生酮飲食治療兒童癲癇性腦病循證指南

生酮飲食治療兒童癲痛性腦病循證指南(完整版)生酮飲食(ketogenicdiet,KD)是一種高脂肪、低碳水化合物、適量蛋白質(zhì)的飲食。經(jīng)典KD從1921年開始應(yīng)用，經(jīng)過(guò)近百年的實(shí)踐，證實(shí)其對(duì)于藥物難治性癲癇是一種有效的治療方法。目前KD主要包括4種類型：經(jīng)典KD(長(zhǎng)鏈甘油三酯為主，生酮比值通常為4：1)、中鏈甘油三酯(medium-chaintriglyceride,MCT)飲食、改良的阿特金斯飲食(modifiedAtkinsdiet,MAD，不限制蛋白質(zhì)攝入及熱卡、液量，無(wú)嚴(yán)格的生酮比例要求，僅需要限制全天碳水化合物量10?15g)、低升糖指數(shù)治療(lowglycemicindextreatment,LGIT,攝入的碳水化合物全天總量可以達(dá)到40?60g,但要求盡可能為升糖指數(shù)＜5。的碳水化合物)。經(jīng)典KD及MCT均要求準(zhǔn)確地稱量食物，相對(duì)更加費(fèi)時(shí)和不方便，但研究較充分，療效肯定；MAD和LGIT不要求準(zhǔn)確稱量所有食物，相對(duì)更加簡(jiǎn)便和易于執(zhí)行，但相關(guān)研究較經(jīng)典KD少。開始選擇哪種KD治療，需要結(jié)合患者病情、耐受性及患者家庭情況在醫(yī)師和營(yíng)養(yǎng)師指導(dǎo)下個(gè)體化進(jìn)行。也可以在開始治療的時(shí)候采用經(jīng)典KD，后期病情控制穩(wěn)定時(shí)酌情換成MAD或LGIT[1]。雖然新型抗癲癇藥物(antiepilepticdrugs,AEDs)不斷上市并在臨床應(yīng)用，目前仍有約30%的癲癇患者為藥物難治性。癲癇性腦病(epilepticencephalopathy,EE)是指癲癇活動(dòng)本身對(duì)于認(rèn)知、行為等腦功能的影響超過(guò)了潛在病因單獨(dú)所帶來(lái)的影響，且這種影響隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸加重，表現(xiàn)為行為、認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)功能的發(fā)育停滯/減慢/倒退，腦功能障礙可隨癲癇活動(dòng)的減輕而改善。EE可發(fā)生于任何年齡，但以腦發(fā)育期為主，從新生兒期到兒童期均可發(fā)生。歸類于EE的癲癇綜合征主要包括早發(fā)￡￡、嬰兒痙攣癥、Lennox-Gastaut綜合征、Doose綜合征、Dravet綜合征、EE伴慢波睡眠期持續(xù)棘慢波等［2］。目前尚缺乏對(duì)于EE患兒KD應(yīng)用的指南及共識(shí)，本指南旨在對(duì)于KD在兒童EE中應(yīng)用的一些問(wèn)題提供循證證據(jù)及指南建議，以指導(dǎo)KD在該類癲癇患兒中的應(yīng)用。1方法1.1本指南關(guān)注的臨床問(wèn)題(1)哪些EE患兒建議KD治療？哪些不建議？⑵KD治療不同類型兒童EE的有效性如何？(3)EE患兒可進(jìn)行KD治療的年齡范圍？(4)EE患兒KD治療前需進(jìn)行哪些準(zhǔn)備工作？(5)KD治療中各環(huán)節(jié)的注意事項(xiàng)；(6)KD期間是否需要調(diào)整口服AEDs？(7)KD后至少需要觀察多久判斷療效？1.2文獻(xiàn)檢素,文獻(xiàn)分級(jí)及推薦的分級(jí)依據(jù)關(guān)于"KD治療不同類型EE的有效性"這一問(wèn)題進(jìn)行循證分析。檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、Cochrane、EMBASE(OVID)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索截止日期為2019年3月31日。文獻(xiàn)類型包括前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、非隨機(jī)前瞻性、回顧性等臨床研究，發(fā)表語(yǔ)言為英語(yǔ)和中文。1.2.1文獻(xiàn)分級(jí)I級(jí)：在代表性人群中的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，并以盲法評(píng)估結(jié)局：(1)不超過(guò)2個(gè)指定的主要結(jié)局；(2)隨機(jī)分組；(3)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)明確；(4)提供相關(guān)的臨床基線特征，并在治療組之間進(jìn)行基本等效試驗(yàn)，或?qū)Σ町愡M(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)調(diào)整；(5)對(duì)失訪者充分調(diào)查，盡量使失訪偏倚最小化，至少80%納入對(duì)象完成試驗(yàn)；（6）優(yōu)勢(shì)研究設(shè)計(jì)中的優(yōu)勢(shì)論證或非劣勢(shì)研究設(shè)計(jì)中的非劣勢(shì)論證均以10%為界限?！跫?jí)：有代表性人群的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，盲法結(jié)局評(píng)價(jià)，缺乏I級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中的1項(xiàng)或2項(xiàng)；或?yàn)榍罢靶耘鋵?duì)隊(duì)列研究，合適的代表人群、盲法結(jié)局評(píng)價(jià)，滿足I級(jí)中⑴?⑸標(biāo)準(zhǔn)。山級(jí)：所有其他的有代表性人群的前瞻性對(duì)照研究，結(jié)局獨(dú)立評(píng)價(jià)或結(jié)局是從獨(dú)立的客觀指標(biāo)得出。iv級(jí)：不滿足I級(jí)、□級(jí)、m級(jí)的回顧性研究、病例分析、案例報(bào)告或?qū)＜乙庖?jiàn)。1.2.2治療措施的證據(jù)等級(jí)分4級(jí)（A級(jí)最高，U級(jí)最低）：A級(jí)：1個(gè)以上I級(jí)研究或2個(gè)以上結(jié)果一致的□級(jí)研究；B級(jí)：1個(gè)以上□級(jí)研究或3個(gè)以上結(jié)果一致的m級(jí)研究；C級(jí)：2個(gè)以上結(jié)果一致的m級(jí)研究；U級(jí)：不滿足A、B、C級(jí)的研究設(shè)計(jì)。根據(jù)治療措施的證據(jù)等級(jí)進(jìn)行判斷：（1）證據(jù)等級(jí)為A級(jí)時(shí)，結(jié)論為A級(jí)，即已確定為對(duì)特定人群中的特定情況有效、無(wú)效或有害的；推薦：應(yīng)該或不應(yīng)該。（2）證據(jù)等級(jí)為B級(jí)時(shí)，結(jié)論為B級(jí)，即對(duì)特定人群中的給定條件極可能有效、無(wú)效或有害的；推薦：應(yīng)該考慮或不應(yīng)該考慮。（3）證據(jù)等級(jí)為C級(jí)時(shí)，結(jié)論為C級(jí)，即對(duì)特定人群中的給定條件可能有效、無(wú)效或有害的；推薦：可以考慮或可以不考慮。（4）證據(jù)等級(jí)為U級(jí)時(shí)，結(jié)論為U級(jí)，即數(shù)據(jù)不足，根據(jù)目前的知識(shí)，治療是未經(jīng)證實(shí)的；推薦：不考慮。2結(jié)果2.1WEEBU建議^治療？哪些不建議？臨床診斷為EE的患兒，應(yīng)先進(jìn)行病因?qū)W檢查，在排除不適合KD治療的禁忌證或存在針對(duì)病因的其他更有效治療措施后，且通常在2種或2種以上AEDs治療失敗后可以考慮KD治療［1］。不同的綜合征和不同病因患兒KD治療的療效差異較大，合理篩選和評(píng)估適宜患兒，對(duì)指導(dǎo)治療、改善預(yù)后具有重要意義。建議可早期進(jìn)行KD治療的EE:嬰兒痙攣癥、Dravet綜合征、Doose綜合征、大田原綜合征等;可建議KD治療的EE:早期肌陣攣腦病、Lennox-Gastaut綜合征、嬰兒癲癇伴游走性局灶性發(fā)作、Landau-Kleffner綜合征、EE伴慢波睡眠期持續(xù)棘慢波及部分明確致病基因?qū)е碌腅E,如CDKL5、STXBP1及KCNQ2等相關(guān)腦病。決定是否KD治療前，需排除以下情況：(1)絕對(duì)禁忌證：卟琳病、肉堿缺乏癥(原發(fā)性)、肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶(CPT)I和口缺乏癥、肉堿移位酶缺乏癥、B-氧化缺陷、短鏈酰基脫氫酶缺乏癥(SCAD)、中鏈酰基脫氫酶缺乏癥(MCAD)、長(zhǎng)鏈?；摎涿溉狈ΠY(LCAD)、長(zhǎng)鏈3-羥酰輔酶A缺乏癥、中鏈3-羥酰輔酶A缺乏癥、丙酮酸羧化酶缺乏癥。(2)相對(duì)禁忌證：體質(zhì)差、營(yíng)養(yǎng)不良、可以進(jìn)行致癇灶切除手術(shù)的患兒、父母或監(jiān)護(hù)者不配合、丙泊酚聯(lián)合使用(丙泊酚輸注綜合征風(fēng)險(xiǎn)可能較高)。另外，存在腎結(jié)石、家族性血脂異常、嚴(yán)重肝臟疾病、慢性代謝性酸中毒、進(jìn)食困難等問(wèn)題的患兒建議謹(jǐn)慎評(píng)估，或先解決以上問(wèn)題，再行KD治療。2.2KD治療不同類型兒童EE的有效性如何？2.2.13治療嬰」兒痙攣癥的有效性(DWU42UI-SESedsUE(D=dLU-SESedsSEO』PU>SASCDM-牌整Effl皿守)odx^'Eseds①WU42UL&整屈$-4￡32。一①ouc①62①>|0①auc①6oa>l一牌整屈ffl皿8odx^、WPEU*oa>!■'..牌整屈(d(d』aujlu(l)-o>o)LUs<sl/\lLUo>sd①-一d(D>』o:pa54(Dar-AqAedo-eqdCDuuLUuudCD=dLUCDWU42UI>-』a5LU-SESedsuudCD=dLU-SESeds』CDUJO』PU>SASCDM整屈ffl皿守)。.-Is①！AlJZ、①三UEUI>_』eLU、>￡edo_2d8uLUUE(D=dLU=-iscdiailL、cdweui>-』a5LU、AqAedo-eqdCDuuLUUE①=dLU"Is①moweui、SES&S.■-槌整屈HS旻￡。蒼o加u①6oa>l0①o加u①6。蒼￥牌整屈ffl皿aoIs①！Anuc①6oa>l、ao=&置HS①IAI(L)-①UEUOOG①lAiqrid理四贏槌整。撅6ro思>、撅7思曰思她喇垣福權(quán)if、撅W欽成坦底回、N冬撅寸lf81^M。【痔a、Go1/6mooy*、9mLnmwrnmwLmoy6zoozzz￡￡瑚叫胃胃LZON6LOOLZL、9LLnL寸盤焉L、LLOL、6OOS9LH<叵?尋?L9堡wfi,fi目)批K-網(wǎng)贏B、撅ZOL徐垠s、?寸zro徐四垠a柔品ftMN、撅L(fēng)6OO寸福權(quán)屆偶整ttCINVll晦坦saXQ朝彩島卅C1N<0如爆2m(w金彩島卅CINVB燃^ig-金檢罰Qz<B燃坦瘦導(dǎo)二朝檢罰Qz<裁B燃(L)-ESHfr,M3E^^Ro>sd(D=d(D>』OAU054(Dar【AqAedo-eqdCDuuLUEAd(D=dLU共1164例嬰兒痙攣癥患兒納入分析，19篇文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了起病年齡，起病年齡為0?42個(gè)月，中位年齡為3.0?19.5個(gè)月。32篇文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了KD開始前應(yīng)用AEDs的數(shù)量，為0?11種。38篇文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了KD持續(xù)時(shí)間，KD時(shí)間均在3個(gè)月以上。一篇隨機(jī)對(duì)照非雙盲前瞻性研究納入15例行KD,15例行促皮質(zhì)素（ACTH）治療的嬰兒痙攣癥患兒，KD治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的無(wú)發(fā)作例數(shù)分別為12、9、6例，有效率分別為85.7%、81.8%和75.0%，而ACTH組治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的無(wú)發(fā)作例數(shù)分別為7、5、4例，有效率分別為50.0%、35.7%和28.6%［3］。一篇隨機(jī)對(duì)照非雙盲前瞻性研究納入53例行KD（隨機(jī)對(duì)照組16例，平行隊(duì)列組37例），48例行ACTH（隨機(jī)對(duì)照組16例，平行隊(duì)列組32例）治療的嬰兒痙攣癥患兒，KD治療后24個(gè)月的無(wú)發(fā)作例數(shù)21例（隨機(jī)對(duì)照組6例，平行隊(duì)列組15例），有效率為40%（隨機(jī)對(duì)照組38%，平行隊(duì)列組41%）,而ACTH組治療后24個(gè)月的無(wú)發(fā)作例數(shù)為13例（隨機(jī)對(duì)照組7例，平行隊(duì)列組6例），有效率為20%（隨機(jī)對(duì)照組44%，平行隊(duì)列組19%）［43］。一篇回顧性研究納入25例KD治療的嬰兒痙攣癥患兒，KD治療3個(gè)月后無(wú)發(fā)作5例，總體有效率為56%;6個(gè)月后無(wú)發(fā)作7例，總體有效率為72%［6］。一篇回顧性研究納入31例嬰兒痙攣癥患兒，KD治療3個(gè)月后無(wú)發(fā)作2例，發(fā)作減少＞50%7例，總體有效率為39.1%;6個(gè)月后無(wú)發(fā)作3例，發(fā)作減少＞50%8例，總體有效率為61.1%［7］。一篇前瞻性非對(duì)照研究納入36例嬰兒痙攣癥患兒，KD治療3個(gè)月后無(wú)發(fā)作5例，發(fā)作減少＞50%18例，總體有效率為63.9%;6個(gè)月后無(wú)發(fā)作7例，發(fā)作減少＞50%17例，總體有效率為66.7%［8］。一篇前瞻性非對(duì)照研究納入15例患兒，KD治療3個(gè)月后無(wú)發(fā)作6例，發(fā)作減少Z50%3例，有效率60%[15]。一篇前瞻性研究納入17例嬰兒痙攣癥患兒，KD治療3個(gè)月后無(wú)發(fā)作11例，發(fā)作減少＞50%4例，總有效率88.2%;6個(gè)月后無(wú)發(fā)作9例，發(fā)作減少＞50%5例，總有效率為87.5%[19]。一篇回顧性研究納入26例嬰兒痙攣癥患兒，KD治療后1?3個(gè)月無(wú)發(fā)作9例，發(fā)作減少＞50%13例，總有效率為85%[23]。一篇前瞻性研究納入104例患兒,KD治療3個(gè)月后無(wú)發(fā)作19例，發(fā)作減少＞50%47例，總體有效率為63%;6個(gè)月后無(wú)發(fā)作29例，發(fā)作減少＞50%38例，總體有效率為64%;12個(gè)月后無(wú)發(fā)作31例發(fā)作減少＞50%49例總體有效率為77%;24個(gè)月后無(wú)發(fā)作34例，發(fā)作減少＞50%46例，總體有效率為77%[31]。一篇回顧性研究納入43例，KD治療3個(gè)月后無(wú)發(fā)作15例，發(fā)作減少＞50%15例，總有效率為69.8%;6個(gè)月后無(wú)發(fā)作17例，發(fā)作減少＞50%6例，總有效率為53.5%[35]。另5篇個(gè)例報(bào)告、1篇回顧性研究及1篇前瞻性研究共納入9例KD治療的嬰兒痙攣癥患兒，KD治療后總有效率均為100%[16,21,28,32,38,40,41]。除個(gè)別病例報(bào)道外，總體KD有效率波動(dòng)在15.9%?88.2%，中位數(shù)為64.4%。推薦：目前尚缺乏KD治療嬰兒痙攣癥的高級(jí)別臨床研究。基于目前的臨床研究，以發(fā)作減少＞50%為有效的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，KD對(duì)嬰兒痙攣癥可能有效，總體有效率中位數(shù)為64.4%（治療措施有效分級(jí)：C級(jí)；推薦強(qiáng)度:C級(jí)）。2.2.2KD治療Lennox-Gastaut綜合征的有效性檢索PubMed、Cochrane:(1)MeSH詞檢索："Diet,Ketogenic"[MeSH]。(2)自由詞檢索:KetogenicDiets;KetogenicDiet。(3)MeSH詞檢索："LennoxGastautSyndrome"[MeSH]。(4)自由詞檢索：LennoxGastautSyndromes。EMBASE(OVID)：(1)Emtree詞檢索：'ketogenicdiet'/exp。(2)自由詞檢索：ketogenicdiets;diet,ketoge-nic。(3)Emtree詞檢索:'LennoxGastautSyndrome'/exp。(4)自由詞檢索:LennoxGastautSyndromeso萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)：(1)LennoxGastaut綜合征AND生酮飲食；(2)LGSAND生酮飲食。共檢索到文獻(xiàn)405篇，去重后余377篇，剔除綜述、編輯回信、機(jī)制描述類文獻(xiàn)270篇，剔除數(shù)據(jù)不全及觀察時(shí)間不一致(16篇)、數(shù)據(jù)重復(fù)(6篇)、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)不一致(11篇)、干預(yù)措施不一致(48篇)、非英文文獻(xiàn)(4篇)、未獲取全文(11篇)共96篇，最終納入11篇。其中前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究6篇[9,16,20,44,45,46],回顧性研究4篇[36,47,48,49],病例分析與報(bào)告1篇[50],文獻(xiàn)質(zhì)量均為IV級(jí)。11篇文獻(xiàn)納入病例數(shù)的范圍為7?71例(除外1篇病例報(bào)告)，共納入病例251例，9篇統(tǒng)計(jì)KD的開始年齡為3?192月齡[9,16,20,36,44,45,47,49,50],6篇文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)KD開始的平均年齡為42.0?86.4月齡[9,16,36,44,47,49],KD持續(xù)時(shí)間均在3個(gè)月以上，KD無(wú)發(fā)作率為4%?50%(除外1篇病例報(bào)告)發(fā)作減少Z50%的患者比例為18%?70%(除外1篇病例報(bào)告)；匯總無(wú)發(fā)作人數(shù)為47例(18.7%)，匯總發(fā)作減少＞50%人數(shù)為126例(50.2%)，總有效率中位數(shù)為68.9%o推薦：目前關(guān)于KD治療Lennox-Gastaut綜合征的高級(jí)別臨床研究欠缺（文獻(xiàn)質(zhì)量均為IV級(jí)）?；谀壳暗呐R床研究，以發(fā)作減少Z50%為有效的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，KD對(duì)Lennox-Gastaut綜合征的總體有效率中位數(shù)為68.1%。但根據(jù)目前的證據(jù)，療效尚不明確（治療措施有效分級(jí)：U級(jí)；推薦強(qiáng)度：U級(jí)）。2.2.3KD治^Dravet^合征的有效性檢索數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、Cochrane:（1）MeSH詞檢索："Diet,Ketogenic"[MeSH]。（2）自由詞檢索:Ketogenicdiets;KetogenicDiet。⑶MeSH詞檢索："Epilepsies,Myoclonic"[MeSH]。（4）自由詞檢索：Dravetsyndrome;severemyoclonicepilepsyofinfancy。EMBASE（OVID）:（1）Emtree詞檢索：KetogenicDiet'/exp。（2）自由詞檢索：ketogenicdiets;diet,ketogenic。（3）Emtree詞檢索：’severemyoclonicepilepsyofinfancy,/expo（4）自由詞檢索:Dravetsyndrome。萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)：（Dravet綜合征OR嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇）AND生酮飲食。共檢索到文獻(xiàn)409篇，初步篩選后余277篇，閱讀摘要后篩選余29篇，因數(shù)據(jù)不詳（16篇）、數(shù)據(jù)完全重復(fù)（2篇）、非英文文獻(xiàn)（1篇），剔除19篇，最終納入10篇；其中無(wú)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，回顧性研究8篇[26,42,51,52,53,54,55,56],前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究2篇[57,58],文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)均為V級(jí)。10篇文獻(xiàn)納入病例數(shù)為8?46例，共169例Dravet綜合征患兒納入分析（同一作者根據(jù)論文發(fā)表時(shí)間及文中納入患兒時(shí)間排除重復(fù)數(shù)據(jù)計(jì)數(shù)）。6篇文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了起病年齡，起病年齡為1?12個(gè)月，中位年齡為5?7個(gè)月。5篇文獻(xiàn)均記錄KD前曾嘗試多種AEDs，平均3.0?6.4（1?13）種，8篇文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了KD入組時(shí)AEDs為1?4種。所有文獻(xiàn)均指出KD至少堅(jiān)持3個(gè)月后進(jìn)行有效性評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)指標(biāo)以發(fā)作減少50%以上為有效性標(biāo)準(zhǔn)，1篇文獻(xiàn)評(píng)價(jià)有效性指標(biāo)為發(fā)作減少75%［57］。一篇回顧性研究納入1。例KD的Dravet綜合征患兒，KD治療后3個(gè)月，無(wú)發(fā)作1例，發(fā)作減少＞50%6例，總體有效率為70%［54］；另一篇國(guó)內(nèi)回顧性研究評(píng)估26例患兒3個(gè)月后有效率為38.4%［56］。一篇文獻(xiàn)回顧性研究納入20例KD的Dravet綜合征患兒,KD治療1年后無(wú)發(fā)作2例發(fā)作減少＞50%11例，總體有效率為65%［51］;該作者另一篇回顧性文獻(xiàn)納入24例患兒評(píng)估2年的保留率及有效率為66.5%（16/24例），其中75%（12/16例）發(fā)作減少＞75%［52］。另一篇回顧性研究也納入20例Dravet綜合征患兒，總體有效率也為65%［53］。中文文獻(xiàn)報(bào)告一篇回顧性研究納入46例Dravet綜合征患兒，KD治療12周后，保留率為63%（29/46例），有效率為54.3%（25/46例）［55］。一篇前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究在Dravet綜合征推薦藥物治療方案（司替戊醇+丙戊酸+氯巴占）基礎(chǔ)上納入15例患兒進(jìn)行KD治療，以驚厥性發(fā)作（不包括不典型失神和肌陣攣）減少75%為有效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，1個(gè)月有效率為66.5%,3個(gè)月及6個(gè)月有效率均為50%，無(wú)發(fā)作1例［57］。另一篇前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究納入20例KD患兒,6個(gè)月療程患兒驚厥性發(fā)作（不包括不典型失神和肌陣攣）有效率為85%，驚厥持續(xù)狀態(tài)未再出現(xiàn)［58］。推薦：目前關(guān)于KD治療Dravet綜合征的高級(jí)別臨床研究欠缺（文獻(xiàn)質(zhì)量均為IV級(jí)）?；谀壳暗呐R床研究，以發(fā)作減少＞50%為有效的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，KD治療Dravet綜合征患兒的總體有效率中位數(shù)為65%。但是根據(jù)目前的證據(jù)，療效尚不明確（治療措施有效分級(jí)：U級(jí)；推薦強(qiáng)度：。級(jí)）。2.2.4KD治^Doose^合征的有效性PubMed、Cochrane:（1）MeSH詞檢索："Diet,Ketogenic"[MeSH]。⑵自由詞檢索：KetogenicDiets;KetogenicDieto（3）MeSH詞檢索："Epilepsies,Myoclonic"[MeSH]。（4）自由詞檢索:DooseSyndrome;SevereMyoclonicEpilepsyofInfancy;MyoclonicEncephalopathies;MyoclonicAstaticEpilepsies。EMBASE（OVID）:（1）Emtree詞檢索：，ketogenicdiet7exp。⑵自由詞檢索：ketogenicdiets;diet,ketoge-nic。（3）Emtree詞檢索：’myoclonicastaticepilepsy'/exp。（4）自由詞檢索：DooseSyndrome;SevereMyoclonicEpilepsyofInfancy;MyoclonicEncephalopathies;MyoclonicAstaticEpilepsies。萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)：（1）Doose綜合征AND生酮飲食；（2）肌陣攣-失張力癲癇AND生酮飲食。共檢索到文獻(xiàn)368篇，去重并初步篩選后余284篇，閱讀摘要后篩選余44篇，因數(shù)據(jù)不詳（29篇）、數(shù)據(jù)重復(fù)（1篇）、非英文文獻(xiàn)（2篇）、未獲取全文（2篇）剔除34篇最終納入10篇[20,42,46,59,60,61,62,63,64,65],其中無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，回顧性研究6篇[42,59,60,61,62,65],前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究4篇[20,46,63,64],文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)均為V級(jí)。共173例Doose綜合征患兒納入分析，6篇文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了起病年齡，起病年齡為12?216個(gè)月，中位年齡為20?5。個(gè)月［42,59,60,61,64,65］。8篇文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了KD開始前應(yīng)用AEDs的數(shù)量，均在2種及以上，具體用藥種類未詳細(xì)敘述［42,46,59,61,62,63,64,65］。9篇文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了KD持續(xù)時(shí)間，KD時(shí)間均在3個(gè)月以上［20,42,46,59,61,62,63,64,65］。一篇回顧性研究納入20例KD的Doose綜合征患兒［60］,KD治療后無(wú)發(fā)作9例，發(fā)作減少＞50%7例，總體有效率為80%。一篇回顧性研究納入5。例KD的Doose綜合征患兒［61］,KD治療后平均10個(gè)月，無(wú)發(fā)作13例，發(fā)作減少＞50%32例，總體有效率為90%。一篇回顧性研究納入38例KD的Doose綜合征患兒，KD治療6個(gè)月以上，無(wú)發(fā)作11例，發(fā)作減少＞50%21例，總有效率為84%［42］。一篇回顧性研究納入30例KD的Doose綜合征患兒，KD治療平均18.5個(gè)月，無(wú)發(fā)作13例，發(fā)作減少＞50%6例，總有效率為63%［65］。推薦目前關(guān)于KD治療Doose綜合征的高級(jí)別臨床研究欠缺（文獻(xiàn)質(zhì)量均為IV級(jí)）?；谀壳暗呐R床研究似發(fā)作減少＞50%為有效的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，KD治療Doose綜合征的總體有效率中位數(shù)為78%。但根據(jù)目前的證據(jù)，療效尚不明確（治療措施有效分級(jí)：U級(jí)；推薦強(qiáng)度：U級(jí)）。2.3EE^UW進(jìn)行3治療的年齡范圍？KD適用于從嬰兒期至成年期的患者。既往認(rèn)為嬰幼兒因?yàn)槠涮厥獾某砷L(zhǎng)需求而難以維持酮癥，而最新的研究表明，KD應(yīng)用于《2歲的嬰幼兒具有明確的療效和安全性［66,67］,并且有趨勢(shì)認(rèn)為嬰幼兒期是啟動(dòng)KD治療的理想年齡［68］。采用KD治療的年齡越小，KD更易被接受。還有出生后2.5周的新生兒成功進(jìn)行KD治療的報(bào)道[69],但KD在新生兒期應(yīng)用的安全性和有效性，仍需更多數(shù)據(jù)證實(shí)。2.4EE患兒KD治療前需進(jìn)行哪些準(zhǔn)備工作？KD治療前需要對(duì)患兒進(jìn)行全面性的評(píng)估，包括對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)估、吞咽功能評(píng)估、癲癇發(fā)作類型及嚴(yán)重程度的判斷、病因的分析、絕對(duì)或相對(duì)禁忌證的識(shí)別、并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)估，并完善相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查。需要了解患兒及家屬的期望值、配合度和心理狀態(tài)，與其做一個(gè)良好的溝通，以達(dá)到KD治療的良好依從性、最佳效果，并且避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的出現(xiàn)。同時(shí)，需要指導(dǎo)患兒監(jiān)護(hù)人學(xué)習(xí)KD相關(guān)知識(shí)，了解AEDs和其他常用藥物的含糖量，熟悉常見(jiàn)不良反應(yīng)的處理等俵1)。ML生帝伏如仍了耐的唯禮1一任TifNjrIl^n-icif;ilii?iIn-IiirLHi?yi'iiiriliilinjtiiN-iii卜抻，部;JL■初—布諂，緒九耳眼討fl.株吐并呢喜幕件沽4*,^=m9JL*得中陽(yáng)芝W朽titi書耳陡kfrfi.ftSfK代玨球?qū)圜或申hl.克謹(jǐn)沽推肩建i普甯旺笊ftJtam唯，■a爭(zhēng)w,耳玄叫.?間吧鄢刑擔(dān)憂耳、爪擋C9,L?MM*U.dk句嘩酎知陽(yáng)新牌,睛iff弁新i衿卅殆第胄甲引峋時(shí)J.湛用電現(xiàn)財(cái)仁4￡4彳空窗傍監(jiān)點(diǎn)1E#向可料沽電.壬力旅.庸H忒泰.It的一骨麻住-堆uniKWh(kill，芯平、餛慎和JUJIFMKn伯，汗，津奉阿部國(guó)出，堆Gif值.昴悼牌Si砒伸，血ff心」樨否史■匝定IH生酮飲食治療前的準(zhǔn)備工作Table1Preparationbeforeketogenicdiettreatment2.5KD治療中各環(huán)節(jié)的注意事項(xiàng)2.5.1KD啟動(dòng)期(1)EE患兒伴有不同程度的認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)和行為障礙，為了醫(yī)療安全監(jiān)護(hù)與患兒家長(zhǎng)/監(jiān)護(hù)人宣教，推薦低齡EE患兒采用住院?jiǎn)?dòng)的方式開始KD治療；住院?jiǎn)?dòng)時(shí)間推薦5?7d°(2)KD治療啟動(dòng)需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(包括兒童神經(jīng)科或兒童癲癇?？漆t(yī)師、腦電生理醫(yī)師、臨床營(yíng)養(yǎng)師、專科護(hù)士等)進(jìn)行醫(yī)學(xué)評(píng)估、實(shí)驗(yàn)室評(píng)估、發(fā)育與營(yíng)養(yǎng)評(píng)估、KD知識(shí)和配餐宣教、心理支持服務(wù)。同時(shí)指導(dǎo)患兒家長(zhǎng)/監(jiān)護(hù)人學(xué)會(huì)血酮與血糖檢測(cè)、癲癇發(fā)作日記記錄、關(guān)注孩子的體格發(fā)育與神經(jīng)精神發(fā)育狀況。(3)啟動(dòng)方案包括禁食啟動(dòng)或非禁食啟動(dòng)方案，依據(jù)臨床需要選擇；非禁食啟動(dòng)方案能提高患兒?jiǎn)?dòng)期飲食耐受性;啟動(dòng)期脂肪/(蛋白質(zhì)+碳水化合物)重量比例(生酮比例)通常為2:1或3:1,對(duì)于嬰幼兒、難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者,4:1的啟動(dòng)方案能更快提高血酮水平，發(fā)揮控制發(fā)作的效果［68］。4種不同類型的KD，可依據(jù)患兒KD啟動(dòng)的年齡、兒童耐受性、EE的病因而選擇。2.5.2KD的維持期(1)KD飲食比例調(diào)整：?？漆t(yī)師和臨床營(yíng)養(yǎng)師根據(jù)癲癇發(fā)作療效、不良反應(yīng)及飲食耐受情況、個(gè)體血酮波動(dòng)范圍逐步調(diào)整患兒的飲食比例，可以按"周或月"為單位逐步從生酮比例2:1過(guò)渡到生酮比例4:1飲食。原則上以癲癇控制及盡可能的最佳生活質(zhì)量為目標(biāo)進(jìn)行個(gè)體化的飲食比例的調(diào)整°(2)KD維持期安全性評(píng)估：在進(jìn)入穩(wěn)定階段前，血酮體和血糖需每天測(cè)量，以后推薦每周1次。維持期定期測(cè)量身高、體質(zhì)量及實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，治療3個(gè)月內(nèi)，血生化檢查推薦每月進(jìn)行1次；治療3個(gè)月后，推薦3?6個(gè)月進(jìn)行1次血生化檢測(cè)，必要時(shí)心臟超聲、泌尿系統(tǒng)B超、骨齡、腦電圖復(fù)查°(3)KD維持期營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充與預(yù)防用藥：補(bǔ)充多種維生素和微量元素礦物質(zhì)，尤其是硒；補(bǔ)充每日推薦量的鈣及維生素D。另外，每日口服枸櫞酸，預(yù)防泌尿系統(tǒng)結(jié)石。2.5.3KD治療期間的不良反應(yīng)及處理2.5.3.1嗜睡和乏力嗜睡和乏力是啟動(dòng)期常見(jiàn)的不良反應(yīng)，一般持續(xù)1?2周自行緩解。KD治療期間如果出現(xiàn)持續(xù)嗜睡與疲乏，應(yīng)關(guān)注是否不能完成KD食量，是否伴有感染，建議血生化、血?dú)夥治雒鞔_是否存在低血糖與酮癥酸中毒，發(fā)現(xiàn)低血糖與酸中毒應(yīng)及時(shí)處理。2.5.3.2胃腸道不良反應(yīng)啟動(dòng)期和維持期均可發(fā)生，啟動(dòng)期更為常見(jiàn)。包括嘔吐、便秘、腹瀉和腹痛，發(fā)生率約為50%[70,71]。可適當(dāng)添加益生菌、含高膳食纖維的蔬菜、調(diào)整飲食比例和增加飲水等緩解，必要時(shí)消化?？圃\治。2.5.3.3低血糖癥在啟動(dòng)期出現(xiàn)的可能性大。當(dāng)血糖＞2.8mmol/L,患兒無(wú)低血糖癥狀時(shí)，可暫不處理，但需嚴(yán)密觀察,0.5h后復(fù)測(cè)血糖；當(dāng)血糖＜2.8mmol/L,可給予口服橙汁30mL或適量10%葡萄糖，0.5h后復(fù)測(cè)血糖；當(dāng)血糖＜2.0?2.5mmol/L時(shí)，可給予10%葡萄糖2mL/kg靜脈推注，0.5h后復(fù)測(cè)血糖。2.5.3.4高脂血癥高脂血癥是KD最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，14%?59%的患兒在經(jīng)典KD治療期間血清三酰甘油和總膽固醇水平升高[71,72,73,74],60%的患者在12個(gè)月后會(huì)恢復(fù)正常，并維持在正常范圍?？赏ㄟ^(guò)增加橄欖油或中鏈脂肪酸的攝入，補(bǔ)充Q-3脂肪酸和肉堿，減少長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸及膽固醇的攝入，降低KD治療的比例來(lái)預(yù)防和降低高脂血癥[73,74,75]。2.5.3.5泌尿系統(tǒng)結(jié)石腎結(jié)石的發(fā)生率為3%