惡性腫瘤伴貧血與放射治療

關(guān)于惡性腫瘤伴貧血與放射治療第一頁，共四十六頁，2022年，8月28日ExperienceofSt.Luke’s-RooseveltHospital,TheOncologist,2000對我科380例鼻咽癌的統(tǒng)計(jì)，以Hb=13g/dl作為閾值，82例（21%）鼻咽癌放療前伴貧血，放療后該比例升高至35%。惡性腫瘤伴貧血的發(fā)生率第二頁，共四十六頁，2022年，8月28日惡性腫瘤合并貧血的原因腫瘤本身的因素：（1）慢性失血如：宮頸癌等；（2）腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移破壞造血功能；（3）晚期腫瘤患者消化功能下降；（4）腫瘤引起脾功能亢進(jìn)等。以腫瘤治療有關(guān)的因素：如（1）放射治療的骨髓急﹑慢性損傷；（2）化療藥物的腎﹑骨髓毒性等。與腫瘤無關(guān)的慢性其它狀態(tài)：血紅蛋白本身病變；消化不良等。細(xì)胞因子對紅細(xì)胞前體細(xì)胞的破壞；紅細(xì)胞壽命縮短等內(nèi)源性EPO相對不足第三頁，共四十六頁，2022年，8月28日對紅細(xì)胞前體的破壞研究表明，腫瘤患者紅細(xì)胞前體細(xì)胞數(shù)下降;同時，前體細(xì)胞對EPO的反應(yīng)能力下降。NEnglJMed,1990;322惡性腫瘤合并貧血的原因第四頁，共四十六頁，2022年，8月28日

84例上皮性惡性腫瘤，13例伴貧血伴貧血的惡性腫瘤患者EPO升高，但幅度小于相同程度的缺鐵性貧血非貧血的惡性腫瘤EPO低于健康對照

EurJCancer，1994；30(A)內(nèi)源性EPO相對不足惡性腫瘤合并貧血的原因第五頁，共四十六頁，2022年，8月28日10例頭頸部惡性腫瘤化療前5例內(nèi)源性EPO下降與患者紅細(xì)胞壓積和貧血程度有關(guān)，但與腫瘤分期﹑年齡等無關(guān)。Cancer,1991;68.內(nèi)源性EPO相對不足第六頁，共四十六頁，2022年，8月28日腫瘤貧血的病理生理涉及腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間的相互作用，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞激活和一系列細(xì)胞因子表達(dá)增加，增加的細(xì)胞因子如：Interferon-γ,interleukin-1,TNF等抑制紅細(xì)胞前體細(xì)胞的分化，EPO生成下降，影響對鐵的利用等。另外，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的“腫瘤誘導(dǎo)物質(zhì)”使紅細(xì)胞壽命縮短，引起腫瘤性貧血。惡性腫瘤合并貧血的原因第七頁，共四十六頁，2022年，8月28日

貧血對腫瘤放射治療的影響宮頸癌作者病例數(shù)Hb閾值對療效的影響Kapp等181≤11無病生存率/總生存率/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率Takeshi等265連續(xù)變量局控率/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率/無病生存率Pedersen等424連續(xù)變量局控率/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率/總生存率Hong等411<10腫瘤特異生存率Kagei等217<10.8腫瘤特異生存率Dunst等87連續(xù)變量局控率/生存率第八頁，共四十六頁，2022年，8月28日頭頸部腫瘤貧血對腫瘤放射治療的影響作者腫瘤部位病例數(shù)Hb閾值對療效的影響Daly等頭頸部238<13.9(男)；<12(女)局控率/生存率Lee等頭頸部451<14.5(男)；<13(女)局控率/生存率Dubray等頭頸部217<135；<12局控率/生存率Fein等喉癌109連續(xù)變量局控率/生存率賀培娃等鼻咽癌304連續(xù)變量局控率/生存率Glaser等頭頸部191<14.5局控率/生存率第九頁，共四十六頁，2022年，8月28日其它腫瘤：貧血對腫瘤放射治療的影響非小細(xì)胞肺癌﹑食管癌﹑胰腺癌﹑前列腺癌﹑乳腺癌等第十頁，共四十六頁，2022年，8月28日貧血的程度與出現(xiàn)的時間對影響腫瘤放療療效的貧血程度無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，甚至Hb≤14.5g/dl有可能影響療效多數(shù)報道以治療前血紅蛋白為標(biāo)準(zhǔn)，但：Dunst等對比宮頸癌放療前和放療中（放療19.8Gy）Hb濃度與預(yù)后的關(guān)系，雖然放療前Hb濃度與局控率有關(guān)，但放療19.8Gy時的Hb濃度是最重要的局控率和總生存率預(yù)后因素。Girinski等認(rèn)為，放療過程中Hb濃度即使僅有1次降至10g/dl以下，也將明顯增加腫瘤局部復(fù)發(fā)的危險。Tarnawski等則認(rèn)為，放療結(jié)束時的Hb濃度至少與放療總時間一樣是局控率最重要的預(yù)后因素。第十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日貧血影響腫瘤放療療效的原因乏氧宮頸癌組織氧分壓(pO2)Hb≥13g/dlHb<13g/dl28.1mmHg12.4mmHgIntJRadiatOncolBiolPhys1999;45(suppl1)第十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日貧血患者對VEGF等細(xì)胞因子的影響，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

Hb≥12g/dlHb=11.0～11.9g/dlHb<11g/dl,VEGF(pg/ml)33.1+/-17.556.1+/-26.467+/-47.5ng/mlHematolJ,2002;3

貧血影響腫瘤放療療效的原因第十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日臨床思路(1)放射物理方法或放射技術(shù)改進(jìn)：3DCRT;IMRT;HighLET等(2)治療方法的改進(jìn)：分割方法；聯(lián)合治療等(3)乏氧細(xì)胞增敏劑(4)改善腫瘤內(nèi)氧含量：利用血管活性物質(zhì)（如：nicotinamide,hydralazine）改善腫瘤血液灌注；增加血紅蛋白釋放氧的能力；高壓氧(hyperbaricoxygen)或高濃度氧（carbogen)吸入；(5)糾正貧血惡性腫瘤合并貧血的糾正方法第十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日惡性腫瘤合并貧血的糾正方法輸血：臨床療效：Bush等認(rèn)為，輸血提高了宮頸癌放療局控率（1976）Overgarrd等對頭頸部腫瘤的研究：輸血和未輸血的局控率分別為39%和36%；（Eur.J.Cancer,1999）Santin等對宮頸癌的研究：ⅡB患者輸血和未未輸血的死亡比例分別為68%和31.8%；Ⅲ期患者在隨訪期內(nèi)死亡的比例分別為90%（輸血）和54%（未輸血）（GynecolObstetInvest，2003）部分研究提示：圍手術(shù)期輸血降低乳腺癌﹑肺癌﹑大腸癌和頭頸部腫瘤的生存率（SeminOncol1992）第十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日輸血（1）臨床研究難以肯定輸血的作用，部分研究甚至認(rèn)為輸血患者預(yù)后差。（2）輸血可能出現(xiàn)相關(guān)的并發(fā)癥：醫(yī)源性感染；輸血反應(yīng)；血源緊張；免疫抑制惡性腫瘤合并貧血的糾正方法第十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日輸血：免疫抑制的原因：Santin等認(rèn)為，輸血可以通過IL-10下調(diào)NK細(xì)胞和T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，對機(jī)體產(chǎn)生免疫抑制作用。IntJRadiatOncolBiolPhys,2002;54惡性腫瘤合并貧血的糾正方法第十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日輸血適應(yīng)癥：貧血嚴(yán)重需要快速糾正貧血，如Hb<8g/dl或患者伴嚴(yán)重的貧血相關(guān)癥狀。惡性腫瘤合并貧血的糾正方法第十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日r-HuEPO基礎(chǔ)：惡性腫瘤合并貧血患者內(nèi)源性EPO相對不足惡性腫瘤合并貧血的糾正方法第十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日rH-EPO對血紅蛋白的影響：Henke等的臨床Ⅰ期研究：病例選擇：頭頸部和盆腔腫瘤血紅蛋白：9.5-13g/dl治療方法：根治性放療或放療+手術(shù)EPO治療方法與療效：放療前10-14天開始使用基礎(chǔ)Hb療后Hb變化(%)150u/kg,iv,tiw(19例）10.914.13.2(29)300u/kg,iv,tiw(14例）11.414.9-3.5(31)150u/kg,sc,tiw(6例）11.515.4-3.9(34)對照組（11例）12.312.9-0.6(5)RadiotherOncol1999;50惡性腫瘤合并貧血的糾正方法第二十頁，共四十六頁，2022年，8月28日r-HuEPO對血紅蛋白的影響：惡性腫瘤合并貧血的糾正方法Sweeney等的臨床Ⅰ/Ⅱ期研究：病例選擇：肺癌/宮頸癌/前列腺癌/乳腺癌血紅蛋白：13g/dl（男性）或12g/dl(女性）EPO治療方法與療效：放療前14天開始使用基礎(chǔ)Hb療后Hb變化(%)200u/kg,sc,5次/周(24例）12.113.6

1.5(12)對照組（24例）10.711.0

0.3(3)BrJCancer1998;77第二十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日惡性腫瘤合并貧血的糾正方法r-HuEPO對血紅蛋白的影響：Dusenbery等的臨床Ⅰ/Ⅱ期研究：病例選擇：宮頸癌血紅蛋白：12.5g/dlEPO治療方法與療效：放療前5-10天開始使用基礎(chǔ)Hb療后Hb變化200u/kg,sc,200U/kg/daysc10.313.2-2.9(28)10days(2周），改為200U/kgTiw,(15例）對照組（5例）10.710.4-0.3(-3)IntJRadiatOncolBiolPhys1994

第二十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日惡性腫瘤合并貧血的糾正方法r-HuEPO對血紅蛋白的影響：Lavey等的臨床Ⅰ/Ⅱ期研究：病例選擇：無轉(zhuǎn)移的膈上腫瘤血紅蛋白：13.5g/dlEPO治療方法與療效：放療前0-10天開始使用基礎(chǔ)Hb療后Hb變化300U/kgsctiw，

1wk,11.915.1-3.2(27)改為150U/kgtiw,(20例）對照組（20例）11.811.8-0(0)IntJRadiatOncolBiolPhys,1993;27第二十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日惡性腫瘤合并貧血的糾正方法r-HuEPO對血紅蛋白的影響：Shasha等，407例各種腫瘤Hb≤11g/dlEPO40000u,sc,QW,4周后Hb升高≤1g/dl，改為60000u,QW。平均Hb升高1.7g/dl，68.3%患者Hb升高≥2g/dlCancer，2003；98第二十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日r-HuEPO動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果：Stuben等采用全身放療（2×4Gy）誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)鼠貧血然后將腫瘤移植于實(shí)驗(yàn)鼠后臀，在全身放療前皮下注射EPO2周，每周3次，每次750U/kg體重，全身放療2周后再給予1次“根治性”放療。與對照組相比，貧血和非貧血組的TCD50分別為49.4和40.1Gy，EPO糾正貧血后TCD50為39.8Gy。惡性腫瘤合并貧血的糾正方法第二十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日r-HuEPO動物實(shí)驗(yàn):荷瘤實(shí)驗(yàn)鼠接受非根治劑量（10Gy)放射治療后，合并EPO治療者的腫瘤生長速度比單純放射的慢。BrJCancer,1998;78惡性腫瘤合并貧血的糾正方法第二十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日r-HuEPO對腫瘤治療的影響：Glaser等隨機(jī)分組研究放化療配合EPO治療口腔鱗癌的臨床療效惡性腫瘤合并貧血的糾正方法IntJRadiatOncolBiolPhys1999;45(suppl1)第二十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日惡性腫瘤合并貧血的糾正方法使用EPO使Hb上升至≥14.5g/dl可以提高腫瘤局控率和總生存率，并且與治療前Hb≥14.5g/dl的非貧血者的療效相似，認(rèn)為EPO治療完全糾正了貧血給腫瘤放療帶來的不利影響。IntJRadiatOncolBiolPhys.，2001;50(3)第二十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日EPO對放療患者生存質(zhì)量的影響：使用EPO糾正腫瘤貧血后，一般情況明顯改善，貧血引起的乏力﹑頭昏等癥狀明顯減輕，生存質(zhì)量提高。惡性腫瘤合并貧血的糾正方法第二十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日Hb濃度與正常組織放射損傷的關(guān)系損傷Henke等分析60例接受常規(guī)放療的頭頸部腫瘤患者的急性放射損傷的相關(guān)因素發(fā)現(xiàn)：Hb<11g/dl的Ⅲ級皮膚和粘摸損傷的發(fā)生率為13%和0；≥11g/dl的患者Ⅲ級皮膚和粘摸損傷的發(fā)生率分別為19%和21%。Hb影響正常組織氧含量從而影響正常組織的放射敏感性？IntJRadiatOncolBiolPhys，2000;48惡性腫瘤合并貧血的糾正方法第三十頁，共四十六頁，2022年，8月28日Hb濃度與正常組織放射損傷的關(guān)系損傷Daly分析238例頭頸部腫瘤接受常規(guī)或加速超分割放療結(jié)果45例貧血（男性Hb<13g/dl,女性<12g/dl)Hb與腫瘤特異性生存率相關(guān)，但與正常組織急慢性損傷程度無關(guān)。RadiotherOncol,2003;68惡性腫瘤合并貧血的糾正方法第三十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日r-HuEPO：EPO的使用方法和劑量（1）多數(shù)文獻(xiàn)報道的結(jié)果采用150U/kg/次，SC，TIW方法。但：（2）每周5次或每周1次注射亦能顯著提高Hb？（3）Hb升高之前的穩(wěn)定期（2-4周）提示需在放療前2周用藥？（4）內(nèi)源性EPO含量是否是預(yù)測治療有效的根據(jù)？惡性腫瘤合并貧血的糾正方法第三十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日放療+EPO治療相對貧血鼻咽癌的前瞻性隨機(jī)分組研究

江西省腫瘤醫(yī)院放療科李金高敖帆萬桂芬何志堅(jiān)龔曉昌第三十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日

入組條件：

病理確診的鼻咽癌WHO分級Ⅱ～Ⅲ

分期≥T2b或≥N2

治療前HB≦13g/dl一般情況較好，預(yù)計(jì)生存期>6個月有住宅電話第三十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日排除標(biāo)準(zhǔn)未控制的高血壓靜脈血栓病史第三十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日停藥標(biāo)準(zhǔn)Hg≥18g/dl難以控制的高血壓患者拒絕第三十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日方法信封法分組放療：面頸聯(lián)合野36-40Gy，縮野照射30-34Gy，如腫瘤退縮差，補(bǔ)量6-10GyEPO治療：與放療同時進(jìn)行，每周2次10000U皮下注射治療第三周開始口服鐵劑第三十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日療效評價早期：（1）血紅蛋白變化；（2）治療結(jié)束時的腫瘤消退情況；（3）正常組織的急性放射損傷。長期療效評價：（1）腫瘤局控率﹑遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和總生存率；（2）正常組織的晚期放射損傷。第三十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日結(jié)果入組病例一般臨床資料放療組聯(lián)合組性別男1819

女1311年齡范圍25～7424～70

中位4648分期Ⅱ32Ⅲ1313Ⅳ1515基礎(chǔ)Hb范圍10.8～13.08.6～12.9

平均12.111.7第三十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日血紅蛋白變化

治療組（n=30)對照組(n=31)升高0.8-4.4,平均2.1(n=29)0.1-1.4(n=12)下降1.0(n=1)0.8-3.1(n=18)60%治療組患者血紅蛋白升高>2.g/dl;1例對照組患者血紅蛋白保持穩(wěn)定。結(jié)果第四十頁，共四十六頁，2022年，8月28日腫瘤消退：治療組(n=29)對照組(n=30)CR2524PR46治療組和對照組各1例治療過程中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而未行根治性放療結(jié)果第四十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日急性放射損傷：

治療組對照組