TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術(shù)期的抗血管生成治療優(yōu)課件

TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術(shù)期的抗血管生成治療TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術(shù)期的抗血管生成治療1目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現(xiàn)狀肝癌的抗血管生成治療及恩度TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術(shù)期恩度應(yīng)用研究進(jìn)展目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現(xiàn)狀2目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現(xiàn)狀肝癌的抗血管生成治療及恩度TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術(shù)期恩度應(yīng)用研究進(jìn)展目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現(xiàn)狀3肝癌：概述原發(fā)性肝癌（PLC）是臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其中90%為肝細(xì)胞肝癌（HCC）。在全球范圍內(nèi)，其發(fā)病率呈上升的趨勢，年發(fā)病人數(shù)＞62萬,死亡＞50萬。在歐美國家，肝癌已經(jīng)是第5或者6位的常見惡性腫瘤。在中國、蒙古及東南亞地區(qū)發(fā)病率最高,可達(dá)到98.9/10萬人。BoschFXetal.Gastroenterology,2004肝癌：概述原發(fā)性肝癌（PLC）是臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤中國為HCC高發(fā)地區(qū)肝癌年齡標(biāo)化發(fā)病率我國第一GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin2005;55;74-1082002年全球新發(fā)病例626,162中國病例占55％，約344,000男性高發(fā)于女性(2.67:1)中國為HCC高發(fā)地區(qū)GlobalCancerStatisHCC—預(yù)后極差HCC是一種高度惡性腫瘤，進(jìn)展迅速，病程短，病死率高，手術(shù)切除仍為獲得肝癌長期生存的最重要手段。由于起病隱襲，早診困難，大多數(shù)肝癌在確診時已達(dá)局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，只有20%的患者適合手術(shù)。即使手術(shù)切除后也易復(fù)發(fā)。晚期肝癌由于合并基礎(chǔ)性肝?。ǜ窝着c肝硬化），病情復(fù)雜，治療棘手，MST僅3～6月，號稱“癌中之王”；既往研究顯示，單純接受支持治療的HCC患者的生存期為僅僅3~4個月。雖然TACE、全身化療及射頻消融等廣泛應(yīng)用，但遠(yuǎn)期療效較差,生存期改善很有限。目前，在美國HCC的平均5年存活率約11%,歐洲為８%;亞洲不到10%，而發(fā)展中國家僅為5%左右。如何提高肝癌的客觀療效和生存狀況，是我們面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。HCC—預(yù)后極差常見HCC分期系統(tǒng)分期系統(tǒng)腫瘤數(shù)量/大小侵襲血管組織學(xué)分級肝臟功能*腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤癥狀治療建議TNM1Okuda2JISS3

CLIP4BCLC5CUPI6TNM=腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移;JISS=日本綜合分期系統(tǒng)JapaneseIntegratedStagingSystem;CLIP=意大利肝癌評分系統(tǒng)CanceroftheLiverItalianProgram;

BCLC=巴塞羅那臨床分期;CUPI=香港中文大學(xué)預(yù)后指數(shù)ChineseUniversityPrognosticIndex常見HCC分期系統(tǒng)分期系統(tǒng)腫瘤數(shù)量/大小侵襲血管組織學(xué)分級肝7極早期(0)PS0,CPA早期(A)PS0,CPA-B中期(B)PS0,CPA-B晚期(C)PS1-2,CPA-B終末期(D)PS>2,CPCHCC隨機(jī)對照試驗(yàn)（50%）中位生存時間6-16月

對癥(20%)生存期<3月BCLC分期系統(tǒng)及治療策略SemLivDis1999toLancet.2009Feb21;373(9664):614-6.治愈性治療（30％）5年生存率40%-70%肝移植RFA/PEI切除術(shù)伴隨疾病有無≤3個結(jié)節(jié),≤3cm上升正常單發(fā)結(jié)節(jié),<2cm門脈壓力/膽紅素單發(fā)結(jié)節(jié)多結(jié)節(jié),≤3cmTACE+恩度多個腫瘤門脈轉(zhuǎn)移,N1,M1PS:ECOG;體能狀態(tài)評分CP:Child-Pugh評級系統(tǒng)化療極早期(0)早期(A)中期(B)晚期(C)終末期(D)HCTACE：HCC非手術(shù)治療的首選方法盡管外科手術(shù)是HCC治療的首選方法，但僅30％患者有機(jī)會接受手術(shù)TACE已成為HCC非手術(shù)治療的首選方法，也是應(yīng)用最廣泛的方法:61.9％的肝癌患者接受介入治療TACE占到介入治療方式的91.44％余正平等.肝膽胰外科雜志.2003;15(1):65-7.中國抗癌協(xié)會2010肝癌全國調(diào)研數(shù)據(jù).TACE：HCC非手術(shù)治療的首選方法盡管外科手術(shù)是HCC治療9TACE中化療和栓塞的作用比較JNatlCancerInst2013,105:59-68.Arm1：使用3種藥物化療栓塞（洛鉑+表柔比星+絲裂霉素C），也使用明膠海綿；Arm2：使用3種藥物化療栓塞，但不使用明膠海綿；Arm2：僅使用1種藥物化療栓塞（表柔比星），但使用了明膠海綿。TACE中化療和栓塞的作用比較JNatlCancer10目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現(xiàn)狀肝癌的抗血管生成治療及恩度TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術(shù)期恩度應(yīng)用研究進(jìn)展目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現(xiàn)狀11Folkman：腫瘤依賴新生血管生成Folkman：腫瘤依賴新生血管生成AngiogenesisPoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成（微環(huán)境）在腫瘤生長轉(zhuǎn)移的不同階段所扮演的重要角色無血管期(腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時，體積不超過2mm3，處于靜息期)惡性腫瘤(血管新生開始)血管侵襲(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài)(遠(yuǎn)道種植)明顯的轉(zhuǎn)移(再次形成新生血管)腫瘤生長(腫瘤形成血管)擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移AngiogenesisPoonRT,etal.J血管生成的開關(guān)無血管期(腫瘤無血管)惡性腫瘤(血管新生開始)?血管生成的開關(guān)無血管期(腫瘤無血管)惡性腫瘤(血管新生開始)1415血管生成的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制血管生成受血管生成抑制因子和血管生成促進(jìn)因子雙向調(diào)節(jié)血管生成抑制因子（anti-angiogenesis）血管生成促進(jìn)因子（Pro-angiogenesis）內(nèi)皮抑素(Endostatin)VEGF血管抑素FGF、肝細(xì)胞生長因子凝血酶敏感蛋白-1PDGF-BB,PDGF-CC血管抑制因子EGF、轉(zhuǎn)化生長因子-bCanstatin基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1腫瘤抑素(Tumstatin)白介素-8,胎盤生長因子干擾素alpha

血管生成素-1,-2VEGF=血管內(nèi)皮生長因子PDGF=血小板源性生長因子;aFGF=酸性成纖維細(xì)胞生長因子;bFGF=堿性成纖維細(xì)胞生長因子TumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)15血管生成的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制血管生成受血管生成抑制因子和血管生15血管生成的開關(guān)學(xué)說EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiProTumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)血管生成的開關(guān)學(xué)說EndostatinVEGFAntiPro16血管生成啟動EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiPro血管生成的開關(guān)學(xué)說TumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)血管生成啟動EndostatinVEGFAntiPro血管生17AntiangiogenicTherapy無血管期(腫瘤無血管)惡性腫瘤(血管新生開始)AntiangiogenicTherapy無血管期(腫瘤無18Endostatin

內(nèi)皮抑素

最初是從鼠的成血管細(xì)胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種在動物體內(nèi)天然存在的蛋白。內(nèi)皮抑素

是由細(xì)胞外基質(zhì)成分膠原ⅩⅧ的羧基末端水解而來，含有184個氨基酸，分子量為20KD。內(nèi)皮抑素：迄今為止作用最強(qiáng)的內(nèi)源性血管生成抑制因子。OReillyMS,FolkmanJ,etal.Cell,1997;88:277-285Endostatin內(nèi)皮抑素最初是從鼠的成血管細(xì)胞瘤株培19Endostatin對多種促血管生成因子

的下調(diào)作用HIF1-α（VEGF關(guān)鍵觸發(fā)因素）MMPs（血管芽生和腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵）VEGFA(關(guān)鍵促血管生成因子)neuropilin1（腫瘤細(xì)胞表面的VEGFR）FGF-R1（鱗狀細(xì)胞癌的驅(qū)動基因）FGF-R2（鱗狀細(xì)胞癌的驅(qū)動基因）EGFR（肺癌的驅(qū)動基因）bFGF（重要促血管生成因子）Ephrin（腫瘤血管發(fā)生和淋巴管生成中的一個潛在的治療靶點(diǎn)）…………ExpCellRes.2006Mar10;312(5):594-607Endostatin對多種促血管生成因子

的下調(diào)作用HIF120Endostatin作用信號網(wǎng)絡(luò)HIF1-αMMPsVEGF/VEGFR2αVβ3MolecularCell,Vol.13,649–663,March12,2004,Copyright2004byCellPressEndostatin作用信號網(wǎng)絡(luò)HIF1-αMolecu2122JudahFolkman.ExperimentalCellResearch，2006，312：594–607內(nèi)皮抑素廣譜的抑瘤活性22JudahFolkman.Experimental22HCC與腫瘤新生血管HCC細(xì)胞分泌大量的刺激血管新生因子：血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）;血小板衍生性生長因子（PDGF）;胎盤生長因子;轉(zhuǎn)化生長因子α和β（TGFα、β）;堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）;表皮生長因子（EGF）;肝細(xì)胞生長因子（HGF）.SemelaD,DufourJ-F.JHepatol2004;41:864–80HCC與腫瘤新生血管HCC細(xì)胞分泌大量的刺激血管新生因子：SPoonR,BrJSurg.2004;91(10):1354-60血清VEGF高水平與肝癌術(shù)后預(yù)后不良相關(guān)PoonR,BrJSurg.2004;91(10內(nèi)皮抑素是肝癌進(jìn)展的重要預(yù)后因素肝癌(HCC)患者血清中內(nèi)皮抑素的表達(dá)明顯降低，腫瘤血管密度顯著增加，內(nèi)皮抑素是肝癌進(jìn)展的重要預(yù)后因素內(nèi)皮抑素作為肝癌生長發(fā)展促進(jìn)因子VEGF的強(qiáng)大阻滯劑，能有效靶向抗腫瘤血管生成，為攻克肝癌這一難題提供了新的思路。

Cancer2002;95:2188–95.?2002AmericanCancerSociety.ParametersEndostatinPvalueAngiogenicscore

<6.1(n=15)24.34(7.37–113.45)0.0022>6.1(n=18)12.53(4.85–21.09)Survival

Alive(n=12)17.78(4.85–113.45)0.0137Dead(n=21)7.95(5.85–19.94)內(nèi)皮抑素是肝癌進(jìn)展的重要預(yù)后因素肝癌(HCC)患者血清中內(nèi)皮腫瘤抗血管生成策略Endostatin:Endostaranti-VEGFMab：AVASTIN腫瘤抗血管生成策略Endostatin:Endostara26EndostatinEndostarEndostatin耐酸(pH2.5)、耐熱(100oC)、溶解度高:>15mg/ml、非常穩(wěn)定:18月x4oC（注射液）Endostar恩度:更穩(wěn)定更高活性的內(nèi)皮抑素EndostatinEndostar272828恩度NCCN指南一線治療選擇2828恩度NCCN指南一線治療選擇28目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現(xiàn)狀肝癌的抗血管生成治療及恩度TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術(shù)期恩度應(yīng)用研究進(jìn)展目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現(xiàn)狀29TACE治療HCC面臨的挑戰(zhàn)與局限性挑戰(zhàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高：有研究稱TACE術(shù)后發(fā)生肺轉(zhuǎn)移者高達(dá)25.6%;遠(yuǎn)期療效有限：TACE治療5年生存率欠佳，一般在5-15%之間;。局限性局部病灶難以徹底處理不能處理全身情況《肝癌臨床治療學(xué)》2010

;人民衛(wèi)生出版社.吳孟超.原發(fā)性肝癌治療的進(jìn)展及展望.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報.2002;23(1):1-4TACE治療HCC面臨的挑戰(zhàn)與局限性挑戰(zhàn)《肝癌臨床治療學(xué)》230TACE術(shù)后VEGF高表達(dá)：

影響TACE遠(yuǎn)期療效的主要原因TACE在栓塞腫瘤血管的同時上調(diào)VEGF，進(jìn)而引起殘存腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、甚至新瘤灶的生成。VEGF水平能預(yù)測TACE治療后的療效并監(jiān)測疾病進(jìn)程。阻斷VEGF介導(dǎo)的TACE術(shù)后血管新生，是優(yōu)化TACE療效的有效手段Hepatobiliary

Pancreat

Dis

Int

2004，3：386World

J

Gastroenterol

2004，10:2878Invest

Radiol

2006，41:516恩度？TACE術(shù)后VEGF高表達(dá)：

影響TACE遠(yuǎn)期療效的主要原31TACE+恩度：AGOODMARRIAGEEndostarInhibitsAngiogenesisinHCCafterTACEHepatogastroenterology.2012Jul;59(117):1566-8TACE+恩度：AGOODMARRIAGEEndos32恩度聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌，長效抑制VEGF表達(dá)減少TACE術(shù)后復(fù)發(fā)及肝癌肝外轉(zhuǎn)移治療組對照組介入并靜脈聯(lián)合恩度，VEGF表達(dá)明顯被抑制，可以減少TACE術(shù)后復(fù)發(fā)及肝癌肝外轉(zhuǎn)移，明顯延長患者生存期。TACE術(shù)后VEGF呈下降趨勢，在術(shù)后21d達(dá)到最低點(diǎn)，治療組穩(wěn)定繼續(xù)下降趨勢，對照組在術(shù)后14d到達(dá)最低點(diǎn)，而后卻有上升趨勢，并超過了術(shù)前指標(biāo)，兩組在術(shù)后21d、28d、35d指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)Tumor,2008,28(4):357-359Tumor，2010，30(7)：625-627HAINANMEDICALJOURNAL，2010,21（9）:9-11山東醫(yī)藥,2011,(13).35-36ZHEJIANGMEDICALJOURNAL，2009，31（4）：444-446恩度聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌，長效抑制VEGF表達(dá)減少TA33恩度+TACE治療HCC研究者研究者單位年研究設(shè)計與方案例數(shù)療效不良反應(yīng)梁長虹等廣東省人民醫(yī)院2010單純TACE（FUDR0.5～1mg、羥基喜樹堿5～10mg、奧沙利鉑300～600mg、超液化碘化油10～20ml）;聯(lián)合組TACE+恩度30mg各20例TACE聯(lián)合恩度可以有效抑制臨床HCCTACE術(shù)后的新生血管的形成，降低腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的幾率，提高治療效果。未報道邵國良等浙江省腫瘤醫(yī)院介入科2009單純TACE（5-Fu0.5～1g、羥基喜樹堿20～40mg、奧沙利鉑100～150mg）;聯(lián)合組TACE+恩度30mg各33例介入治療6個月后試驗(yàn)組腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率低于對照組(均P<0．05），恩度經(jīng)肝動脈治療原發(fā)性肝癌能降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率聯(lián)合治療組不顯著增加不良反應(yīng)齊秀恒等天津醫(yī)科大學(xué)附屬石油醫(yī)院腫瘤科2008單純TACE（表柔比星50～80mg與超液化碘油10～30ml）;聯(lián)合組TACE+恩度肝動脈灌注15mg/d,d1-d14各30例恩度聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌,患者生活質(zhì)量及近期療效提升明顯,甲胎蛋白轉(zhuǎn)陰率亦有明顯改善治療副作用輕微杜海軍浙江東陽市人民醫(yī)院介入科2009治療組常規(guī)TACE+恩度30mg碘化油乳劑栓塞；對照組單純TACE（5-FU0.75g，THP40mg，CDDP60mg）。各20例中晚期HCC恩度聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌，患者1年生存率顯著提高，AFP下降明顯，腫瘤新生血管、轉(zhuǎn)移抑制明顯。無孟志強(qiáng)等復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2010TACE（奧沙利鉑200mg，吡柔比星40mg）聯(lián)合恩度介入50例DCR為86．0％未發(fā)生嚴(yán)重的治療相關(guān)不良反應(yīng).滕皋軍等東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院放射科2009動脈內(nèi)恩度30mg加TACE術(shù)及單純TACE術(shù)（表阿霉素、氟脲苷和順鉑）各20例通過比較兩組HCC患者TACE前后CT灌注參數(shù)的變化,說明恩度對腫瘤血管生成有一定的抑制作用。血常規(guī)及肝功能均無明

顯變化,表明動脈內(nèi)使用恩度有一定的安全性。高峰等東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院2011恩度聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(TACE)組，恩度在TACE前2d開始使用，連用l周；各20例兩組術(shù)后1年肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.035).兩組不良反應(yīng)情況比較無統(tǒng)計學(xué)意JournalofTropicalMedicine,2010.10(7)：788-793;JInterventRadiol2009,18(4):302-305;Tumor，2010.30(7)：625-627;ZHEJIANGMEDICALJOURNAL,2009,31(4):444-446;中國腫瘤臨床,2008,35(1):5-7;臨床放射學(xué)雜志,2009,28(1):96-100恩度+TACE治療HCC研究者研究者單位年研究設(shè)計與方案例數(shù)恩度+TACE治療HCC研究者研究者單位年研究設(shè)計與方案例數(shù)療效不良反應(yīng)蔣國民等南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院2012術(shù)前2天應(yīng)用恩度15mg+生理鹽水500mL，緩慢靜脈滴注，第3日行Seldingers法經(jīng)股動脈穿刺插管至腹腔干及腸系膜上動脈后造影，明確腫瘤供血動脈后超選擇性插管至腫瘤供血動脈，先以恩度10mg+超液化碘油2～5mL乳化后栓塞，然后灌注恩度20mg+奧沙利鉑130mg/m2+5-FU0.75～1.0g，最后栓塞表柔比星30mg+超液化碘油配置的乳劑3～15mL。術(shù)后應(yīng)用恩度15mg+生理鹽水500mL，緩靜脈滴注5天。32例結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者1：1分為治療組和對照組兩組術(shù)后均無CR患者,治療組在治療效果、K氏評分明顯好于對照組,CEA表達(dá)水平與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)不良反應(yīng)與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。高峰等東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院2011恩度聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(TACE)組，恩度在TACE前2d開始使用，連用1周；各20例兩組術(shù)后1年肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.035).兩組不良反應(yīng)情況比較無統(tǒng)計學(xué)意[1]賈中芝,李紹欽,田豐等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用[J].實(shí)用腫瘤雜志,2012,27(2):148-151.[2]高峰,黃祥忠,沈煒等.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合介入治療肝細(xì)胞型肝癌的療效及安全性[J].山東醫(yī)藥,2011,51(13):35-36.恩度+TACE治療HCC研究者研究者單位年研究設(shè)計與方案例數(shù)恩度：抗血管生成治療有望推遲TACE后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移ANGIOGENESISANDTUMORMETASTASISANGIOGENESISANDTUMORMETASTASISBruceR.Zetter,PhDChildren'sHospital,HarvardMedicalSchool,Boston,Massachusetts02115;e-mail:zetter@KEYWORDS:bloodvessels,invasion,angiogenesisinhibitors,tumordormancy,cancertherapyAnnu.Rev.Med.1998.49:407.24Copyright?1998byAnnualReviewsInc.Allrightsreserved恩度：抗血管生成治療有望推遲TACE后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移ANGIOG36腫瘤局部治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵機(jī)制

——血管生成CancerRes,2000,60(5):1442-8.EndostatinAngiostatin……VEGFbFGF\DGF……AntiPro腫瘤局部治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵機(jī)制

——血管生成Cancer37原發(fā)腫瘤對轉(zhuǎn)移瘤的抑制作用

當(dāng)原發(fā)腫瘤(如圖黑色物質(zhì)）存在時，產(chǎn)生少量抑制因子(用黃色物質(zhì)表示)，不足以壓制刺激因子(用藍(lán)色物質(zhì)表示).CancerRes,2000,60(5):1442-8.原發(fā)腫瘤對轉(zhuǎn)移瘤的抑制作用當(dāng)原發(fā)腫瘤(如圖黑色物質(zhì)）存在38抑制因子非常穩(wěn)定，可通過血流到達(dá)轉(zhuǎn)移瘤阻止它們產(chǎn)生新血管內(nèi)皮抑素(Endostatin)、血管抑素……VEGF、bFGFT1/2:4-9hT1/2:~3minCancerRes,2000,60(5):1442-8.抑制因子非常穩(wěn)定，可通過血流到達(dá)轉(zhuǎn)移瘤阻止它們產(chǎn)生新血管內(nèi)皮39腫瘤血管生成促進(jìn)和抑制因子半衰期差異以及治療前后兩者平衡的變化，為腫瘤的抗轉(zhuǎn)移治療提供了指導(dǎo)當(dāng)原發(fā)瘤被切除后，抑制因子的來源消失，于是轉(zhuǎn)移瘤形成自己的血液供應(yīng)系統(tǒng)而迅速生長CancerRes,2000,60(5):1442-8.腫瘤血管生成促進(jìn)和抑制因子半衰期差異以及治療前后兩者平衡的變40通過重新建立抗血管生成的平衡，阻斷腫瘤新生血管生成，抑制殘余腫瘤的復(fù)發(fā)，阻止處于“休眠期”微轉(zhuǎn)移灶的生長，使之長期處于”休眠”中，降低腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長生存期！抗血管生成術(shù)后輔助治療TrendsMolMed.2010Mar;16(3):122-32.通過重新建立抗血管生成的平衡，阻斷腫瘤新生血管生成，抑制殘余41微轉(zhuǎn)移瘤形成后注入rh-E對來自51b-cc細(xì)胞的肝臟轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量和體積的抑制作用rh-E組(●);溶劑組(□)(*p<0.01)(＜0.4mm：很小;0.4-0.8mm：小;0.8-3mm：中等;＞3mm：大)EndostatinInhibitsMurineColonCarcinomaMetastasesbyPreferentialTargetingofHepaticSinusoidalEndotheliumMirenS.Solaun,etal.EPATOLOGY2002;35:1104-1116內(nèi)皮抑素能誘導(dǎo)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞凋亡從而影響腫瘤的肝轉(zhuǎn)移微轉(zhuǎn)移瘤形成后注入rh-E對來自51b-cc細(xì)胞的肝臟轉(zhuǎn)移瘤42恩度抑制肝癌切除后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移Endostatin抑制裸鼠移植性肝癌切除后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移.中華腫瘤雜志,2000,22(6):469-470.Endostatin抑制高轉(zhuǎn)移性人肝癌皮下移植瘤的生長.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,1999,(06):16-17.Endostatin抑制裸鼠移植性肝癌切除后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移孫惠川

湯釗猷

王魯

高冬梅

薛瓊

李曉明

陳軍基金項(xiàng)目：上海市醫(yī)學(xué)領(lǐng)先專業(yè)資助項(xiàng)目（983002）作者單位：200032上海醫(yī)科大學(xué)中山醫(yī)院肝癌研究所中華腫瘤雜志2000年11月第22卷第6期.469.內(nèi)皮抑素治療裸鼠移植性肝癌手術(shù)切除后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)它不僅抑制肝臟腫瘤的復(fù)發(fā)，而且還抑制了肺轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目，延長了裸鼠的生存期恩度抑制肝癌切除后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移Endostatin抑制裸鼠移植43阻斷VEGF介導(dǎo)的TACE術(shù)后血管新生，提高TACE的療效TACE抑制VEGF長期建立血管生成的平衡抗腫瘤新生血管生成TACE聯(lián)合恩度治療HCC恩度30mg肝動脈栓塞恩度持續(xù)靜脈滴注6個周期以上阻斷腫瘤新生血管生成，抑制殘余腫瘤的復(fù)發(fā)，阻止處于“休眠期”微轉(zhuǎn)移灶的生長，使之長期處于”休眠”中,降低肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長生存期！阻斷VEGF介導(dǎo)的TACE術(shù)后血管新生，提高TACE的療效T44TACE+恩度：AGoodMarriageTACE+恩度：進(jìn)一步鞏固TACE的療效。TACE能利用化學(xué)藥物直接抑制和殺死腫瘤細(xì)胞，栓塞腫瘤血管以使腫瘤缺血壞死，腫瘤縮小;抗血管生成治療可減少腫瘤新生血管的生成并抑制腫瘤側(cè)支循環(huán)的生成，從而減少腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，延長患者生存期;即使對于已經(jīng)獲得良好栓塞者，術(shù)后進(jìn)行長周期抗血管治療對防止腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移也能起作用。抗血管生成治療通過誘導(dǎo)腫瘤血管正?；山档湍[瘤組織間隙壓力，有助于細(xì)胞毒性化療藥物的滲透，從而增加了腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性。Histopathology，2001，38(2):160－166．ZHEJIANGMEDICALJOURNAL,2009,31(4):444-446JournalofPracticalOncology，27（2）2012Hepatogastroenterology.2012Jul;59(117):1566-8TACE+恩度：AGoodMarriageTACE45恩度一般信息通用名：重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液注冊商標(biāo)：恩度，Endostar類別：生物制品一類新藥規(guī)格：15mg/3ml/支貯藏：于2～8℃避光保存和運(yùn)輸有效期：18個月批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20050088恩度一般信息通用名：重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液46恩度用藥方案恩度介入栓塞給藥：建議恩度30mg與超液化碘油10ml乳化混合液栓塞腫瘤供血血管。持續(xù)靜脈滴注恩度6個周期以上：介入后第一天，每日靜脈緩慢滴注恩度15mg，滴注時間3-4小時，連用14天為一個周期。休息7天繼續(xù)第二周期的治療。

恩度治療周期的長短取決于患者對藥物的反應(yīng)和耐受性，患者能耐受的情況下可盡量延長恩度抗血管生成治療的使用時間。3.恩度TACE術(shù)前靜脈應(yīng)用恩度，能使腫瘤血管正?；瑥亩档湍[瘤組織內(nèi)部間隙的壓力，使TACE術(shù)中應(yīng)用的混合乳劑更多地進(jìn)入腫瘤組織，尤其對于轉(zhuǎn)移性肝癌，本內(nèi)容未作討論。恩度用藥方案恩度介入栓塞給藥：建議恩度30mg與超液化碘油147Thanks！恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)！Thanks！恩度——讓生命跨得更遠(yuǎn)！48恩度IV期試驗(yàn)：長周期用藥的提示JudahFolkman.Nature390(1997)404–407.ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598動物研究證實(shí)內(nèi)皮抑素長周期治療不會誘導(dǎo)腫瘤獲得性耐藥，還驚喜的發(fā)現(xiàn)，多周期重復(fù)治療后腫瘤細(xì)胞失去了再次生長的能力，給臨床內(nèi)皮抑素的長周期治療給出了良好的啟示。恩度的長周期用藥會耐藥嗎？獲益情況又如何？恩度IV期試驗(yàn)：長周期用藥的提示JudahFolkman.恩度IV期研究：更長周期、更長生存期17.4月21.6月P<0.001HR=1.504(95%CI:

1.243,1.819)初治患者比較復(fù)治患者比較P=0.167HR=1.193(95%CI:0.929-0.153)17.6月21.1月ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentofNSCLC.JCO,2010,28(15):7598恩度IV期研究：更長周期、更長生存期17.4月21.6月P50提前靜脈輸注恩度+TACE治療轉(zhuǎn)移性肝癌肝臟由于其特殊的解剖和雙重血供，致使肝臟轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率較高，僅次于惡性腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。原發(fā)性腫瘤主要是胃腸道癌、食管癌、乳腺癌、鼻咽癌、肺癌等。轉(zhuǎn)移性肝腫瘤：病灶多，大小不一,血供復(fù)雜，因此碘油乳劑難以進(jìn)人腫瘤內(nèi)，使碘油沉積過少，腫瘤病灶栓塞不充分。TACE術(shù)前靜脈應(yīng)用恩度，使腫瘤血管正?；?，從而降低腫瘤組織內(nèi)部間隙的壓力，使TACE術(shù)中應(yīng)用的混合乳劑更多地進(jìn)入腫瘤組織，臨床放射學(xué)雜志;2000年10期臨床放射學(xué)雜志;2003年07實(shí)用放射學(xué)雜志;1999年10期提前靜脈輸注恩度+TACE治療轉(zhuǎn)移性肝癌肝臟由于其特殊的解51恩度聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移可以改善患者K氏評分,提高治療有效率及疾病控制率,且不良反應(yīng)小,安全性好JournalofPracticalOncology，27（2）2012恩度聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用重組人52TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術(shù)期的抗血管生成治療TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術(shù)期的抗血管生成治療53目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現(xiàn)狀肝癌的抗血管生成治療及恩度TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術(shù)期恩度應(yīng)用研究進(jìn)展目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現(xiàn)狀54目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現(xiàn)狀肝癌的抗血管生成治療及恩度TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術(shù)期恩度應(yīng)用研究進(jìn)展目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現(xiàn)狀55肝癌：概述原發(fā)性肝癌（PLC）是臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其中90%為肝細(xì)胞肝癌（HCC）。在全球范圍內(nèi)，其發(fā)病率呈上升的趨勢，年發(fā)病人數(shù)＞62萬,死亡＞50萬。在歐美國家，肝癌已經(jīng)是第5或者6位的常見惡性腫瘤。在中國、蒙古及東南亞地區(qū)發(fā)病率最高,可達(dá)到98.9/10萬人。BoschFXetal.Gastroenterology,2004肝癌：概述原發(fā)性肝癌（PLC）是臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤中國為HCC高發(fā)地區(qū)肝癌年齡標(biāo)化發(fā)病率我國第一GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin2005;55;74-1082002年全球新發(fā)病例626,162中國病例占55％，約344,000男性高發(fā)于女性(2.67:1)中國為HCC高發(fā)地區(qū)GlobalCancerStatisHCC—預(yù)后極差HCC是一種高度惡性腫瘤，進(jìn)展迅速，病程短，病死率高，手術(shù)切除仍為獲得肝癌長期生存的最重要手段。由于起病隱襲，早診困難，大多數(shù)肝癌在確診時已達(dá)局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，只有20%的患者適合手術(shù)。即使手術(shù)切除后也易復(fù)發(fā)。晚期肝癌由于合并基礎(chǔ)性肝?。ǜ窝着c肝硬化），病情復(fù)雜，治療棘手，MST僅3～6月，號稱“癌中之王”；既往研究顯示，單純接受支持治療的HCC患者的生存期為僅僅3~4個月。雖然TACE、全身化療及射頻消融等廣泛應(yīng)用，但遠(yuǎn)期療效較差,生存期改善很有限。目前，在美國HCC的平均5年存活率約11%,歐洲為８%;亞洲不到10%，而發(fā)展中國家僅為5%左右。如何提高肝癌的客觀療效和生存狀況，是我們面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。HCC—預(yù)后極差常見HCC分期系統(tǒng)分期系統(tǒng)腫瘤數(shù)量/大小侵襲血管組織學(xué)分級肝臟功能*腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤癥狀治療建議TNM1Okuda2JISS3

CLIP4BCLC5CUPI6TNM=腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移;JISS=日本綜合分期系統(tǒng)JapaneseIntegratedStagingSystem;CLIP=意大利肝癌評分系統(tǒng)CanceroftheLiverItalianProgram;

BCLC=巴塞羅那臨床分期;CUPI=香港中文大學(xué)預(yù)后指數(shù)ChineseUniversityPrognosticIndex常見HCC分期系統(tǒng)分期系統(tǒng)腫瘤數(shù)量/大小侵襲血管組織學(xué)分級肝59極早期(0)PS0,CPA早期(A)PS0,CPA-B中期(B)PS0,CPA-B晚期(C)PS1-2,CPA-B終末期(D)PS>2,CPCHCC隨機(jī)對照試驗(yàn)（50%）中位生存時間6-16月

對癥(20%)生存期<3月BCLC分期系統(tǒng)及治療策略SemLivDis1999toLancet.2009Feb21;373(9664):614-6.治愈性治療（30％）5年生存率40%-70%肝移植RFA/PEI切除術(shù)伴隨疾病有無≤3個結(jié)節(jié),≤3cm上升正常單發(fā)結(jié)節(jié),<2cm門脈壓力/膽紅素單發(fā)結(jié)節(jié)多結(jié)節(jié),≤3cmTACE+恩度多個腫瘤門脈轉(zhuǎn)移,N1,M1PS:ECOG;體能狀態(tài)評分CP:Child-Pugh評級系統(tǒng)化療極早期(0)早期(A)中期(B)晚期(C)終末期(D)HCTACE：HCC非手術(shù)治療的首選方法盡管外科手術(shù)是HCC治療的首選方法，但僅30％患者有機(jī)會接受手術(shù)TACE已成為HCC非手術(shù)治療的首選方法，也是應(yīng)用最廣泛的方法:61.9％的肝癌患者接受介入治療TACE占到介入治療方式的91.44％余正平等.肝膽胰外科雜志.2003;15(1):65-7.中國抗癌協(xié)會2010肝癌全國調(diào)研數(shù)據(jù).TACE：HCC非手術(shù)治療的首選方法盡管外科手術(shù)是HCC治療61TACE中化療和栓塞的作用比較JNatlCancerInst2013,105:59-68.Arm1：使用3種藥物化療栓塞（洛鉑+表柔比星+絲裂霉素C），也使用明膠海綿；Arm2：使用3種藥物化療栓塞，但不使用明膠海綿；Arm2：僅使用1種藥物化療栓塞（表柔比星），但使用了明膠海綿。TACE中化療和栓塞的作用比較JNatlCancer62目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現(xiàn)狀肝癌的抗血管生成治療及恩度TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術(shù)期恩度應(yīng)用研究進(jìn)展目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現(xiàn)狀63Folkman：腫瘤依賴新生血管生成Folkman：腫瘤依賴新生血管生成AngiogenesisPoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成（微環(huán)境）在腫瘤生長轉(zhuǎn)移的不同階段所扮演的重要角色無血管期(腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營養(yǎng)時，體積不超過2mm3，處于靜息期)惡性腫瘤(血管新生開始)血管侵襲(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài)(遠(yuǎn)道種植)明顯的轉(zhuǎn)移(再次形成新生血管)腫瘤生長(腫瘤形成血管)擁有血供的腫瘤迅速生長并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移AngiogenesisPoonRT,etal.J血管生成的開關(guān)無血管期(腫瘤無血管)惡性腫瘤(血管新生開始)?血管生成的開關(guān)無血管期(腫瘤無血管)惡性腫瘤(血管新生開始)6667血管生成的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制血管生成受血管生成抑制因子和血管生成促進(jìn)因子雙向調(diào)節(jié)血管生成抑制因子（anti-angiogenesis）血管生成促進(jìn)因子（Pro-angiogenesis）內(nèi)皮抑素(Endostatin)VEGF血管抑素FGF、肝細(xì)胞生長因子凝血酶敏感蛋白-1PDGF-BB,PDGF-CC血管抑制因子EGF、轉(zhuǎn)化生長因子-bCanstatin基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1腫瘤抑素(Tumstatin)白介素-8,胎盤生長因子干擾素alpha

血管生成素-1,-2VEGF=血管內(nèi)皮生長因子PDGF=血小板源性生長因子;aFGF=酸性成纖維細(xì)胞生長因子;bFGF=堿性成纖維細(xì)胞生長因子TumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)15血管生成的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制血管生成受血管生成抑制因子和血管生67血管生成的開關(guān)學(xué)說EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiProTumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)血管生成的開關(guān)學(xué)說EndostatinVEGFAntiPro68血管生成啟動EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiPro血管生成的開關(guān)學(xué)說TumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)血管生成啟動EndostatinVEGFAntiPro血管生69AntiangiogenicTherapy無血管期(腫瘤無血管)惡性腫瘤(血管新生開始)AntiangiogenicTherapy無血管期(腫瘤無70Endostatin

內(nèi)皮抑素

最初是從鼠的成血管細(xì)胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種在動物體內(nèi)天然存在的蛋白。內(nèi)皮抑素

是由細(xì)胞外基質(zhì)成分膠原ⅩⅧ的羧基末端水解而來，含有184個氨基酸，分子量為20KD。內(nèi)皮抑素：迄今為止作用最強(qiáng)的內(nèi)源性血管生成抑制因子。OReillyMS,FolkmanJ,etal.Cell,1997;88:277-285Endostatin內(nèi)皮抑素最初是從鼠的成血管細(xì)胞瘤株培71Endostatin對多種促血管生成因子

的下調(diào)作用HIF1-α（VEGF關(guān)鍵觸發(fā)因素）MMPs（血管芽生和腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵）VEGFA(關(guān)鍵促血管生成因子)neuropilin1（腫瘤細(xì)胞表面的VEGFR）FGF-R1（鱗狀細(xì)胞癌的驅(qū)動基因）FGF-R2（鱗狀細(xì)胞癌的驅(qū)動基因）EGFR（肺癌的驅(qū)動基因）bFGF（重要促血管生成因子）Ephrin（腫瘤血管發(fā)生和淋巴管生成中的一個潛在的治療靶點(diǎn)）…………ExpCellRes.2006Mar10;312(5):594-607Endostatin對多種促血管生成因子

的下調(diào)作用HIF172Endostatin作用信號網(wǎng)絡(luò)HIF1-αMMPsVEGF/VEGFR2αVβ3MolecularCell,Vol.13,649–663,March12,2004,Copyright2004byCellPressEndostatin作用信號網(wǎng)絡(luò)HIF1-αMolecu7374JudahFolkman.ExperimentalCellResearch，2006，312：594–607內(nèi)皮抑素廣譜的抑瘤活性22JudahFolkman.Experimental74HCC與腫瘤新生血管HCC細(xì)胞分泌大量的刺激血管新生因子：血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）;血小板衍生性生長因子（PDGF）;胎盤生長因子;轉(zhuǎn)化生長因子α和β（TGFα、β）;堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）;表皮生長因子（EGF）;肝細(xì)胞生長因子（HGF）.SemelaD,DufourJ-F.JHepatol2004;41:864–80HCC與腫瘤新生血管HCC細(xì)胞分泌大量的刺激血管新生因子：SPoonR,BrJSurg.2004;91(10):1354-60血清VEGF高水平與肝癌術(shù)后預(yù)后不良相關(guān)PoonR,BrJSurg.2004;91(10內(nèi)皮抑素是肝癌進(jìn)展的重要預(yù)后因素肝癌(HCC)患者血清中內(nèi)皮抑素的表達(dá)明顯降低，腫瘤血管密度顯著增加，內(nèi)皮抑素是肝癌進(jìn)展的重要預(yù)后因素內(nèi)皮抑素作為肝癌生長發(fā)展促進(jìn)因子VEGF的強(qiáng)大阻滯劑，能有效靶向抗腫瘤血管生成，為攻克肝癌這一難題提供了新的思路。

Cancer2002;95:2188–95.?2002AmericanCancerSociety.ParametersEndostatinPvalueAngiogenicscore

<6.1(n=15)24.34(7.37–113.45)0.0022>6.1(n=18)12.53(4.85–21.09)Survival

Alive(n=12)17.78(4.85–113.45)0.0137Dead(n=21)7.95(5.85–19.94)內(nèi)皮抑素是肝癌進(jìn)展的重要預(yù)后因素肝癌(HCC)患者血清中內(nèi)皮腫瘤抗血管生成策略Endostatin:Endostaranti-VEGFMab：AVASTIN腫瘤抗血管生成策略Endostatin:Endostara78EndostatinEndostarEndostatin耐酸(pH2.5)、耐熱(100oC)、溶解度高:>15mg/ml、非常穩(wěn)定:18月x4oC（注射液）Endostar恩度:更穩(wěn)定更高活性的內(nèi)皮抑素EndostatinEndostar798080恩度NCCN指南一線治療選擇2828恩度NCCN指南一線治療選擇80目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現(xiàn)狀肝癌的抗血管生成治療及恩度TACE治療原發(fā)性肝癌圍手術(shù)期恩度應(yīng)用研究進(jìn)展目錄原發(fā)性肝癌TACE+治療現(xiàn)狀81TACE治療HCC面臨的挑戰(zhàn)與局限性挑戰(zhàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高：有研究稱TACE術(shù)后發(fā)生肺轉(zhuǎn)移者高達(dá)25.6%;遠(yuǎn)期療效有限：TACE治療5年生存率欠佳，一般在5-15%之間;。局限性局部病灶難以徹底處理不能處理全身情況《肝癌臨床治療學(xué)》2010

;人民衛(wèi)生出版社.吳孟超.原發(fā)性肝癌治療的進(jìn)展及展望.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報.2002;23(1):1-4TACE治療HCC面臨的挑戰(zhàn)與局限性挑戰(zhàn)《肝癌臨床治療學(xué)》282TACE術(shù)后VEGF高表達(dá)：

影響TACE遠(yuǎn)期療效的主要原因TACE在栓塞腫瘤血管的同時上調(diào)VEGF，進(jìn)而引起殘存腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、甚至新瘤灶的生成。VEGF水平能預(yù)測TACE治療后的療效并監(jiān)測疾病進(jìn)程。阻斷VEGF介導(dǎo)的TACE術(shù)后血管新生，是優(yōu)化TACE療效的有效手段Hepatobiliary

Pancreat

Dis

Int

2004，3：386World

J

Gastroenterol

2004，10:2878Invest

Radiol

2006，41:516恩度？TACE術(shù)后VEGF高表達(dá)：

影響TACE遠(yuǎn)期療效的主要原83TACE+恩度：AGOODMARRIAGEEndostarInhibitsAngiogenesisinHCCafterTACEHepatogastroenterology.2012Jul;59(117):1566-8TACE+恩度：AGOODMARRIAGEEndos84恩度聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌，長效抑制VEGF表達(dá)減少TACE術(shù)后復(fù)發(fā)及肝癌肝外轉(zhuǎn)移治療組對照組介入并靜脈聯(lián)合恩度，VEGF表達(dá)明顯被抑制，可以減少TACE術(shù)后復(fù)發(fā)及肝癌肝外轉(zhuǎn)移，明顯延長患者生存期。TACE術(shù)后VEGF呈下降趨勢，在術(shù)后21d達(dá)到最低點(diǎn)，治療組穩(wěn)定繼續(xù)下降趨勢，對照組在術(shù)后14d到達(dá)最低點(diǎn)，而后卻有上升趨勢，并超過了術(shù)前指標(biāo)，兩組在術(shù)后21d、28d、35d指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)Tumor,2008,28(4):357-359Tumor，2010，30(7)：625-627HAINANMEDICALJOURNAL，2010,21（9）:9-11山東醫(yī)藥,2011,(13).35-36ZHEJIANGMEDICALJOURNAL，2009，31（4）：444-446恩度聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌，長效抑制VEGF表達(dá)減少TA85恩度+TACE治療HCC研究者研究者單位年研究設(shè)計與方案例數(shù)療效不良反應(yīng)梁長虹等廣東省人民醫(yī)院2010單純TACE（FUDR0.5～1mg、羥基喜樹堿5～10mg、奧沙利鉑300～600mg、超液化碘化油10～20ml）;聯(lián)合組TACE+恩度30mg各20例TACE聯(lián)合恩度可以有效抑制臨床HCCTACE術(shù)后的新生血管的形成，降低腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的幾率，提高治療效果。未報道邵國良等浙江省腫瘤醫(yī)院介入科2009單純TACE（5-Fu0.5～1g、羥基喜樹堿20～40mg、奧沙利鉑100～150mg）;聯(lián)合組TACE+恩度30mg各33例介入治療6個月后試驗(yàn)組腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率低于對照組(均P<0．05），恩度經(jīng)肝動脈治療原發(fā)性肝癌能降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率聯(lián)合治療組不顯著增加不良反應(yīng)齊秀恒等天津醫(yī)科大學(xué)附屬石油醫(yī)院腫瘤科2008單純TACE（表柔比星50～80mg與超液化碘油10～30ml）;聯(lián)合組TACE+恩度肝動脈灌注15mg/d,d1-d14各30例恩度聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌,患者生活質(zhì)量及近期療效提升明顯,甲胎蛋白轉(zhuǎn)陰率亦有明顯改善治療副作用輕微杜海軍浙江東陽市人民醫(yī)院介入科2009治療組常規(guī)TACE+恩度30mg碘化油乳劑栓塞；對照組單純TACE（5-FU0.75g，THP40mg，CDDP60mg）。各20例中晚期HCC恩度聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌，患者1年生存率顯著提高，AFP下降明顯，腫瘤新生血管、轉(zhuǎn)移抑制明顯。無孟志強(qiáng)等復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2010TACE（奧沙利鉑200mg，吡柔比星40mg）聯(lián)合恩度介入50例DCR為86．0％未發(fā)生嚴(yán)重的治療相關(guān)不良反應(yīng).滕皋軍等東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院放射科2009動脈內(nèi)恩度30mg加TACE術(shù)及單純TACE術(shù)（表阿霉素、氟脲苷和順鉑）各20例通過比較兩組HCC患者TACE前后CT灌注參數(shù)的變化,說明恩度對腫瘤血管生成有一定的抑制作用。血常規(guī)及肝功能均無明

顯變化,表明動脈內(nèi)使用恩度有一定的安全性。高峰等東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院2011恩度聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(TACE)組，恩度在TACE前2d開始使用，連用l周；各20例兩組術(shù)后1年肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.035).兩組不良反應(yīng)情況比較無統(tǒng)計學(xué)意JournalofTropicalMedicine,2010.10(7)：788-793;JInterventRadiol2009,18(4):302-305;Tumor，2010.30(7)：625-627;ZHEJIANGMEDICALJOURNAL,2009,31(4):444-446;中國腫瘤臨床,2008,35(1):5-7;臨床放射學(xué)雜志,2009,28(1):96-100恩度+TACE治療HCC研究者研究者單位年研究設(shè)計與方案例數(shù)恩度+TACE治療HCC研究者研究者單位年研究設(shè)計與方案例數(shù)療效不良反應(yīng)蔣國民等南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院2012術(shù)前2天應(yīng)用恩度15mg+生理鹽水500mL，緩慢靜脈滴注，第3日行Seldingers法經(jīng)股動脈穿刺插管至腹腔干及腸系膜上動脈后造影，明確腫瘤供血動脈后超選擇性插管至腫瘤供血動脈，先以恩度10mg+超液化碘油2～5mL乳化后栓塞，然后灌注恩度20mg+奧沙利鉑130mg/m2+5-FU0.75～1.0g，最后栓塞表柔比星30mg+超液化碘油配置的乳劑3～15mL。術(shù)后應(yīng)用恩度15mg+生理鹽水500mL，緩靜脈滴注5天。32例結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者1：1分為治療組和對照組兩組術(shù)后均無CR患者,治療組在治療效果、K氏評分明顯好于對照組,CEA表達(dá)水平與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)不良反應(yīng)與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。高峰等東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院2011恩度聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(TACE)組，恩度在TACE前2d開始使用，連用1周；各20例兩組術(shù)后1年肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.035).兩組不良反應(yīng)情況比較無統(tǒng)計學(xué)意[1]賈中芝,李紹欽,田豐等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用[J].實(shí)用腫瘤雜志,2012,27(2):148-151.[2]高峰,黃祥忠,沈煒等.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合介入治療肝細(xì)胞型肝癌的療效及安全性[J].山東醫(yī)藥,2011,51(13):35-36.恩度+TACE治療HCC研究者研究者單位年研究設(shè)計與方案例數(shù)恩度：抗血管生成治療有望推遲TACE后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移ANGIOGENESISANDTUMORMETASTASISANGIOGENESISANDTUMORMETASTASISBruceR.Zetter,PhDChildren'sHospital,HarvardMedicalSchool,Boston,Massachusetts02115;e-mail:zetter@KEYWORDS:bloodvessels,invasion,angiogenesisinhibitors,tumordormancy,cancertherapyAnnu.Rev.Med.1998.49:407.24Copyright?1998byAnnualReviewsInc.Allrightsreserved恩度：抗血管生成治療有望推遲TACE后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移ANGIOG88腫瘤局部治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵機(jī)制

——血管生成CancerRes,2000,60(5):1442-8.EndostatinAngiostatin……VEGFbFGF\DGF……AntiPro腫瘤局部治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵機(jī)制

——血管生成Cancer89原發(fā)腫瘤對轉(zhuǎn)移瘤的抑制作用

當(dāng)原發(fā)腫瘤(如圖黑色物質(zhì)）存在時，產(chǎn)生少量抑制因子(用黃色物質(zhì)表示)，不足以壓制刺激因子(用藍(lán)色物質(zhì)表示).CancerRes,2000,60(5):1442-8.原發(fā)腫瘤對轉(zhuǎn)移瘤的抑制作用當(dāng)原發(fā)腫瘤(如圖黑色物質(zhì)）存在90抑制因子非常穩(wěn)定，可通過血流到達(dá)轉(zhuǎn)移瘤阻止它們產(chǎn)生新血管內(nèi)皮抑素(Endostatin)、血管抑素……VEGF、bFGFT1/2:4-9hT1/2:~3minCancerRes,2000,60(5):1442-8.抑制因子非常穩(wěn)定，可通過血流到達(dá)轉(zhuǎn)移瘤阻止它們產(chǎn)生新血管內(nèi)皮91腫瘤血管生成促進(jìn)和抑制因子半衰期差異以及治療前后兩者平衡的變化，為腫瘤的抗轉(zhuǎn)移治療提供了指導(dǎo)當(dāng)原發(fā)瘤被切除后，抑制因子的來源消失，于是轉(zhuǎn)移瘤形成自己的血液供應(yīng)系統(tǒng)而迅速生長CancerRes,2000,60(5):1442-8.腫瘤血管生成促進(jìn)和抑制因子半衰期差異以及治療前后兩者平衡的變92通過重新建立抗血管生成的平衡，阻斷腫瘤新生血管生成，抑制殘余腫瘤的復(fù)發(fā)，阻止處于“休眠期”微轉(zhuǎn)移灶的生長，使之長期處于”休眠”中，降低腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長生存期！抗血管生成術(shù)后輔助治療TrendsMolMed.2010Mar;16(3):122-32.通過重新建立抗血管生成的平衡，阻斷腫瘤新生血管生成，抑制殘余93微轉(zhuǎn)移瘤形成后注入rh-E對來自51b-cc細(xì)胞的肝臟轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量和體積的抑制作用rh-E組(●);溶劑組(□)(*p<0.01)(＜0.4mm：很小;0.4-0.8mm：小;0.8-3mm：中等;＞3mm：大)EndostatinInhibitsMurineColonCarcinomaMetastasesbyPreferentialTargetingofHepaticSinusoidalEndotheliumMirenS.Solaun,etal.EPATOLOGY2002;35:1104-1116內(nèi)皮抑素能誘導(dǎo)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞凋亡從而影響腫瘤的肝轉(zhuǎn)移微轉(zhuǎn)移瘤形成后注入rh-E對來自51b-cc細(xì)胞的肝臟轉(zhuǎn)移瘤94恩度抑制肝癌切除后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移Endostatin抑制裸鼠移植性肝癌切除后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移.中華腫瘤雜志,2000,22(6):469-470.Endostatin抑制高轉(zhuǎn)移性人肝癌皮下移植瘤