慢性肝病和肝纖維

關(guān)于慢性肝病和肝纖維第一頁，共三十九頁，2022年，8月28日HepaticFibrosisistheLiver’sWoundHealingResponsetoManyChronicInjuriesFIBROSISInheritedMetabolicDisordersExcessVitaminACholestaticDisordersImmuneDisordersDrugsHepatitisVirusesAlcoholNASH第二頁，共三十九頁，2022年，8月28日NaturalHistoryof

ChronicLiverDiseaseChronichepatitiswithfibrosis10-50yrsCirrhosisNormalliverHepatocellularCarcinomaLiverTransplant第三頁，共三十九頁，2022年，8月28日0123401020304050FMETAVIRDurationinyearsRapidIntermediateSlowfibroserPoynardetal.Lancet1997;349:825N=1157ProgressionofLiverFibrosisinHCV第四頁，共三十九頁，2022年，8月28日SamplingerrorofliverbiopsyFibrosisarea:55%Fibrosisarea:13%modifiedfromM.Pinzani,Florence第五頁，共三十九頁，2022年，8月28日Hepaticelasticitymeasurement(Fibroscan)LiversampleThescannedvolumerepresents1/500ofthewholeliver第六頁，共三十九頁，2022年，8月28日Depth(mm)Depth(mm)Depth(mm)Hepaticelasticitymeasurement(Fibroscan)第七頁，共三十九頁，2022年，8月28日110100F0F1F2F3F4FibrosisStageStiffness(kPa)LogarithmicscalePatientdistribution52217149SandrinLetal.,UltrasoundMed.Biol.2003DiscriminativepowerofhepaticelasticitymeasurementsPatientswithchronichepatitisC第八頁，共三十九頁，2022年，8月28日HepaticStellatecells-

PerisinusoidalcellsofNormalLiverFriedmanandArthur,Science&Medicine,2002

第九頁，共三十九頁，2022年，8月28日HepaticStellatecellActivation-

ACentralEventinLiverFibrosisNormalLiverActivatedHSCwithFibrosisFriedmanSLandArthur,ScienceandMedicine,2002第十頁，共三十九頁，2022年，8月28日CirrhosisisReversible!Evidencein:HBVHCVSecondarybiliarycirrhosisAIHPBCWilson’sdiseaseThalassemiaafterbonemarrowxplantAnimalmodels第十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日CirrhosisReversalfollowingLamivudineRxinHBVCourtesyofIanWanless,MD第十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日TreatmentLandscapeinUS:2007GenericNameTradeNameManufacturerDateApprovedforHepatitisBInterferonalfa-2bINTRON?AScheringCorporation1991LamivudineEPIVIR-HBV?GlaxoSmithKline1998AdefovirdipivoxilHEPSERA?GileadSciences2002EntecavirBARACLUDE?Bristol-MyersSquibb2005Peginterferonalfa-2aPEGASYS?HoffmannLa-Roche2005TelbivudineTYZEKA?Idenix/Novartis2006第十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日2007年AASLD

慢性乙型肝炎臨床指南

LokASF,McMahonBJ.Hepatology2007;45(2):507-539第十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日指南共包括41條推薦意見防止HBV感染慢性感染人群疾病的控制慢性HBV感染患者評價

慢性乙肝的治療第十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日慢乙肝患者的臨床咨詢HBsAg陽性人群應(yīng)該：使性伴侶接種乙肝疫苗、如果性伴侶未進(jìn)行免疫接種或者未產(chǎn)生自然免疫，建議在性交時使用安全套不共用牙刷和剃須刀包扎開放性創(chuàng)口和覆蓋感染皮膚用清潔劑或漂白粉清理血跡不要獻(xiàn)血、器官、精子HBsAg陽性的兒童和成年人：可以參加所有日?；顒?，包括接觸性運動不應(yīng)被排除在學(xué)校、托幼機構(gòu)之外，亦不應(yīng)與其他兒童隔離可以共用食物、器具，也可以接吻對乙肝血清標(biāo)志物陰性慢乙肝患者的性接觸者及家庭成員建議接種乙肝疫苗。第十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日慢乙肝患者評價初始評價HBVDNA檢測難以單用血清HBVDNA水平確定治療的適應(yīng)癥和應(yīng)答系統(tǒng)監(jiān)測HBVDNA水平來預(yù)測預(yù)后和決定是否需要治療比設(shè)定一個單一閾值更為重要。肝活檢最新研究建議ALT正常值上限男性為30IU/ml,女性為19IU/ml是否需要肝活檢要考慮年齡、新建議的ALT上限、HBeAg情況、HBVDNA水平和其他提示慢性肝病的臨床特征或門脈高壓。不治療患者的隨訪第十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日慢乙肝的治療治療目標(biāo)達(dá)到HBV復(fù)制持續(xù)抑制肝病好轉(zhuǎn)最終目標(biāo)阻止肝硬化阻止肝衰竭阻止肝癌第十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日慢乙肝抗病毒治療應(yīng)答定義應(yīng)答類別定義生化學(xué)應(yīng)答(BR)血清ALT下降到正常值范圍病毒學(xué)應(yīng)答(VR)PCR檢測血清HBVDNA水平達(dá)到不可測水平，同時最初HBeAg陽性患者的e抗原消失無應(yīng)答(干擾素治療不適用)至少治療24周后血清HBVDNA下降<2log10IU/ml病毒學(xué)復(fù)發(fā)停止治療后至少連續(xù)2次間隔超過4周檢測血清HBVDNA上升超過1log10IU/ml組織學(xué)應(yīng)答(HR)和治療前相比，組織學(xué)活動評分至少下降2分，同時沒有纖維化評分的惡化完全應(yīng)答(CR)符合生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，而且HBsAg消失第十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日治療應(yīng)答評估指標(biāo)血清ALT復(fù)常血清HBVDNA水平下降HBeAg消失抗-HBe組織學(xué)改善第二十頁，共三十九頁，2022年，8月28日HBeAg陽性慢乙肝患者的治療ALT>2ULN或活檢顯示中度/重度肝臟炎癥，同時HBVDNA>20,000IU/ml,應(yīng)該考慮進(jìn)行治療。(I)在代償性肝病患者中治療應(yīng)該延緩3-6個月，視有無HBeAg自發(fā)血清學(xué)轉(zhuǎn)換在決定治療。(II-2)有黃疸型ALT復(fù)燃患者需要立即治療。(III)初始治療可選用任一6個獲準(zhǔn)的抗病毒藥物，但傾向pegIFN-、阿德福韋、或恩替卡韋。(I)ALT持續(xù)正?；蛐》仙?<2ULN)通常不進(jìn)行治療。(I)有ALT水平波動或小幅升高特別在年齡超過40歲患者中考慮進(jìn)行肝活檢。(II-3)如果肝活檢顯示中度/重度炎性壞死或顯著纖維化，則需要開始治療。(I)兒童ALT>2ULN者，如果ALT水平持續(xù)在這個水平超過6個月，則需要治療。(I)初始治療可以用IFN-或拉米夫定。(I)第二十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日HBeAg陰性慢乙肝患者的治療HBVDNA>20,000IU/ml和ALT>2ULN需要考慮治療。(I)對于低HBVDNA水平(2,000-20,000IU/ml)和升高的ALT水平處于正常值上限或小幅升高的HBeAg陰性患者需要考慮進(jìn)行肝活檢。(II-2)如果活檢顯示中度/重度炎癥或顯著纖維化，則需要開始治療。(I)初始治療可選用任一6個獲準(zhǔn)抗病毒藥物，但因需長期治療故傾向于pegIFN-、阿德福韋、或恩替卡韋。(I-pegIFN-、阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定；II-1-IFN-和拉米夫定).第二十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日肝硬化患者的抗病毒治療

代償性肝硬化-對于ALT>2倍ULN，和正常或小幅上升者，如果血清HBVDNA水平高（>2,000IU/ml)，需要考慮治療。(II-2)由于IFN-相關(guān)的肝炎復(fù)燃導(dǎo)致肝失代償?shù)娘L(fēng)險，代償性肝硬化的患者最好選用NA治療。鑒于需長期治療，傾向于阿德福韋或恩替卡韋。(II-3)

失代償性肝硬化-需要選用一種具有快速抑制病毒而且低耐藥風(fēng)險的NA藥物立即進(jìn)行治療。(II-1)拉米夫定或阿德福韋可以被用于初始治療，推薦聯(lián)合使用以減少耐藥風(fēng)險和達(dá)到快速病毒抑制。(II-2)替比夫定能夠選擇出對拉米夫定的位點置換，但在肝硬化失代償患者中其安全性和療效臨床數(shù)據(jù)缺乏。恩替卡韋在這類人群應(yīng)該是一種適當(dāng)?shù)闹委?，但尚缺乏在肝硬化失代償?shù)陌踩院童熜R床數(shù)據(jù)。(III)治療需要和移植中心合作。（III)IFN-/pegIFN-禁用于肝硬化失代償患者。(II-3)第二十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日免疫抑制劑或細(xì)胞毒性治療人群建議在化療或免疫抑制治療開始前，對于HBV感染高危患者需要進(jìn)行HBsAg檢測。(II-3)對于HBV攜帶者在腫瘤化療或固定療程的免疫抑制治療開始前推薦預(yù)防性的抗病毒治療?；颊呋€HBVDNA<2,000IU/ml水平需要在化療或免疫抑制治療結(jié)束后繼續(xù)治療6個月。(III)患者基線HBVDNA水平高(>2,000IU/ml)需要繼續(xù)治療至和免疫正常人群一樣的終點。(III)如果患者治療時間較短(12月),可用拉米夫定或替比夫定治療。(I-拉米夫定，III-替比夫定)如果患者需要更長的治療時間，可用阿德福韋或恩替卡韋。由于恩替卡韋比阿德福韋作用更快，也許更適合這一人群。(II-3)考慮到IFN-有骨髓抑制作用，所以應(yīng)避免使用。(II-3)第二十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日HBV/HIV合并感染人群治療建議符合慢乙肝治療標(biāo)準(zhǔn)則需要治療(III)患者有ALT波動或輕度上升(1-2倍的正常值上限)應(yīng)當(dāng)考慮肝活檢。(II-3)沒有進(jìn)行HARRT治療，而且在近期預(yù)計不需要HARRT治療，則應(yīng)該用無抗HIV病毒活性的抗病毒治療，如：pegIFN-、阿德福韋或恩替卡韋。雖然替比夫定雖然不是針對HIV的藥物，但在這種情況下不應(yīng)使用。(II-3)打算對HBV和HIV治療的應(yīng)該接受對此二種病毒均有效的治療：推薦拉米夫定加替諾夫韋、或恩曲他濱加替諾夫韋。(II-3)已經(jīng)接受有效的HARRT治療，但沒有包括一種有抗HBV活性的藥物，則可以用pegIFN-、阿德福韋或恩替卡韋治療。(III)有拉米夫丁耐藥者，需要加用替諾夫韋或阿德福韋。(III)當(dāng)HARRT療法有所改變時，不應(yīng)當(dāng)在無有效藥物替代前就中斷抗乙型肝炎病毒的有效藥物，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換，同時完成了適當(dāng)?shù)撵柟讨委煛?II-3)第二十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日急性癥狀性乙肝患者治療建議

僅適用于暴發(fā)性乙肝和頑固性、嚴(yán)重的急性乙肝患者。(III)推薦拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋。(II-3)在肝移植的患者中治療需要持續(xù)至確認(rèn)HBsAg清除或無限期。禁用IFN-。第二十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日治療過程中的決策

對于之前的IFN-(標(biāo)準(zhǔn)或長效)治療沒有應(yīng)答者,如果患者符合所列治療的標(biāo)準(zhǔn)可以用核苷類似物(NA)。(I)

在核苷類似物治療至少6個月后血清HBVDNA水平下降<2log，沒有達(dá)到初始應(yīng)答，應(yīng)該考慮轉(zhuǎn)換到一種可選擇的治療。(III)

患者在接受NA治療過程中發(fā)生感染突破：需要確認(rèn)患者的依從性，而如果有長時間治療中斷，則治療可以再繼續(xù)；(III)如有可能應(yīng)進(jìn)行抗病毒耐藥突變的確認(rèn)測試以區(qū)分初始無應(yīng)答和感染突破，同時明確是否有多藥物耐藥的證據(jù)(在有接受超過一種NA治療的患者中)。(III)所有病毒學(xué)突破的患者都需要考慮挽救治療。(II-2)對于無明確的乙肝治療指征、而且處于代償性肝病者，可以考慮停止治療，但應(yīng)密切隨訪，而且如果他們一旦經(jīng)歷嚴(yán)重的肝炎復(fù)燃，則需要重新開始治療。第二十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日核苷類似物抗病毒耐藥相關(guān)定義術(shù)語定義病毒學(xué)突破在連續(xù)治療中達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答后血清HBVDNA自最低值上升>1log10(10倍)病毒學(xué)反彈在連續(xù)治療中達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答后，血清HBVDNA上升>20,000IU/ml或超過治療前的水平生化學(xué)突破在連續(xù)治療中達(dá)到復(fù)常后，ALT上升超過正常值上限基因型耐藥檢測到的突變在體外研究中確認(rèn)導(dǎo)致對正在治療的核苷類藥物耐藥表型耐藥檢測到的突變降低對給予的核苷類藥物治療的敏感性(通過需要提高抑制濃度證實)的體外證實第二十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日抗病毒耐藥的表現(xiàn)時間HBVDNA(log10

拷貝/毫升)ALT(IU/L)抗病毒藥物治療基因型耐藥病毒學(xué)突破病毒學(xué)反彈2468ULN生化學(xué)突破肝炎發(fā)作第二十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日抗病毒-耐藥HBV的控制預(yù)防：避免不必要的治療初始治療選用強效抗病毒和低耐藥發(fā)生率的藥物或聯(lián)合治療早期治療無應(yīng)答則轉(zhuǎn)到其他可選擇的治療檢測：治療期間每3-6個月檢測血清HBVDNA(PCR法)對于病毒學(xué)反彈的患者確認(rèn)其服藥的依從性用基因型檢測確認(rèn)抗病毒耐藥的發(fā)生第三十頁，共三十九頁，2022年，8月28日抗病毒藥物耐藥的處理

對拉米夫定(或替比夫定)耐藥的治療如果用阿德福韋，拉米夫定(或替比夫定)應(yīng)該無限制地繼續(xù)治療以減少在轉(zhuǎn)接期肝炎復(fù)燃的風(fēng)險，和減少隨后阿德福韋耐藥的發(fā)生。(II-3-拉米夫定耐藥HBV，和III-替比夫定耐藥HBV。)如果用恩替卡韋，則拉米夫定或替比夫定需要停用，因為拉米夫定(替比夫定)耐藥突變位點的連續(xù)存在將會提高恩替卡韋耐藥發(fā)生的風(fēng)險。(II-3-拉米夫定耐藥HBV,和III-替比夫定耐藥HBV。)

對阿德福韋耐藥的治療患者之前沒有接受其它NA治療，可以加用拉米夫定或恩替卡韋。(III)之前對拉米夫定耐藥，且在轉(zhuǎn)到阿德福韋治療時拉米夫定已經(jīng)停用，可以重新加用拉米夫定但應(yīng)答持久性未知，而且有報道拉米夫定耐藥突變再次出現(xiàn)。(II-2)

對恩替卡韋耐藥的治療阿德福韋在體外顯示對恩替卡韋耐藥HBV仍有活性，但缺乏臨床數(shù)據(jù)；(II-3)第三十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日抗病毒-耐藥HBV的控制治療拉米夫定耐藥阿德福韋耐藥恩替卡韋耐藥替比夫定耐藥+加用阿德福韋或替諾福韋停用拉米夫定，轉(zhuǎn)用Truvada^停用拉米夫定，轉(zhuǎn)用恩替卡韋(既存拉米夫定耐藥位點使恩替卡韋耐藥易發(fā)生)#加用拉米夫定停用阿德福韋，轉(zhuǎn)用Truvada*^轉(zhuǎn)用或加用恩替卡韋#^轉(zhuǎn)用或加用阿德福韋或替諾福韋^加用阿德福韋或替諾福韋停用特比夫定，換用Truvada停用特比夫定，換用恩替卡韋(既存替比夫定耐藥位點使恩替卡韋耐藥易出現(xiàn))*Truvada=含有恩曲他濱200mg和替諾福韋300mg#未知病毒抑制持續(xù)時間，特別對于之前為拉米夫定耐藥的患者^在HIV合并感染的患者中；在沒有HIV合并感染的患者中的數(shù)據(jù)缺乏+沒有臨床數(shù)據(jù)第三十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日IFN-/pegIFN-的劑量和療程

標(biāo)準(zhǔn)IFN-成人推薦劑量每日5MU或10MU每周三次。pegIFN-2a推薦劑量每周180mcg。(I)IFN-兒童推薦劑量為6MU/m2，每周3次，最高為10MU。(I)pegIFN-未獲準(zhǔn)用于慢乙肝的兒童。HBeAg陽性患者治療療程對標(biāo)準(zhǔn)IFN-為16周，而pegIFN-為48周。(I)HBeAg陰性患者治療療程標(biāo)準(zhǔn)IFN-和pegIFN-均為48周。(II-3)第三十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日核苷類似物療程的建議

HBeAg陽性慢乙肝-治療需要持續(xù)到患者達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，并且在抗HBe出現(xiàn)后繼續(xù)鞏固6個月。(I)

在停止治療后需要密切隨訪是否復(fù)發(fā)。(I)

HBeAg陰性慢乙肝-治療需要持續(xù)到患者達(dá)到HBsAg消失。(I)

代償性肝硬化-需要長期治療。但HBeAg陽性者如果確認(rèn)