù)發(fā)率近60%移植后復(fù)發(fā)，輸注供體淋巴細(xì)胞可達(dá)CR（二）異基因造血干細(xì)胞移植慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202233年齡選擇<40歲<55歲（二）異基因造血1.移植前凍存供體T淋巴細(xì)胞移植后期輸入受體2.GVHD和GVL從分子水平上分開供體來源T細(xì)胞白血病-特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞克隆識(shí)別并殺死CML細(xì)胞3.非清髓性異基因造血干細(xì)胞移植移植后復(fù)發(fā)—?dú)埩袅黾?xì)胞移植療效與GVL相關(guān)（二）異基因造血干細(xì)胞移植慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022341.移植前凍存供體T淋巴細(xì)胞（二）異基因造血干細(xì)胞移植慢性（二）異基因造血干細(xì)胞移植移植并發(fā)癥及病死率與預(yù)處理強(qiáng)度相關(guān)非清除預(yù)處理誘導(dǎo)受體對供體的免疫耐受充分發(fā)揮供體T細(xì)胞抗瘤效應(yīng)移植后回輸供體淋巴細(xì)胞根治腫瘤、減少并發(fā)癥，更適于年老體弱者慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202235（二）異基因造血干細(xì)胞移植移植并發(fā)癥及病死率與預(yù)處理強(qiáng)度相關(guān)CML-AllogeneicBMT慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202236CML-AllogeneicBMT慢性粒細(xì)胞白血病診療（三）自體造血干細(xì)胞移植Ph（–）干細(xì)胞自體移植1年后重現(xiàn)Ph（+）細(xì)胞無GVHD，亦無GVL同卵孿生移植復(fù)發(fā)率較同胞HLA相合者高23倍移植后必須接受治療，-干擾素、IL-2等慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202237（三）自體造血干細(xì)胞移植Ph（–）干細(xì)胞自體移植慢性粒細(xì)胞白小分子蛋白和糖蛋白的復(fù)合物免疫系統(tǒng)的固有組成成分內(nèi)源性干擾素三種主要類型白細(xì)胞………-干擾素纖維母細(xì)胞……-干擾素免疫細(xì)胞……-干擾素（四）-干擾素慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202238小分子蛋白和糖蛋白的復(fù)合物（四）-干擾素慢性粒細(xì)胞白血病診1.用法與療效

-2b…干擾素（甘樂能）；-2a…羅擾素

5×106IU/m2·d，皮下，23月無效則停血液學(xué)CR后至少再用18個(gè)月細(xì)胞遺傳學(xué)緩解在治療2年后出現(xiàn)CRPh（+）消失，5%10%患者PRPh（+）<34%，20%30%患者微小反應(yīng)Ph（+）<67%，10%患者（四）-干擾素-干擾素+小劑量Ara-C1020mg/m2·d或每月10天Ara-C………CML細(xì)胞-干擾素……

正常細(xì)胞阻滯于G0/G1期慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022391.用法與療效（四）-干擾素-干擾素+小劑量Ara-C2.作用機(jī)制（1）抗增殖作用細(xì)胞增殖周期長度↑細(xì)胞毒溶解腫瘤基因表達(dá)↓（2）免疫調(diào)節(jié)作用免疫反應(yīng)細(xì)胞效應(yīng)↑腫瘤細(xì)胞I類HLA抗原表達(dá)↑易受細(xì)胞毒作用破壞激活樹突狀細(xì)胞（四）-干擾素慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022402.作用機(jī)制（四）-干擾素慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/2.作用機(jī)制（續(xù)）（3）細(xì)胞毒作用NK細(xì)胞活性↑細(xì)胞溶解物質(zhì)↑（4）抗血管生成作用抑制新生血管（5）抗病毒作用（四）-干擾素慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022412.作用機(jī)制（續(xù)）（四）-干擾素慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療1.作用機(jī)制

Ph染色體、BCR/ABL融合基因、P210/P190選擇性抑制P210、P190，正常造血細(xì)胞影響極小C-kit、PDGFR（+）疾?。ˋML、MPD、前列腺癌、肉瘤等）（五）STI-571慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022421.作用機(jī)制（五）STI-571慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12.用法和療效600mg/d

慢性期血液學(xué)緩解率100%細(xì)胞遺傳學(xué)有效率53%細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解率13%急變期骨髓完全緩解率急粒變15%急淋變40%細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解3/48（五）STI-571慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022432.用法和療效3.副作用

惡心、皮疹、肌肉痙攣和骨痛血細(xì)胞減少、肝損害、水腫

（五）STI-571慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022443.副作用（五）STI-571慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12

年齡<50歲年齡>50歲

HLA配型

HLA相合的相關(guān)供體無HLA相合的相關(guān)供體干擾素治療

Allo-HSCT無細(xì)胞遺傳學(xué)緩解細(xì)胞遺傳學(xué)緩解

HLA配型繼用干擾素治療

有HLA相合的供體無HLA相合的供體

適合移植不適合移植試驗(yàn)性治療

Allo-HSCT慢性髓細(xì)胞性白血病慢性期CML慢性期治療流程圖慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202245

1.巨脾---------化療、放療、切脾脾破裂、脾周圍炎、脾梗塞2.高粘滯血癥白細(xì)胞>300×109/L血小板>1000×109/L栓塞細(xì)胞分離（六）對癥治療慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022461.巨脾---------化療、放療、切脾（六）對癥治療慢性化療同急性白血病化療，CR率約10%～20%HSCT成功率<10%STI-571優(yōu)于化療和移植對癥和支持六、加速期及急變期治療慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202247化療同急性白血病化療，CR率約10%～20%六、加速期及急變（一）臨床緩解1.完全緩解（1）癥狀、體征、生化改變消失（2）血紅蛋白>100g/L，白細(xì)胞<10×109/L，無幼稚細(xì)胞，血小板100～400×109/L。（3）骨髓增生正常或減少，原始細(xì)胞<5%，原粒+早幼粒<10%七、療效評定慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202248（一）臨床緩解七、療效評定慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/2（一）臨床緩解（續(xù)）2.部分緩解（1）白細(xì)胞降至治療前50%以下，及至少<20×109/L（2）白細(xì)胞數(shù)正常，但仍存在幼稚細(xì)胞及脾大（脾臟體積至少縮小50%）3.改善白細(xì)胞下降不到治療前50%，脾臟體積縮小不到50%4.未緩解不能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)

七、療效評定慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202249（一）臨床緩解（續(xù)）七、療效評定慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療1（二）細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（在臨床完全緩解基礎(chǔ)上）1.完全緩解Ph染色體（+）細(xì)胞消失2.部分緩解Ph染色體（+）細(xì)胞<34%3.改善Ph染色體（+）細(xì)胞35%～95%4.未緩解不能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)七、療效評定慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202250（二）細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（在臨床完全緩解基礎(chǔ)上）七、療效評定慢性（三）完全生物學(xué)緩解1.

臨床完全緩解2.

細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解3.未測出BCR/ABL融合基因七、療效評定慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202251（三）完全生物學(xué)緩解七、療效評定慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療1謝謝慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202252謝謝慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/28/202252一.概述造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病骨髓粒系統(tǒng)顯著增生發(fā)病率12/10萬，占白血病15%20%，占第三位平均發(fā)病年齡53歲，慢性期至急變期病程34年外周血三系變化一系列臨床表現(xiàn)慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202253一.概述造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病外周血三系變化慢性粒細(xì)胞白血二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理1.Ph染色體1960年P(guān)hiladelphia22號(hào)q–1973年9號(hào)q+t（9；22）（q34；q11）95%典型易位5%變異或復(fù)合易位（2、10、13、17、19、21染色體）粒、紅、巨核、B淋巴細(xì)胞（+）體細(xì)胞、骨髓纖維母細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞（–）BCR/ABL基因慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202254二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理1.Ph染色體BCR/ABL基因慢性粒

急變時(shí)Ph雙體、8號(hào)三體等5%兒童ALL15%30%成人ALL（+）2%AML

2.BCR/ABL融合基因9號(hào)長臂上C-abl原癌基因第二外顯子5`端斷裂易位22號(hào)長臂上bcr基因第二或第三外顯子3`端

BCR/ABL（酪氨酸激酶活性）二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202255急變時(shí)Ph雙體、8號(hào)三體等CytogeneticAbnormalityofCML:ThePhChromosome12345678101191213141516171819202122xY慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202256CytogeneticAbnormalityofCMLTranslocationoft(9;22)inCML

慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202257Translocationoft(9;22)inCM慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202258慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/28/20226慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202259慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/28/20227

bcr第三外顯子abl第二外顯子bcr第二外顯子abl第二外顯子B3a2b2a2P210二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理血小板慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202260bcr第三外顯子B3185230kd融合蛋白CML慢性期210kdPh（+）ALL210或190kd230kdCNL酪氨酸激酶活性P190>P210>P230二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202261185230kd融合蛋白二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理慢性粒細(xì)胞白BCR-ABL融合基因的結(jié)構(gòu)ABL

IaIb

190210230↑↑↑BCR↓190-kdBCR-ABL210-kdBCR-ABL230-kdBCR-ABLTKTKTKTK慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202262BCR-ABL融合基因的結(jié)構(gòu)ABLIaIb3.信號(hào)傳導(dǎo)途徑

BCR/ABL酪氨酸激酶細(xì)胞有絲分裂信號(hào)途徑細(xì)胞增殖細(xì)胞基質(zhì)粘附誘導(dǎo)凋亡信號(hào)反應(yīng)二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022633.信號(hào)傳導(dǎo)途徑二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理慢性粒細(xì)胞白血病診療和

BCR-ABL

RASSTATRAF

JUNkinase

二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理磷脂酰肌醇-3激酶Phosphatidylinositol-3kinaseAKTMYC慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202264BCR-ABL二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理乏力、納差、消瘦40%無癥狀脾大、肝大、胸骨壓痛白細(xì)胞、嗜酸、嗜堿，血小板NAP積分BM增生，粒系為主，原+早<10%Ph（+）BCR/ABL（+）三.診斷慢性期、加速期、急變期慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202265乏力、納差、消瘦40%無癥狀三.診CML-BloodFilm

Basophils慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202266CML-BloodFilmBasophils慢性粒細(xì)ChronicMyeloidLeukemia慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202267ChronicMyeloidLeukemia慢性粒細(xì)胞白1.慢性期（1）臨床表現(xiàn)可有乏力、納差、消瘦、低熱及多汗等約40%病例無癥狀。多數(shù)可有脾大（2）血象顯示白細(xì)胞增高，以中性中、晚幼和桿狀粒細(xì)胞為主，原始細(xì)胞<5%~10%，嗜酸和嗜堿粒細(xì)胞增多，可見少量有核紅細(xì)胞（3）骨髓象增生明顯至極度活躍，分類同血象，原始細(xì)胞<10%（4）中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）降低（5）Ph染色體陽性和/或bcr/abl融合基因陽性（6）CFU-GM培養(yǎng)顯示集落或集簇較正常明顯增加三.診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022681.慢性期三.診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/28/202.加速期

具有下列2項(xiàng)（1）不明原因的發(fā)熱，貧血、出血加重，和/或骨骼疼痛（2）脾臟進(jìn)行性腫大（3）非藥物引起的血小板進(jìn)行性降低或增高（4）原始細(xì)胞在血和/或骨髓中>10%（5）外周血嗜堿細(xì)胞>20%（6）骨髓中有顯著的膠原纖維增生（7）出現(xiàn)Ph以外的其他染色體異常（8）CFU-GM增生和分化缺陷，集簇增多，集簇與集落的比值增高（9）對傳統(tǒng)的治療藥物無效

三.診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022692.加速期具有下列2項(xiàng)三.診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治3.急變期

具有下列1項(xiàng)（1）原始細(xì)胞（或原+幼淋，或原+幼單）在外周血或骨髓中>20%（2）外周血中原粒+早幼粒>30%（3）骨髓中原粒+早幼粒>50%（4）有髓外原始細(xì)胞浸潤本期臨床表現(xiàn)較加速期更惡化，CFU-GM培養(yǎng)呈小簇生長或不生長

三.診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022703.急變期具有下列1項(xiàng)三.診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治CML-ChronicPhase

SurvivalbyPrognosticGroup慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202271CML-ChronicPhase

SurvivalbyCML-AllogeneicBMTCMLProbabilityofLFS慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202272CML-AllogeneicBMTCMLProbab1.aCML和CMML

Ph(+)和/或BCR/ABL(+)CGLPh(－)BCR/ABL(－)1)aCML外周血特征

①嗜堿粒細(xì)胞極少或缺如②各階段粒細(xì)胞有明顯發(fā)育異常表現(xiàn)③粒細(xì)胞分類以中幼粒以下為主，少數(shù)病例不成熟粒細(xì)胞<15%④單核細(xì)胞<1×109/L～50×109/L，在2/3病例>4%

四.鑒別診斷aCMLCMML慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022731.aCML和CMML四.鑒別診斷aCML慢性粒細(xì)胞白血

2)CMML外周血特征①單核細(xì)胞增多，中性粒細(xì)胞/單核細(xì)胞（N/M）比低10%左右的單核細(xì)胞漿中有嗜天青顆粒②不成熟粒細(xì)胞<15%，絕大多數(shù)<5%③粒細(xì)胞形態(tài)正?；蛴邪l(fā)育異常表現(xiàn)④嗜堿粒細(xì)胞在正常范圍內(nèi)WBC>13×109/L歸屬M(fèi)PD，≤13×109/L歸屬M(fèi)DS四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022742)CMML外周血特征四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治3）p210CML和p190CML

①p210CML

t(9;22)(q34;q11),BCR-ABL融合基因斷裂點(diǎn)在M-bcr分子量210000包括Ph+bcr+CML,Ph?bcr+CML四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022753）p210CML和p190CML四.鑒別診斷慢性粒細(xì)

3）p210CML和p190CML

②p190CML

Ph+ALL中20%50%表達(dá)p21050%80%斷裂點(diǎn)不在M-bcr內(nèi)，而在m-bcr內(nèi)表達(dá)190000蛋白或185000的蛋白產(chǎn)物早先認(rèn)為p190與AL相關(guān)Ph+CML亦表達(dá)p190，<1%，20余例

四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022763）p210CML和p190CML四.鑒別診斷慢性粒3）p210CML和p190CML③p210CML共表達(dá)p190p210CML→加速期、急變期出現(xiàn)p19070%以上p210CML慢性期有p190四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022773）p210CML和p190CML四.鑒別診斷慢性粒細(xì)3）p210CML和p190CML

④p190CML的臨床和血液學(xué)特征

初發(fā)時(shí)脾臟不大，對干擾素反應(yīng)差

外周血單核細(xì)胞明顯增加，不成熟粒細(xì)胞比例相對較高，嗜堿細(xì)胞↑中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分減低介于典型CML和CMML之間p190可能是CML的特殊類型遇Ph?的不典型CML和CMML以靈敏度高的RT-PCR檢測m-bcr重排

四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022783）p210CML和p190CML四.鑒別診斷慢性粒細(xì)MDS-CMML和MPD-CMML的區(qū)別

MDS-CMMLMPD-CMML體征

肝大

－+

脾大

－+外周血

貧血+++

白細(xì)胞

正?；颉?/p>

↑

成熟粒細(xì)胞

↓

↑

幼稚粒細(xì)胞

少見

常見（<10%）

血小板

↓

正常或↑

淋巴細(xì)胞

相對↑

相對↓四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202279MDS-CMML和MPD-CMML的區(qū)別MDS-CMML和MPD-CMML的區(qū)別(續(xù))

MDS-CMMLMPD-CMML骨髓

粒、單系<60%常>70%

形態(tài)異常++二系

±

常限于粒單系

紅系>20%<15%

淋巴細(xì)胞>5%<5%生存期（月）1115兩年內(nèi)轉(zhuǎn)白（%）1314四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202280MDS-CMML和MPD-CMML的區(qū)別(續(xù))

2.CNL1）大多發(fā)生在60歲年齡段2）血象有明顯而持久的成熟中性粒細(xì)胞增多，骨髓象原粒和早幼粒不增多，常無酸性和堿性粒細(xì)胞，活檢無骨髓纖維化3）中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分增高4）Ph染色體陰性，其BCR/ABL融合基因?yàn)镻230

四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022812.CNL四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療123.類白血病反應(yīng)

原發(fā)病NAPPh(–)四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022823.類白血病反應(yīng)四.鑒別診斷慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12（一）羥基脲

90%可獲血液學(xué)緩解，一線藥物

起效快，副作用小

優(yōu)于馬利蘭、甲異靛、三尖杉、二溴二露醇等

13g/d，調(diào)整五.慢性期治療慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202283（一）羥基脲五.慢性期治療慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/2IBMTR生存率50%60%EBMTSeattle>10年70%（二）異基因造血干細(xì)胞移植慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202284IBMTR（二）異基因造血干細(xì)胞移植慢性粒細(xì)胞白血病診療和年齡選擇<40歲<55歲病期選擇慢性期一年內(nèi)供體選擇HLA相合相關(guān)供體15%20%HLA相合無關(guān)供體30%<50歲，HLA-A、B、DRB1相合，療效較好GVL作用移植中去T細(xì)胞，GVHD↓，但復(fù)發(fā)率近60%移植后復(fù)發(fā)，輸注供體淋巴細(xì)胞可達(dá)CR（二）異基因造血干細(xì)胞移植慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202285年齡選擇<40歲<55歲（二）異基因造血1.移植前凍存供體T淋巴細(xì)胞移植后期輸入受體2.GVHD和GVL從分子水平上分開供體來源T細(xì)胞白血病-特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞克隆識(shí)別并殺死CML細(xì)胞3.非清髓性異基因造血干細(xì)胞移植移植后復(fù)發(fā)—?dú)埩袅黾?xì)胞移植療效與GVL相關(guān)（二）異基因造血干細(xì)胞移植慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022861.移植前凍存供體T淋巴細(xì)胞（二）異基因造血干細(xì)胞移植慢性（二）異基因造血干細(xì)胞移植移植并發(fā)癥及病死率與預(yù)處理強(qiáng)度相關(guān)非清除預(yù)處理誘導(dǎo)受體對供體的免疫耐受充分發(fā)揮供體T細(xì)胞抗瘤效應(yīng)移植后回輸供體淋巴細(xì)胞根治腫瘤、減少并發(fā)癥，更適于年老體弱者慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202287（二）異基因造血干細(xì)胞移植移植并發(fā)癥及病死率與預(yù)處理強(qiáng)度相關(guān)CML-AllogeneicBMT慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202288CML-AllogeneicBMT慢性粒細(xì)胞白血病診療（三）自體造血干細(xì)胞移植Ph（–）干細(xì)胞自體移植1年后重現(xiàn)Ph（+）細(xì)胞無GVHD，亦無GVL同卵孿生移植復(fù)發(fā)率較同胞HLA相合者高23倍移植后必須接受治療，-干擾素、IL-2等慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202289（三）自體造血干細(xì)胞移植Ph（–）干細(xì)胞自體移植慢性粒細(xì)胞白小分子蛋白和糖蛋白的復(fù)合物免疫系統(tǒng)的固有組成成分內(nèi)源性干擾素三種主要類型白細(xì)胞………-干擾素纖維母細(xì)胞……-干擾素免疫細(xì)胞……-干擾素（四）-干擾素慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/202290小分子蛋白和糖蛋白的復(fù)合物（四）-干擾素慢性粒細(xì)胞白血病診1.用法與療效

-2b…干擾素（甘樂能）；-2a…羅擾素

5×106IU/m2·d，皮下，23月無效則停血液學(xué)CR后至少再用18個(gè)月細(xì)胞遺傳學(xué)緩解在治療2年后出現(xiàn)CRPh（+）消失，5%10%患者PRPh（+）<34%，20%30%患者微小反應(yīng)Ph（+）<67%，10%患者（四）-干擾素-干擾素+小劑量Ara-C1020mg/m2·d或每月10天Ara-C………CML細(xì)胞-干擾素……

正常細(xì)胞阻滯于G0/G1期慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022911.用法與療效（四）-干擾素-干擾素+小劑量Ara-C2.作用機(jī)制（1）抗增殖作用細(xì)胞增殖周期長度↑細(xì)胞毒溶解腫瘤基因表達(dá)↓（2）免疫調(diào)節(jié)作用免疫反應(yīng)細(xì)胞效應(yīng)↑腫瘤細(xì)胞I類HLA抗原表達(dá)↑易受細(xì)胞毒作用破壞激活樹突狀細(xì)胞（四）-干擾素慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022922.作用機(jī)制（四）-干擾素慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/2.作用機(jī)制（續(xù)）（3）細(xì)胞毒作用NK細(xì)胞活性↑細(xì)胞溶解物質(zhì)↑（4）抗血管生成作用抑制新生血管（5）抗病毒作用（四）-干擾素慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療12/29/2022932.作用機(jī)制（續(xù)）（四）-干擾素慢性粒細(xì)胞白血病診療和治療1.作用機(jī)制

Ph染色體、BCR/ABL融合基因、P210/P190選擇性抑制P210、P190，正常造血細(xì)胞影響極小C-kit、PDGFR（+）疾?。ˋML、MPD、前列腺癌、肉瘤等）（五）