設(shè)備清洗清潔驗證1課件

設(shè)備清洗清潔(qīngjié)驗證2021年3月第一頁，共五十三頁。設(shè)備清洗清潔(qīngjié)驗證第一頁，共五十三頁。FDA〔CGMP〕設(shè)備清潔和維護(hù)：間隔一定(yīdìng)時間應(yīng)該對設(shè)備和用具清洗、維護(hù)和消毒，防止可能的故障和污染。改變藥品平安性、均一性、效價、質(zhì)量和純度。第二頁，共五十三頁。FDA〔CGMP〕設(shè)備清潔和維護(hù)：第二頁，共五十三頁。歐盟GMP：336生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計必須容易進(jìn)行徹底清潔，必須按照詳細(xì)的書面操作規(guī)程進(jìn)行清潔，并儲存在清潔枯燥的條件下。337洗滌和清潔設(shè)備必須正確選擇，保證在使用時不會(bùhuì)帶來污染。第三頁，共五十三頁。歐盟GMP：336生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計必須容易進(jìn)行徹底清潔，必須按良好的清洗(qīngxǐ)結(jié)果的重要性降低交叉污染的風(fēng)險。使得(shǐde)產(chǎn)品受污染報廢的可能性最小?；颊叩呢?fù)面效應(yīng)可能性最小。降低產(chǎn)品投訴的發(fā)生率。降低藥監(jiān)部門或其它機(jī)構(gòu)檢查不合格的風(fēng)險。延長設(shè)備的使用壽命。第四頁，共五十三頁。良好的清洗(qīngxǐ)結(jié)果的重要性降低交叉污染的風(fēng)險。第設(shè)備(shèbèi)清洗定義：從設(shè)備外表去除可見及不可見物質(zhì)的過程。生產(chǎn)設(shè)備外表〔接觸(jiēchù)物料〕內(nèi)外表外外表第五頁，共五十三頁。設(shè)備(shèbèi)清洗定義：從設(shè)備外表去除可見及不可見物質(zhì)清洗過程去除(qùchú)的物質(zhì)活性成分活性物質(zhì)(wùzhì)的衍生物輔料〔賦型劑〕清潔劑〔來自清潔過程〕微生物〔來自物料污染、清潔污染〕第六頁，共五十三頁。清洗過程去除(qùchú)的物質(zhì)活性成分第六頁，共五十三頁清洗過程(guòchéng)去除的物質(zhì)延長設(shè)備的使用消毒劑潤滑劑〔可能接觸(jiēchù)物料的必須為食品級〕環(huán)境污染物質(zhì)設(shè)備運(yùn)行過程中釋放出的異物沖洗水中殘留的異物第七頁，共五十三頁。清洗過程(guòchéng)去除的物質(zhì)延長設(shè)備的使用消毒劑第設(shè)備清洗(qīngxǐ)的4個步驟：清洗消毒(xiāodú)枯燥貯存第八頁，共五十三頁。設(shè)備清洗(qīngxǐ)的4個步驟：清洗第八頁，共五十三頁。設(shè)備(shèbèi)清洗需要說明〔1〕產(chǎn)品(chǎnpǐn)配方與生產(chǎn)工藝必須經(jīng)過評估，確定需清潔的殘留物。生產(chǎn)過程中所有設(shè)備都需被評估并標(biāo)示出每個設(shè)備需清洗的殘留物。當(dāng)多種產(chǎn)品的生產(chǎn)使用同一設(shè)備時，應(yīng)確定最難去除的組分。說明設(shè)備組成的材質(zhì)，特別是與產(chǎn)品接觸的局部。說明設(shè)備的結(jié)構(gòu)，列出取樣點(diǎn)及取樣方法，可用圖示表示。第九頁，共五十三頁。設(shè)備(shèbèi)清洗需要說明〔1〕產(chǎn)品(chǎnpǐn)設(shè)備(shèbèi)清洗需要說明〔2〕說明清潔(qīngjié)工藝參數(shù)，例如清潔(qīngjié)時間、溫度、壓力和清洗劑、消毒劑濃度。設(shè)備清潔時的拆卸或重新裝配程序。第十頁，共五十三頁。設(shè)備(shèbèi)清洗需要說明〔2〕說明清潔(qīngji設(shè)備(shèbèi)清洗需要說明〔2〕說明清潔方式，例如在線清洗〔CIP〕，外用設(shè)備清洗〔COP〕，使用的溶劑或洗滌劑，清潔過程等。清潔程序應(yīng)說明清潔有效期，可通過清潔驗證中微生物檢測(jiǎncè)來確定。生產(chǎn)完成到清洗開始之間可等待的時間應(yīng)確定，可在清潔驗證過程中確定，并應(yīng)在三批清潔驗證中重復(fù)進(jìn)行。第十一頁，共五十三頁。設(shè)備(shèbèi)清洗需要說明〔2〕說明清潔方式，例如在線清潔(qīngjié)驗證：清潔驗證Cleaningvalidation可證明用于直接(zhíjiē)與產(chǎn)品接觸的設(shè)備外表的清潔的程序具有再現(xiàn)性與有效性的書面證據(jù)。第十二頁，共五十三頁。清潔(qīngjié)驗證：清潔驗證Cleaningval清潔驗證的根本(gēnběn)要求：評估工藝過程確定應(yīng)去除殘留的類型。選擇適宜的清潔劑檢查生產(chǎn)設(shè)備組成(zǔchénɡ)確定清潔方法，取樣方法和取樣點(diǎn)第十三頁，共五十三頁。清潔驗證的根本(gēnběn)要求：評估工藝過程確定應(yīng)去除殘清潔驗證(yànzhèng)的根本要求：檢測方法必須適適宜用并經(jīng)驗證必須建立書面接受標(biāo)準(zhǔn)建立書面證據(jù)說明設(shè)備已被清潔并符合接受標(biāo)準(zhǔn)。驗證或檢查中的不符合必須進(jìn)行調(diào)查并通過糾偏〔CAPA〕程序提出(tíchū)報告。第十四頁，共五十三頁。清潔驗證(yànzhèng)的根本要求：檢測方法必須適適宜用FDA清洗驗證(yànzhèng)檢查標(biāo)準(zhǔn)：檢查其科學(xué)數(shù)據(jù)能否證明系統(tǒng)穩(wěn)定一致地到達(dá)(dàodá)預(yù)期目的，系統(tǒng)結(jié)果穩(wěn)定地符合預(yù)期制定的標(biāo)準(zhǔn)。第十五頁，共五十三頁。FDA清洗驗證(yànzhèng)檢查標(biāo)準(zhǔn)：檢查其科學(xué)數(shù)據(jù)能FDA清洗驗證(yànzhèng)的要求通那么：建立書面標(biāo)準(zhǔn)操作程序〔SOP〕必須建立書面的清潔方法驗證通那么。清洗方法驗證通那么要規(guī)定執(zhí)行驗證的負(fù)責(zé)人、批準(zhǔn)驗證工作的負(fù)責(zé)人、驗證標(biāo)準(zhǔn)〔合格標(biāo)準(zhǔn)〕、再驗證時間制訂專一特定的書面驗證方案記錄嚴(yán)正結(jié)果最終(zuìzhōnɡ)的驗證報告第十六頁，共五十三頁。FDA清洗驗證(yànzhèng)的要求通那么：建立書面標(biāo)準(zhǔn)開始清潔(qīngjié)驗證：最難清潔的物質(zhì)和參照(cānzhào)物質(zhì)最難清潔的部位和取樣點(diǎn)目檢不得有可見殘留物殘留物限度確實(shí)定微生物限度標(biāo)準(zhǔn)取樣和測試方法驗證方案第十七頁，共五十三頁。開始清潔(qīngjié)驗證：最難清潔的物質(zhì)和參照(cān設(shè)備清潔(qīngjié)的類型：手工清洗：由操作人員用擦洗或用高壓軟管進(jìn)行的清洗。自動清洗：由自動控制進(jìn)行洗刷直至枯燥的清洗〔用來模仿(mófǎng)生產(chǎn)進(jìn)行的清洗〕。半自動清洗：結(jié)合以上兩者的清洗過程。第十八頁，共五十三頁。設(shè)備清潔(qīngjié)的類型：手工清洗：由操作人員用擦洗清潔(qīngjié)驗證的策略：質(zhì)量、制造部門和技術(shù)部門必須科學(xué)地審定。確定在驗證過程(guòchéng)中需要的文件支持。決定的條件：產(chǎn)品分組設(shè)備分組限度計算選擇分析方法取樣位置選擇第十九頁，共五十三頁。清潔(qīngjié)驗證的策略：質(zhì)量、制造部門和技術(shù)部門必最難清潔(qīngjié)的物質(zhì)和參照物質(zhì)：活性成分、復(fù)方(fùfāng)制劑〔多種活性成分〕殘留的“參照物〞：多種活性成分中最難清潔〔溶解〕的物質(zhì)。輔料〔賦型劑〕第二十頁，共五十三頁。最難清潔(qīngjié)的物質(zhì)和參照物質(zhì)：活性成分、復(fù)方(最難清潔的部位(bùwèi)和取樣點(diǎn)：設(shè)備內(nèi)部死角。清潔劑不易接觸的部位。壓力、流速迅速變化處。管徑變化處。各類工藝(gōngyì)管路的連接處。第二十一頁，共五十三頁。最難清潔的部位(bùwèi)和取樣點(diǎn)：設(shè)備內(nèi)部死角。第二十一清潔驗證取樣(qǔyàng)點(diǎn)確實(shí)定：取樣點(diǎn)確實(shí)定依據(jù)：設(shè)備最難清洗部位。關(guān)鍵部位。最有代表性部位。結(jié)構(gòu)材料的不同(bùtónɡ)部位。取樣點(diǎn)的方便性和重現(xiàn)性。設(shè)備的總尺寸。繪制取樣點(diǎn)位置示意圖第二十二頁，共五十三頁。清潔驗證取樣(qǔyàng)點(diǎn)確實(shí)定：取樣點(diǎn)確實(shí)定依據(jù)：第二設(shè)備清潔(qīngjié)驗證的三個層面：目檢〔肉眼檢測(jiǎncè)〕化學(xué)檢驗微生物檢驗第二十三頁，共五十三頁。設(shè)備清潔(qīngjié)驗證的三個層面：目檢〔肉眼檢測(j1、肉眼檢測(jiǎncè)限度：目檢不得有可見殘留物是直觀(zhíguān)、定性、簡單評估清潔的方式經(jīng)驗數(shù)據(jù)：目見能發(fā)現(xiàn)最低的殘留物限度是1ug/cm2第二十四頁，共五十三頁。1、肉眼檢測(jiǎncè)限度：目檢不得有可見殘留物第二2、化學(xué)檢驗(jiǎnyàn)-殘留物限度確實(shí)定殘留物濃度(nóngdù)限度：10*10-6〔百萬分之十〕生物活性度：正常治療量的1/1000殘留溶劑限度標(biāo)準(zhǔn)第二十五頁，共五十三頁。2、化學(xué)檢驗(jiǎnyàn)-殘留物限度確實(shí)定殘留物濃度(〔1〕殘留物濃度(nóngdù)限度10*10-6〔百萬分之十〕/10ppm含義：上批產(chǎn)品殘留在設(shè)備里析物質(zhì)全部溶解到下批產(chǎn)品中的濃度(nóngdù)限度不大于10*10-6檢測：最終沖洗水中殘留物的濃度限度不大于10*10-6第二十六頁，共五十三頁。〔1〕殘留物濃度(nóngdù)限度10*10-6〔百萬分之〔2〕生物(shēngwù)活性度：正常治療(zhìliáo)量的1/1000含義：最低日治療劑量〔MTDD〕的1/1000檢測：MTDD＝每次給藥數(shù)*活性成分*每日最少給藥次數(shù)第二十七頁，共五十三頁?！?〕生物(shēngwù)活性度：正常治療(zhìliáo〔2〕生物(shēngwù)活性度：允許殘留物總量〔ug/cm2〕=MTDD*最小生產(chǎn)批量*1000單個制劑質(zhì)量(zhìliàng)*每日最多使用制劑數(shù)*設(shè)備內(nèi)外表積第二十八頁，共五十三頁?！?〕生物(shēngwù)活性度：允許殘留物總量〔ug/c〔3〕殘留溶劑(róngjì)限度標(biāo)準(zhǔn)：可用于清洗的化學(xué)溶劑(róngjì)〔三級溶劑(róngjì)〕在下批生產(chǎn)中允許的溶劑(róngjì)殘留小于初始溶劑(róngjì)濃度的0.5%第二十九頁，共五十三頁?！?〕殘留溶劑(róngjì)限度標(biāo)準(zhǔn)：可用于清洗的化學(xué)溶劑3、微生物檢測(jiǎncè)：清潔設(shè)備的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)應(yīng)該等同于所生產(chǎn)的產(chǎn)品的微生物限度。清洗周期驗證。第三十頁，共五十三頁。3、微生物檢測(jiǎncè)：清潔設(shè)備的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)(清潔(qīngjié)驗證取樣方法：擦拭取樣〔外表直接取樣法〕棉簽取樣最終沖洗(chōngxǐ)水取樣漂洗液樣品第三十一頁，共五十三頁。清潔(qīngjié)驗證取樣方法：擦拭取樣〔外表直接取樣法棉簽取樣(qǔyàng)優(yōu)勢：屬于物理取樣(qǔyàng)適用于多種外表取樣價格經(jīng)濟(jì)可以在任何的外表取樣允許取樣多種藥物殘渣可以在枯燥或潮濕的外表取樣溶劑可以很好幫助殘渣分散在稀釋液內(nèi)第三十二頁，共五十三頁。棉簽取樣(qǔyàng)優(yōu)勢：第三十二頁，共五十三頁。棉簽取樣(qǔyàng)劣勢：依賴取樣技術(shù)棉簽和棉簽的各類對回收率和特異性試驗有影響可以有預(yù)先浸潤的棉簽不允許有較硬的棉簽劃傷取樣外表必須要確定回收率取樣區(qū)域(qūyù)不準(zhǔn)棉纖維會脫落第三十三頁，共五十三頁。棉簽取樣(qǔyàng)劣勢：第三十三頁，共五十三頁。接觸(jiēchù)平板預(yù)罐裝平板(píngbǎn)尺寸：15*65mm單位面積25cm2用途：外表取樣無菌包裝第三十四頁，共五十三頁。接觸(jiēchù)平板預(yù)罐裝平板(píngbǎn)第三十四沖洗(chōngxǐ)水取樣優(yōu)勢適應(yīng)在線檢測出結(jié)果快速取樣簡單適用于大面積和難以到達(dá)的位置取樣僅外表取樣多種藥物殘渣(cánzhā)可以溶出可以加大沖洗水的量，增加藥物的溶出。第三十五頁，共五十三頁。沖洗(chōngxǐ)水取樣優(yōu)勢第三十五頁，共五十三頁。沖洗(chōngxǐ)水取樣劣勢不能直接在外表取樣殘渣的溶解性取決于沖洗水的性能。檢驗量大沖洗水的用量可能較大沖洗水樣可能要求濃縮或預(yù)先(yùxiān)浸出不能夠保證相同性質(zhì)的物質(zhì)溶出第三十六頁，共五十三頁。沖洗(chōngxǐ)水取樣劣勢第三十六頁，共五十三頁。微生物限度(xiàndù)標(biāo)準(zhǔn)〔1〕可接受標(biāo)準(zhǔn)：微生物限度決定于產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境，相應(yīng)產(chǎn)品的微生物限度，以及致病菌檢驗要求。棉簽取樣(qǔyàng)：口服制劑：≦100cfu/25cm2第三十七頁，共五十三頁。微生物限度(xiàndù)標(biāo)準(zhǔn)〔1〕可接受標(biāo)準(zhǔn)：微生物限度決微生物限度(xiàndù)標(biāo)準(zhǔn)〔2〕在清潔結(jié)束(jiéshù)后，枯燥前，取最終清洗水。最終清洗水限度：≦100cfu/ml第三十八頁，共五十三頁。微生物限度(xiàndù)標(biāo)準(zhǔn)〔2〕在清潔結(jié)束(jiéshù清潔驗證(yànzhèng)取樣：化學(xué)取樣(qǔyàng)棉簽取樣沖洗水取樣最終清洗水取樣微生物取樣棉簽取樣最終清洗水取樣第三十九頁，共五十三頁。清潔驗證(yànzhèng)取樣：化學(xué)取樣(qǔyàng)第清潔驗證(yànzhèng)檢驗方法：檢驗方法對于分析(fēnxī)物是特定的檢驗方法必須經(jīng)過驗證以證明：適宜的取樣方法有效的檢驗方法第四十頁，共五十三頁。清潔驗證(yànzhèng)檢驗方法：檢驗方法對于分析(fē清潔(qīngjié)驗證檢驗方法：薄膜過濾第四十一頁，共五十三頁。清潔(qīngjié)驗證檢驗方法：薄膜過濾第四十一頁，共五清洗劑的選擇(xuǎnzé)根據(jù)將要去除的殘留物選擇清洗劑與材料相容的平安(píngān)、無危害的經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的對環(huán)境無污染的無毒的對去除微生物有效的本身非常容易去除的低發(fā)泡的配方應(yīng)該是可控的第四十二頁，共五十三頁。清洗劑的選擇(xuǎnzé)根據(jù)將要去除的殘留物選擇清洗劑第清洗劑的使用(shǐyòng)如果有任何可能，不建議使用清洗劑需要對清洗劑的殘留進(jìn)行驗證，清洗劑的使用引入了許多復(fù)雜潛在的風(fēng)險必須有清洗劑完全(wánquán)信息在很多情況下，清洗劑的測定和分析的驗證需要非常專業(yè)的知識和人力物力第四十三頁，共五十三頁。清洗劑的使用(shǐyòng)如果有任何可能，不建議使用清洗何時要做清潔(qīngjié)驗證首次使用驗證日常工作中檢查清潔程序變更后檢查操作者的工作質(zhì)量產(chǎn)品、工藝或設(shè)備變化(biànhuà)后設(shè)備維修后周期性驗證第四十四頁，共五十三頁。何時要做清潔(qīngjié)驗證首次使用驗證第四十四頁，共設(shè)計一個全面(quánmiàn)合理的清潔驗證設(shè)備(shèbèi)/器具清潔驗證清潔周期驗證存放周期驗證連續(xù)生產(chǎn)清潔驗證第四十五頁，共五十三頁。設(shè)計一個全面(quánmiàn)合理的清潔驗證設(shè)備(shèb清潔(qīngjié)驗證的新手段：TOC檢測TOC〔總有機(jī)碳〕：特別(tèbié)適用于清潔劑殘留及沖洗水樣的殘留測定樣品中的有機(jī)碳：活性成分輔料清潔劑第四十六頁，共五十三頁。清潔(qīngjié)驗證的新手段：TOC檢測TOC〔總有機(jī)引入TOC法的好處(hǎochu)：可以作為清洗(qīngxǐ)干凈的綜合指標(biāo)高的靈敏度〔1ppm〕使用簡便測試快速測試本錢低第四十七頁，共五十三頁。引入TOC法的好處(hǎochu)：可以作為清洗(qīngTOC的局限性：進(jìn)行測定的成分必須含有(hányǒu)碳進(jìn)行測定的成分必須為水溶的不是專門針對碳的含量測定第四十八頁，共五十三頁。TOC的局限性：進(jìn)行測定的成分必須含有(hányǒu)碳第實(shí)驗室玻璃儀器的清潔(qīngjié)驗證：在清洗驗證中出現(xiàn)的未知峰可能是由于實(shí)驗室未清洗干凈的玻璃儀器引入的在進(jìn)行玻璃儀器清洗驗證時要引入至少2種活性成份在進(jìn)行玻璃儀器清洗驗證時應(yīng)該使用(shǐyòng)最不容易溶解的〔最難清洗的活性成份〕第四十九頁，共五十三頁。實(shí)驗室玻璃儀器的清潔(qīngjié)驗證：在清洗驗證中出現(xiàn)實(shí)驗室玻璃儀器的清潔(qīngjié)驗證：在進(jìn)行玻璃儀器清洗驗證時應(yīng)該使用實(shí)驗室最常用的玻璃儀器，最難清洗的玻璃儀器，多種材質(zhì)的玻璃儀器如果使用洗瓶機(jī)進(jìn)行玻璃儀器清洗，洗瓶機(jī)就處于最差狀態(tài)(zhuàngtài)〔滿載狀態(tài)(zhuàngtài)〕手工清潔玻璃儀器仍需要進(jìn)行玻璃儀器清洗驗證，需要確認(rèn)清洗規(guī)程不會受到人員差異的影響第五十頁，共五十三頁。實(shí)驗室玻璃儀器的清潔(qīngjié)驗證：在進(jìn)行玻璃儀器清中國(zhōnɡɡuó)GMP修訂稿〔2006〕第一章總那么第四條：本標(biāo)準(zhǔn)鼓勵技術(shù)進(jìn)步，藥品生產(chǎn)企業(yè)采用創(chuàng)新或改進(jìn)的方法至少應(yīng)到達(dá)本標(biāo)準(zhǔn)相同的質(zhì)量保證水平(shuǐpíng)，并經(jīng)驗證第五十一頁，共五十三頁。中國(zhōnɡɡuó)GMP修訂稿〔2006〕第一章總謝謝(xièxie)！第五十二頁，共五十三頁。謝謝(xièxie)！第五十二頁，共五十三頁。內(nèi)容(nèiróng)總結(jié)設(shè)備清洗清潔驗證。定義：從設(shè)備外表去除可見及不可見物質(zhì)的過程。微生物〔來自物料污染、清潔污染〕。檢查其科學(xué)數(shù)據(jù)能否證明系統(tǒng)穩(wěn)定一致地到達(dá)預(yù)期目的，系統(tǒng)結(jié)果穩(wěn)定地符合預(yù)期制定的標(biāo)準(zhǔn)。最難清潔的物質(zhì)和參照物質(zhì)。質(zhì)量、制造(zhìzào)部門和技術(shù)部門必須科學(xué)地審定。產(chǎn)品分組設(shè)備分組。最難清潔的物質(zhì)和參照物質(zhì)：。殘留物濃度限度：10*10-6〔百萬分之十〕。10*10-6〔百萬分之十〕/10ppm。謝謝第五十三頁，共五十三頁。內(nèi)容(nèiróng)總結(jié)設(shè)備清洗清潔驗證。定義：從設(shè)備外表設(shè)備清洗清潔(qīngjié)驗證2021年3月第一頁，共五十三頁。設(shè)備清洗清潔(qīngjié)驗證第一頁，共五十三頁。FDA〔CGMP〕設(shè)備清潔和維護(hù)：間隔一定(yīdìng)時間應(yīng)該對設(shè)備和用具清洗、維護(hù)和消毒，防止可能的故障和污染。改變藥品平安性、均一性、效價、質(zhì)量和純度。第二頁，共五十三頁。FDA〔CGMP〕設(shè)備清潔和維護(hù)：第二頁，共五十三頁。歐盟GMP：336生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計必須容易進(jìn)行徹底清潔，必須按照詳細(xì)的書面操作規(guī)程進(jìn)行清潔，并儲存在清潔枯燥的條件下。337洗滌和清潔設(shè)備必須正確選擇，保證在使用時不會(bùhuì)帶來污染。第三頁，共五十三頁。歐盟GMP：336生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計必須容易進(jìn)行徹底清潔，必須按良好的清洗(qīngxǐ)結(jié)果的重要性降低交叉污染的風(fēng)險。使得(shǐde)產(chǎn)品受污染報廢的可能性最小?；颊叩呢?fù)面效應(yīng)可能性最小。降低產(chǎn)品投訴的發(fā)生率。降低藥監(jiān)部門或其它機(jī)構(gòu)檢查不合格的風(fēng)險。延長設(shè)備的使用壽命。第四頁，共五十三頁。良好的清洗(qīngxǐ)結(jié)果的重要性降低交叉污染的風(fēng)險。第設(shè)備(shèbèi)清洗定義：從設(shè)備外表去除可見及不可見物質(zhì)的過程。生產(chǎn)設(shè)備外表〔接觸(jiēchù)物料〕內(nèi)外表外外表第五頁，共五十三頁。設(shè)備(shèbèi)清洗定義：從設(shè)備外表去除可見及不可見物質(zhì)清洗過程去除(qùchú)的物質(zhì)活性成分活性物質(zhì)(wùzhì)的衍生物輔料〔賦型劑〕清潔劑〔來自清潔過程〕微生物〔來自物料污染、清潔污染〕第六頁，共五十三頁。清洗過程去除(qùchú)的物質(zhì)活性成分第六頁，共五十三頁清洗過程(guòchéng)去除的物質(zhì)延長設(shè)備的使用消毒劑潤滑劑〔可能接觸(jiēchù)物料的必須為食品級〕環(huán)境污染物質(zhì)設(shè)備運(yùn)行過程中釋放出的異物沖洗水中殘留的異物第七頁，共五十三頁。清洗過程(guòchéng)去除的物質(zhì)延長設(shè)備的使用消毒劑第設(shè)備清洗(qīngxǐ)的4個步驟：清洗消毒(xiāodú)枯燥貯存第八頁，共五十三頁。設(shè)備清洗(qīngxǐ)的4個步驟：清洗第八頁，共五十三頁。設(shè)備(shèbèi)清洗需要說明〔1〕產(chǎn)品(chǎnpǐn)配方與生產(chǎn)工藝必須經(jīng)過評估，確定需清潔的殘留物。生產(chǎn)過程中所有設(shè)備都需被評估并標(biāo)示出每個設(shè)備需清洗的殘留物。當(dāng)多種產(chǎn)品的生產(chǎn)使用同一設(shè)備時，應(yīng)確定最難去除的組分。說明設(shè)備組成的材質(zhì)，特別是與產(chǎn)品接觸的局部。說明設(shè)備的結(jié)構(gòu)，列出取樣點(diǎn)及取樣方法，可用圖示表示。第九頁，共五十三頁。設(shè)備(shèbèi)清洗需要說明〔1〕產(chǎn)品(chǎnpǐn)設(shè)備(shèbèi)清洗需要說明〔2〕說明清潔(qīngjié)工藝參數(shù)，例如清潔(qīngjié)時間、溫度、壓力和清洗劑、消毒劑濃度。設(shè)備清潔時的拆卸或重新裝配程序。第十頁，共五十三頁。設(shè)備(shèbèi)清洗需要說明〔2〕說明清潔(qīngji設(shè)備(shèbèi)清洗需要說明〔2〕說明清潔方式，例如在線清洗〔CIP〕，外用設(shè)備清洗〔COP〕，使用的溶劑或洗滌劑，清潔過程等。清潔程序應(yīng)說明清潔有效期，可通過清潔驗證中微生物檢測(jiǎncè)來確定。生產(chǎn)完成到清洗開始之間可等待的時間應(yīng)確定，可在清潔驗證過程中確定，并應(yīng)在三批清潔驗證中重復(fù)進(jìn)行。第十一頁，共五十三頁。設(shè)備(shèbèi)清洗需要說明〔2〕說明清潔方式，例如在線清潔(qīngjié)驗證：清潔驗證Cleaningvalidation可證明用于直接(zhíjiē)與產(chǎn)品接觸的設(shè)備外表的清潔的程序具有再現(xiàn)性與有效性的書面證據(jù)。第十二頁，共五十三頁。清潔(qīngjié)驗證：清潔驗證Cleaningval清潔驗證的根本(gēnběn)要求：評估工藝過程確定應(yīng)去除殘留的類型。選擇適宜的清潔劑檢查生產(chǎn)設(shè)備組成(zǔchénɡ)確定清潔方法，取樣方法和取樣點(diǎn)第十三頁，共五十三頁。清潔驗證的根本(gēnběn)要求：評估工藝過程確定應(yīng)去除殘清潔驗證(yànzhèng)的根本要求：檢測方法必須適適宜用并經(jīng)驗證必須建立書面接受標(biāo)準(zhǔn)建立書面證據(jù)說明設(shè)備已被清潔并符合接受標(biāo)準(zhǔn)。驗證或檢查中的不符合必須進(jìn)行調(diào)查并通過糾偏〔CAPA〕程序提出(tíchū)報告。第十四頁，共五十三頁。清潔驗證(yànzhèng)的根本要求：檢測方法必須適適宜用FDA清洗驗證(yànzhèng)檢查標(biāo)準(zhǔn)：檢查其科學(xué)數(shù)據(jù)能否證明系統(tǒng)穩(wěn)定一致地到達(dá)(dàodá)預(yù)期目的，系統(tǒng)結(jié)果穩(wěn)定地符合預(yù)期制定的標(biāo)準(zhǔn)。第十五頁，共五十三頁。FDA清洗驗證(yànzhèng)檢查標(biāo)準(zhǔn)：檢查其科學(xué)數(shù)據(jù)能FDA清洗驗證(yànzhèng)的要求通那么：建立書面標(biāo)準(zhǔn)操作程序〔SOP〕必須建立書面的清潔方法驗證通那么。清洗方法驗證通那么要規(guī)定執(zhí)行驗證的負(fù)責(zé)人、批準(zhǔn)驗證工作的負(fù)責(zé)人、驗證標(biāo)準(zhǔn)〔合格標(biāo)準(zhǔn)〕、再驗證時間制訂專一特定的書面驗證方案記錄嚴(yán)正結(jié)果最終(zuìzhōnɡ)的驗證報告第十六頁，共五十三頁。FDA清洗驗證(yànzhèng)的要求通那么：建立書面標(biāo)準(zhǔn)開始清潔(qīngjié)驗證：最難清潔的物質(zhì)和參照(cānzhào)物質(zhì)最難清潔的部位和取樣點(diǎn)目檢不得有可見殘留物殘留物限度確實(shí)定微生物限度標(biāo)準(zhǔn)取樣和測試方法驗證方案第十七頁，共五十三頁。開始清潔(qīngjié)驗證：最難清潔的物質(zhì)和參照(cān設(shè)備清潔(qīngjié)的類型：手工清洗：由操作人員用擦洗或用高壓軟管進(jìn)行的清洗。自動清洗：由自動控制進(jìn)行洗刷直至枯燥的清洗〔用來模仿(mófǎng)生產(chǎn)進(jìn)行的清洗〕。半自動清洗：結(jié)合以上兩者的清洗過程。第十八頁，共五十三頁。設(shè)備清潔(qīngjié)的類型：手工清洗：由操作人員用擦洗清潔(qīngjié)驗證的策略：質(zhì)量、制造部門和技術(shù)部門必須科學(xué)地審定。確定在驗證過程(guòchéng)中需要的文件支持。決定的條件：產(chǎn)品分組設(shè)備分組限度計算選擇分析方法取樣位置選擇第十九頁，共五十三頁。清潔(qīngjié)驗證的策略：質(zhì)量、制造部門和技術(shù)部門必最難清潔(qīngjié)的物質(zhì)和參照物質(zhì)：活性成分、復(fù)方(fùfāng)制劑〔多種活性成分〕殘留的“參照物〞：多種活性成分中最難清潔〔溶解〕的物質(zhì)。輔料〔賦型劑〕第二十頁，共五十三頁。最難清潔(qīngjié)的物質(zhì)和參照物質(zhì)：活性成分、復(fù)方(最難清潔的部位(bùwèi)和取樣點(diǎn)：設(shè)備內(nèi)部死角。清潔劑不易接觸的部位。壓力、流速迅速變化處。管徑變化處。各類工藝(gōngyì)管路的連接處。第二十一頁，共五十三頁。最難清潔的部位(bùwèi)和取樣點(diǎn)：設(shè)備內(nèi)部死角。第二十一清潔驗證取樣(qǔyàng)點(diǎn)確實(shí)定：取樣點(diǎn)確實(shí)定依據(jù)：設(shè)備最難清洗部位。關(guān)鍵部位。最有代表性部位。結(jié)構(gòu)材料的不同(bùtónɡ)部位。取樣點(diǎn)的方便性和重現(xiàn)性。設(shè)備的總尺寸。繪制取樣點(diǎn)位置示意圖第二十二頁，共五十三頁。清潔驗證取樣(qǔyàng)點(diǎn)確實(shí)定：取樣點(diǎn)確實(shí)定依據(jù)：第二設(shè)備清潔(qīngjié)驗證的三個層面：目檢〔肉眼檢測(jiǎncè)〕化學(xué)檢驗微生物檢驗第二十三頁，共五十三頁。設(shè)備清潔(qīngjié)驗證的三個層面：目檢〔肉眼檢測(j1、肉眼檢測(jiǎncè)限度：目檢不得有可見殘留物是直觀(zhíguān)、定性、簡單評估清潔的方式經(jīng)驗數(shù)據(jù)：目見能發(fā)現(xiàn)最低的殘留物限度是1ug/cm2第二十四頁，共五十三頁。1、肉眼檢測(jiǎncè)限度：目檢不得有可見殘留物第二2、化學(xué)檢驗(jiǎnyàn)-殘留物限度確實(shí)定殘留物濃度(nóngdù)限度：10*10-6〔百萬分之十〕生物活性度：正常治療量的1/1000殘留溶劑限度標(biāo)準(zhǔn)第二十五頁，共五十三頁。2、化學(xué)檢驗(jiǎnyàn)-殘留物限度確實(shí)定殘留物濃度(〔1〕殘留物濃度(nóngdù)限度10*10-6〔百萬分之十〕/10ppm含義：上批產(chǎn)品殘留在設(shè)備里析物質(zhì)全部溶解到下批產(chǎn)品中的濃度(nóngdù)限度不大于10*10-6檢測：最終沖洗水中殘留物的濃度限度不大于10*10-6第二十六頁，共五十三頁?！?〕殘留物濃度(nóngdù)限度10*10-6〔百萬分之〔2〕生物(shēngwù)活性度：正常治療(zhìliáo)量的1/1000含義：最低日治療劑量〔MTDD〕的1/1000檢測：MTDD＝每次給藥數(shù)*活性成分*每日最少給藥次數(shù)第二十七頁，共五十三頁?！?〕生物(shēngwù)活性度：正常治療(zhìliáo〔2〕生物(shēngwù)活性度：允許殘留物總量〔ug/cm2〕=MTDD*最小生產(chǎn)批量*1000單個制劑質(zhì)量(zhìliàng)*每日最多使用制劑數(shù)*設(shè)備內(nèi)外表積第二十八頁，共五十三頁?！?〕生物(shēngwù)活性度：允許殘留物總量〔ug/c〔3〕殘留溶劑(róngjì)限度標(biāo)準(zhǔn)：可用于清洗的化學(xué)溶劑(róngjì)〔三級溶劑(róngjì)〕在下批生產(chǎn)中允許的溶劑(róngjì)殘留小于初始溶劑(róngjì)濃度的0.5%第二十九頁，共五十三頁?！?〕殘留溶劑(róngjì)限度標(biāo)準(zhǔn)：可用于清洗的化學(xué)溶劑3、微生物檢測(jiǎncè)：清潔設(shè)備的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)應(yīng)該等同于所生產(chǎn)的產(chǎn)品的微生物限度。清洗周期驗證。第三十頁，共五十三頁。3、微生物檢測(jiǎncè)：清潔設(shè)備的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)(清潔(qīngjié)驗證取樣方法：擦拭取樣〔外表直接取樣法〕棉簽取樣最終沖洗(chōngxǐ)水取樣漂洗液樣品第三十一頁，共五十三頁。清潔(qīngjié)驗證取樣方法：擦拭取樣〔外表直接取樣法棉簽取樣(qǔyàng)優(yōu)勢：屬于物理取樣(qǔyàng)適用于多種外表取樣價格經(jīng)濟(jì)可以在任何的外表取樣允許取樣多種藥物殘渣可以在枯燥或潮濕的外表取樣溶劑可以很好幫助殘渣分散在稀釋液內(nèi)第三十二頁，共五十三頁。棉簽取樣(qǔyàng)優(yōu)勢：第三十二頁，共五十三頁。棉簽取樣(qǔyàng)劣勢：依賴取樣技術(shù)棉簽和棉簽的各類對回收率和特異性試驗有影響可以有預(yù)先浸潤的棉簽不允許有較硬的棉簽劃傷取樣外表必須要確定回收率取樣區(qū)域(qūyù)不準(zhǔn)棉纖維會脫落第三十三頁，共五十三頁。棉簽取樣(qǔyàng)劣勢：第三十三頁，共五十三頁。接觸(jiēchù)平板預(yù)罐裝平板(píngbǎn)尺寸：15*65mm單位面積25cm2用途：外表取樣無菌包裝第三十四頁，共五十三頁。接觸(jiēchù)平板預(yù)罐裝平板(píngbǎn)第三十四沖洗(chōngxǐ)水取樣優(yōu)勢適應(yīng)在線檢測出結(jié)果快速取樣簡單適用于大面積和難以到達(dá)的位置取樣僅外表取樣多種藥物殘渣(cánzhā)可以溶出可以加大沖洗水的量，增加藥物的溶出。第三十五頁，共五十三頁。沖洗(chōngxǐ)水取樣優(yōu)勢第三十五頁，共五十三頁。沖洗(chōngxǐ)水取樣劣勢不能直接在外表取樣殘渣的溶解性取決于沖洗水的性能。檢驗量大沖洗水的用量可能較大沖洗水樣可能要求濃縮或預(yù)先(yùxiān)浸出不能夠保證相同性質(zhì)的物質(zhì)溶出第三十六頁，共五十三頁。沖洗(chōngxǐ)水取樣劣勢第三十六頁，共五十三頁。微生物限度(xiàndù)標(biāo)準(zhǔn)〔1〕可接受標(biāo)準(zhǔn)：微生物限度決定于產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境，相應(yīng)產(chǎn)品的微生物限度，以及致病菌檢驗要求。棉簽取樣(qǔyàng)：口服制劑：≦100cfu/25cm2第三十七頁，共五十三頁。微生物限度(xiàndù)標(biāo)準(zhǔn)〔1〕可接受標(biāo)準(zhǔn)：微生物限度決微生物限度(xiàndù)標(biāo)準(zhǔn)〔2〕在清潔結(jié)束(jiéshù)后，枯燥前，取最終清洗水。最終清洗水限度：≦100cfu/ml第三十八頁，共五十三頁。微生物限度(xiàndù)標(biāo)準(zhǔn)〔2〕在清潔結(jié)束(jiéshù清潔驗證(yànzhèng)取樣：化學(xué)取樣(qǔyàng)棉簽取樣沖洗水取樣最終清洗水取樣微生物取樣棉簽取樣最終清洗水取樣第三十九頁，共五十三頁。清潔驗證(yànzhèng)取樣：化學(xué)取樣(qǔyàng)第清潔驗證(yànzhèng)檢驗方法：檢驗方法對于分析(fēnxī)物是特定的檢驗方法必須經(jīng)過驗證以證明：適宜的取樣方法有效的檢驗方法第四十頁，共五十三頁。清潔驗證(yànzhèng)檢驗方法：檢驗方法對于分析(fē清潔(qīngjié)驗證檢驗方法：薄膜過濾第四十一頁，共五十三頁。清潔(qīngjié)驗證檢驗方法：薄膜過濾第四十一頁，共五清洗劑的選擇(xuǎnzé)根據(jù)將要去除的殘留物選擇清洗劑與材料相容的平安(píngān)、無危害的經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的對環(huán)境無污染的無毒的對去除微生物有效的本身非常容易去除的低發(fā)泡的配方應(yīng)該是可控的第四十二頁，共五十三頁。清洗劑的選擇(xuǎnzé)根據(jù)將要去除的殘留物選擇清洗劑第清洗劑的使用(shǐyòng)如果有任何可能，不建議使用清洗劑需要對清洗劑的殘留進(jìn)行驗證，清洗劑的使用引入了許多復(fù)雜潛在的風(fēng)險必須有清洗劑完全(wánquán)信息在很多情況下，清洗劑的測定和分析的驗證需要非常專業(yè)的知識和人力物力第四十三頁，共五十三頁。清洗劑的使用(shǐyòng)如果